KR100894349B1 - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR100894349B1
KR100894349B1 KR1020077004528A KR20077004528A KR100894349B1 KR 100894349 B1 KR100894349 B1 KR 100894349B1 KR 1020077004528 A KR1020077004528 A KR 1020077004528A KR 20077004528 A KR20077004528 A KR 20077004528A KR 100894349 B1 KR100894349 B1 KR 100894349B1
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요한네스 뢰젤
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007016504030-pct00104
피리미딘 유도체, 증식성 질환, FAK, ALK

Description

피리미딘 유도체 {PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 제1 국면에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007016504030-pct00001
상기 식에서,
R0은 수소이고;
R1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 6원 모노시클릭 또는 10원 비시클릭-헤테로사이클이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 C 및 N과 함께, N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 (이는 치환되지 않거나 또는 저급알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1회 이상 치환됨)을 형성하고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소; 할로겐, C1-C7알콕시; 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 카르보밀; C1-C7알콕시-C1-C7알콕시; N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클 (이는 히드록시, C1-C7알킬, 모노 또는 디-C1-C7알킬아미노, 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 1 또는 2개의 N 고리 원자를 포함하는 6원 헤테로사이클에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 1개의 N 고리 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클-C1-C7알콕시이고;
R9는 수소이고;
R10은 수소, 할로겐 또는 C1-C7알콕시이다.
달리 나타내지 않을 경우, 상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어들은 바람직 하게는 본 개시물의 문맥 내에서 다음의 의미를 갖는다.
화합물, 염 등에 대해 복수형이 사용될 경우, 이는 또한 단수의 화합물, 염 등을 의미한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
C1-C8알킬은 탄소수가 1 내지 8, 특히 4 이하인 알킬 라디칼을 나타내며, 본 라디칼은 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이고; 바람직하게는, C1-C8알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸; 특히 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
C2-C8알케닐은 탄소수가 2 내지 8, 특히 5 이하인 알케닐 라디칼을 나타내며, 본 라디칼은 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이고; 바람직하게는, C2-C8알케닐은 펜테닐 (예컨대, 3-메틸-2-부텐-2-일), 부테닐 (예컨대, 1- 또는 2-부테닐 또는 2-부텐-2-일), 프로페닐 (예컨대, 1-프로페닐 또는 알릴), 또는 비닐이다.
C2-C8알키닐은 탄소수가 2 내지 8, 특히 5 이하인 알키닐 라디칼을 나타내 며, 본 라디칼은 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, C2-C8알키닐은 프로피닐, 예컨대 1-프로피닐 또는 프로파르길, 또는 아세틸레닐이다.
C3-C8시클로알킬은 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
C1-C8알콕시는, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 tert-부톡시이다.
히드록시C1-C8알킬은, 특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-프로필이다.
히드록시C1-C8알콕시는, 특히 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시이다.
C1-C8알콕시C1-C8알콕시는, 특히 2-메톡시에톡시이다.
C1-C8알콕시C1-C8알킬은, 특히 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸이다.
할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
할로C1-C8알킬은 바람직하게는 클로로C1-C8알킬 또는 플루오로C1-C8알킬, 특히 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
할로C1-C8알콕시는 바람직하게는 클로로C1-C8알콕시 또는 플루오로C1-C8알콕시, 특히 트리플루오로메톡시이다.
C1-C8알콕시카르보닐은, 특히 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.
치환되지 않거나 또는 치환된 카르바모일은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 C5-C10아릴, 또는 아미노C1-C8알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 카르바모일, 또는 카르바모일기의 질소 원자 및 상기 치환기가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴을 나타내는 카르바모일이고; 바람직하게는 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 히드록시에틸-메틸-카르바모일, 디(히드록시에틸)카르바모일, 디메틸아미노에틸카르바모일, 또는 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 특히 카르바모일 또는 디메틸카르바모일이다.
치환되지 않거나 또는 치환된 술파모일은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시 C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 C5-C10아릴, 또는 아미노C1-C8알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 술파모일, 또는 술파모일기의 질소 원자 및 상기 치환기가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴을 나타내는 술파모일이고; 바람직하게는 술파모일, 메틸술파모일, 프로필술파모일, 시클로프로필메틸-술파모일, 2,2,2-트리플루오로에틸술파모일, 디메틸아미노에틸술파모일, 디메틸술파모일, 히드록시에틸-메틸-술파모일, 디(히드록시에틸)술파모일, 또는 피롤리디노술포닐, 피페리디노술포닐, N-메틸피페라지노술포닐 또는 모르폴리노술포닐, 특히 술파모일 또는 메틸술파모일이다.
치환되지 않거나 또는 치환된 아미노는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 C5-C10아릴, 아미노C1-C8알킬, 아실, 예를 들어 포르밀, C1-C8알킬카르보닐, C5-C10아릴카르보닐, C1-C8알킬술포닐 또는 C5-C10아릴술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노이고, 바람직하게는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 프로필아미노, 벤질아미노, 히드록시에틸-메틸-아미노, 디(히드록시에틸)아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸-메틸-아미노, 벤조일아미노, 메틸술포닐아미노 또는 페닐술포닐아미노, 특히 아미노 또는 디메틸아미노이다.
아미노C1-C8알킬은, 특히 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸 또는 디메틸아미노프로필이다.
치환되지 않거나 또는 치환된 C5-C10아릴은, 예를 들어 임의로 C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 히드록시, C1-C8알콕시, 메틸렌디옥시, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일, 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐이고; 바람직하게는 페닐, 톨릴, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 메틸렌디옥시페닐, 클로로페닐 또는 브로모페닐이고, 여기서 치환기는 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있다.
C5-C10아릴옥시는, 특히 페녹시 또는 메톡시페녹시, 예를 들어 p-메톡시페녹시이다.
C5-C10아릴C1-C8알킬은, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
C5-C10아릴C1-C8알콕시는, 특히 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시이다.
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴은 불포화, 부분 불포화 또는 포화될 수 있고, 추가로 벤조기 또는 5 또는 6원 헤테로시클릴기로 축합될 수 있고, 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 결합할 수 있고, 그 예로는 피롤릴, 인돌릴, 피롤리 디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 피페리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 푸리닐, 테트라지닐, 옥사졸릴, 이속살릴, 모르폴리닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 벤족사디아졸릴이 있다. 고려되는 치환기로는 C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알킬, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, C1-C8알콕시, 할로겐, 카르복시, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-C8알킬카르바모일, 시아노, 옥소, 또는 이 단락에서 정의한 바와 같이 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴이 있다. 5 또는 6원 헤테로시클릴은 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 특히 인돌릴, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, S,S-디옥소이소티아졸리디닐, 피페리딜, 4-아세틸아미노피페리딜, 4-메틸카르바모일피페리딜, 4-피페리디노피페리딜, 4-시아노피페리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 모르폴리닐, 1-아자-2,2-디옥소-2-티아시클로헥실, 또는 술폴라닐이 있다.
치환되지 않거나 또는 치환된 헤테로시클릴옥시에서, 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 특히 N-메틸-4-피페리딜옥시이다. 치환되지 않거나 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시에서, 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 특히 2-피롤리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노 프로폭시, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 3-(N-메틸피페라지노)프로폭시 또는 2-(1-이미다졸릴)에톡시이다.
N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 벤젠 고리와 함께 2개의 인접한 치환기에 의해 형성되는 5 또는 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에서, 상기 고리는, 예를 들어 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로C1-C8알킬, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, C1-C8알콕시, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 또는 옥소에 의해 추가로 치환될 수 있다. 상기 고리를 형성하는 2개의 인접한 치환기는, 바람직하게는 프로필렌, 부틸렌, 1-아자-2-프로필리덴, 3-아자-1-프로필리덴, 1,2-디아자-2-프로필리덴, 2,3-디아자-1-프로필리덴, 1-옥사프로필렌, 1-옥사프로필리덴, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 2-아자-1-옥소프로필렌, 2-아자-2-메틸-1-옥소프로필렌, 1-아자-2-옥소프로필렌, 2-아자-1,1-디옥소-1-티아프로필렌, 또는 6원 고리를 형성하는 상응하는 부틸렌 유도체이다.
염은, 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기산과의 산부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐 산 (예컨대, 염산), 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아스파트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자성 산 (예컨대, 아스코르브산)이다.
단리 또는 정제 목적을 위하여, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료적 용도에 대해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 (적용될 수 있는 경우, 제약 제제 형태로) 사용될 수 있으므로, 이들이 바람직하다.
예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 유리 형태의 신규 화합물 및 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계로 인하여, 상기 및 하기 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 편의상 적합할 경우 상응하는 염도 언급하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 상기 및 하기에 기술된 바와 같이 약리학적으로 가치있는 특성을 갖는다.
화학식 I 또는 이의 염에서, 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 사용되는 하기 의미가 바람직하다.
R0은 수소이고;
R1은 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피라지노-옥사지닐이며, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 피페리디닐, 히드록시, C1-C7알킬, 피페라지닐, C1-C7알킬-피페라지닐에 의해 치환되고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 C 및 N과 함께 인돌릴 또는 이소퀴놀리닐을 형성하고, 이들은 둘 다 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬 및/또는 옥소에 의해 치환되고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소; 할로겐, C1-C7알콕시; 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 카르보밀; C1-C7알콕시-C1-C7알콕시; 피페라지닐-C1-C7알콕시; 모르폴리노; 피페리디닐; 비피페리디닐; 피롤리디닐; 피페라지닐-피페리디닐이고; 여기서, 피페라지닐-C1-C7알콕시, 모르폴리노; 피페리디닐, 비피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐-피페리디닐은 치환되지 않거나 또는 히드록시, C1-C7알킬, 모노 또는 디-C1-C7알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환되고;
R9는 수소이고;
R10은 수소, 할로겐 또는 C1-C7알콕시이다.
독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 사용되는 하기 의미가 보다 바람직하다.
A)
R0은 수소이고;
R1은 히드록시-피페리디닐, 피페리디닐-피페리디닐, 피페라지닐, C1-C7알킬-피페라지닐, 피페라지닐-피페리디닐, C1-C7알킬-피페라지닐-피페리디닐 또는 피라지노-옥사지닐이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 C 및 N과 함께 인돌릴 또는 이소퀴놀리닐을 형성하고, 이들은 둘 다 C1-C7알킬 및 옥소에 의해 치환되고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소; 할로겐, C1-C7알콕시; 비치환된 C1-C7알킬-카르보밀; C1-C7알콕시-C1-C7알콕시; C1-C7알킬-피페라지닐-C1-C7알콕시; 모르폴리노; 히드록시-피페리디닐; C1-C7알킬-피페라지닐-피페리디닐; 비피페리디닐; 디-C1-C7알킬아미노-피롤리디닐이고;
R9는 수소이고;
R10은 수소, 할로겐 또는 C1-C7알콕시이다.
B)
R0은 수소이고;
R1은 히드록시-피페리디닐, 피페리디닐-피페리디닐, 피페라지닐, 메틸-피페라지닐, 이소프로필-피페라지닐, 피페라지닐-피페리디닐, 메틸-피페라지닐-피페리디닐 또는 피라지노-옥사지닐이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 C 및 N과 함께 메틸-이소인돌론 또는 메틸-이소퀴놀리논을 형성하고;
R4은 수소이고;
R5는 클로로이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소; 플루오로, 메톡시; 비치환된 메틸-카르보밀; 메톡시-에톡시; 메틸-피페라지닐-에톡시; 모르폴리노; 히드록시-피페리디닐; 메틸-피페라지닐-피페리디닐; 비피페리디닐; 디메틸아미노-피롤리디닐이고;
R9는 수소이고;
R10은 수소, 플루오로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 화합물에서 치환기가 하기 실시예에 나타낸 의미를 갖는 것이 가장 바람직하다.
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-7-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-7-{5-클로로-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘 -4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(R)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌,
7-{5-클로로-2-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-4-(R)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
4-{5-클로로-4-[7-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-{5-클로로-2-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-(5-클로로-2-{2-메톡시-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐아미노}-피리미딘-4-일아미노)-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-{5-클로로-2-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-{5-클로로-2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-메톡시-페닐아미노)-5-클로로-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-(5-클로로-2-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐아미노}-피리미딘-4-일아미노)-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-{5-클로로-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
7-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온,
8-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
8-[5-클로로-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
8-[5-클로로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
8-{5-클로로-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
8-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 목적하는 경우, 화학식 I의 화합물 (여기서, 치환기는 상기 정의한 바와 같음)을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 생성된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하고, 필요할 경우, 유리 형태로 수득한 화학식 I의 화합물을 목적하는 염으로 전환시키거나 수득한 염을 유리 형태로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007016504030-pct00002
(식 중, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같고, Y는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예컨대 브로마이드, 요오드 또는, 특히 클로라이드임)
Figure 112007016504030-pct00003
(식 중, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같음)
상기 반응은 당업계에 공지된 방식으로 수행될 수 있고, 반응 조건은 일반적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 필요할 경우, 산 또는 염기의 존재하에, 냉각시키면서 또는 바람직하게는 가열하면서, 예를 들어 대략 -30℃ 내지 대략 +150℃, 특히 대략 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 실온 (대략 +20℃) 내지 +80℃의 온도 범위에서, 개방 또는 폐쇄 반응관 내 및/또는 불활성 기체, 예를 들어 질소 대기하에, 특히 이탈기 Y의 반응성 및 화학식 III의 아닐린 내 아미노기의 반응성에 따라 좌우된다.
1종 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시 또는 아미노가 화학식 II 또는 III의 화합물 내에서 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 이들은 반응에 참여하지 않아야 하기 때문에, 이들 기는 일반적으로 핵산 유도체 및 당 뿐만 아니라 펩티드 화합물, 세팔로스포린 및 페니실린의 합성에 사용되는 것과 같은 기이다.
보호기는 이미 전구체 내에 존재할 수 있고 원치 않은 2차 반응, 예컨대 치환 반응 또는 가용매분해에 관여된 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 예를 들어 그들이 원하지 않는 2차 반응을 일으키지 않으면서 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에 효소 활성에 의해 쉽게 제거될 수 있고 최종 생성물 내에는 존재하지 않는다는 것이다. 전문가들은 상기 언급한 반응에 적합한 보호기를 인지하고 있거나 쉽게 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 염-형성기와의 염은 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산부가 염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다.
염은 일반적으로, 예를 들어 적합한 염기성 물질, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다.
입체이성질체성 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리법에 의해 공지된 방식으로 이들의 상응하는 이성질체로 분리시킬 수 있다. 부분입체이성질체성 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분산 및 유사한 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체 내에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체성 염 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 HPLC에 의해 분리시킬 수 있다.
본원에 언급된 전환과 유사한 반응은 적절한 중간체의 수준에서 일어날 수 있음이 강조되어야 한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 또한 수화물의 형태로 수득할 수 있거나, 또는 이들의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함 (용매화물로서 존재)할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112007016504030-pct00004
Figure 112007016504030-pct00005
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 정의한 바와 같고, Y1 및 Y2는 Y에 대해 상기 정의한 바와 같이 동일하거나 상이한 이탈기임). 반응 조건은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응에 대해 기술한 것과 같다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
시험관 내 무세포 (cell-free) 키나제 분석 및 세포 분석에서 시험할 경우, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 약리학적으로 가치있는 특성을 나타내므로 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 국소 부착 키나제 (Focal Adhesion Kinase)의 억제제이고, 하기 기술된 국소 부착 키나제와 연결된 신호 캐스케이드의 기능장애, 특히 종양에 의해 야기되는 상태를 치료하는 약제로 서 유용하다.
국소 부착 키나제 (FAK)는 인테그린을 매개로 하여 외부 신호를 내부로 전달하는 캐스케이드에서의 주요 효소이다 (문헌 [D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478]). 세포와 세포외 매트릭스 (ECM) 단백질 사이의 상호작용은 성장, 생존, 및 세포 표면 수용체인 인테그린을 통한 이주에 중요한 세포내 신호로서 전달된다. FAK는 인테그린을 매개로 하여 외부 신호를 내부로 전달하는 캐스케이드에 필수적인 역할을 담당한다. 신호 전달 캐스케이드에서의 유발원은 Y397의 자가인산화이다. 인산화된 Y397은 Src 군 티로신 키나제에 대한 SH2 결합 부위이다. 결합된 c-Src 키나제는 FAK 내 다른 티로신 잔기를 인산화시킨다. 이들 중에서, 인산화된 Y925가 Grb2 작은 연결 단백질의 SH2 부위에 대한 결합 부위가 된다. 이러한 FAK와 Grb2와의 직접적인 결합은 하류 표적의 활성화, 예컨대 Ras-ERK2/MAP 키나제 캐스케이드에 대한 주요 단계 중 하나이다.
내부 FAK 신호전달의 억제는 운동성 감소를 일으키고 일부 경우에서 세포 사멸을 유도한다. 다른 한편, 외부 발현에 의한 FAK 신호전달 증진은 세포 운동성을 증가시키고 ECM으로부터의 세포 생존 신호를 전달한다. 또한, FAK는 침윤성 및 전이성 상피암, 중간엽암, 갑상선암 및 전립선암에서 과발현된다. 결과적으로, FAK의 억제제는 종양 성장 억제 및 전이 억제를 위한 약물이 될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 척추동물, 더 구체적으로 포유동물에서 신생물 질환, 특히 유방 종양, 장암 (결장 및 직장), 위암 및 난소암 및 전립선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 흑색종, 방광 종양, 두경부암을 예방 및/또는 치료하는 것 으로 나타난다.
FAK 억제 및 면역계 사이의 관계는, 예를 들어 문헌 [G.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427]에 기술되어 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 척추동물, 더 구체적으로 포유동물에서 면역계 장애, 질환 또는 T 림프구, B 림프구, 비만 세포 및/또는 호산구에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부반응, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 손상으로 인한 혈관 폐색증 (예컨대, 혈관성형술, 재협착, 고혈압, 심부전증, 만성 폐쇄성 폐병), CNS 질환 (예컨대, 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증), 암, 감염성 질환 (예컨대, AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군), 허혈/재관류 손상 (예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전증 또는 출혈성 쇼크), 또는 외상 쇼크를 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 본 발명의 작용제는 또한 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모또 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 당뇨병 (제I형 및 제II형) 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환 (예컨대, 천식) 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역-매개 장애 또는 질병의 피부 소견, 염증성 및 과다증식성 피부 질환 (예컨대 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안구 질환 (예를 들어, 쇼그렌 증후군, 각막결막염 또는 포도막염), 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 대장염을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 실시예에 기술된 FAK 분석 시스템에서 활성을 가지며, 억제 IC50은 1 nM 내지 100 nM의 범위이다.
본 발명의 화합물은 또한 NPM-ALK의 융합 단백질 및 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 티로신 키나제 활성을 강력하게 억제한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 뉴클레오포스민 (NPM)과 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 유전자 융합으로부터 야기되어 리간드-비의존성 ALK의 단백질 티로신 키나제를 활성화시킨다. NPM-ALK는 혈액성 및 신생물 질환, 예를 들어 역형성 거대세포 림프종 (ALCL) 및 비호지킨 림프종 (NHL), 구체적으로 ALK+ NHL 또는 Alkomas, 염증성 근섬유아세포성 종양 (IMT) 및 신경모세포종을 야기하는 많은 조혈 세포 및 다른 인간 세포에서의 신호 전달에 중요한 역할을 한다 (문헌 [Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637]). NPM-ALK에 추가로, 다른 유전자 융합이 인간 혈액성 및 신생물 질환에서 확인되었는데, 이는 주로 TPM3-ALK (비 근육 트로포미오신과 ALK와의 융합)였다.
ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기술되어 있는 VEGF-R 키나제 분석과 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 사용하여 증명할 수 있다. GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 사용한 시험관 내 효소 분석은 20 mM 트리스·HCl (pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (=30 ㎕) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 ㎍/ml 폴리 (Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마 (Sigma) P-0275), 1％ DMSO, 25 ng ALK 효소 함유) 중에 여과기 결합 분석으로 96-웰 플레이트 상에서 수행된 다. 분석물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션한다. 125 mM EDTA 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종료시키고, 반응 혼합물을 메탄올로 미리 적신 MAIP 멀티스크린 (Multiscreen) 플레이트 (미국, 메릴랜드주 베드포드소재 밀리포어사)로 옮기고, H2O로 5분 동안 다시 수화시켰다. 세척한 후에 (0.5％ H3PO4), 플레이트를 액체 섬광 계수기로 계수하였다. 억제율 (％)의 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다. 억제제가 없는 대조군과 비교하여, 예를 들어 0.001 내지 0.5 μM, 특히 0.01 내지 0.1 μM의 농도에서 화학식 I의 화합물은 효소 활성을 50％ 억제 (IC50)한다.
화학식 I의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 쥐과동물 BaF3 세포 (DSMZ: Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, 독일 브라운쉬바이그 소재)의 성장을 강하게 억제시킨다. NPM-ALK를 코딩하는 발현 벡터 pClneo(상표명)(미국 위스컨신주 매디슨 소재 프로메가사 (Promega Corp.))로 BaF3 세포주를 형질감염시킨 후에, G418 내성 세포를 선별함으로써 NPM-ALK를 발현시킨다. 형질감염되지 않은 BaF3 세포는 IL-3에 따라 세포 생존이 좌우된다. 반대로, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (이하, BaF3-NPM-ALK라 칭함)는 NPM-ALK 키나제를 통해 증식성 신호를 얻기 때문에 IL-3가 없어도 증식할 수 있다. 그러므로, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제는 성장 신호를 제거하여 항증식 활성을 야기한다. 그러나, NPM-ALK 비의존성 기전을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3를 첨가함으로써 NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제의 항증식 활성을 극복할 수 있다 (FLT3 키나제를 사용하는 유사 한 세포 시스템에 대하여는 문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조). 화학식 I의 화합물의 억제 활성은 요컨대 다음과 같이 측정할 수 있다: BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000/마이크로타이터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮긴다. 시험 화합물 [디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시킨]을 DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v) 이하가 되도록 하는 방식으로 일련의 농도 (일련의 희석)로 첨가한다. 첨가한 후에, 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 세포-분열 주기를 2회 겪을 수 있는 기간인 2일 동안 플레이트를 인큐베이션한다. 용해 완충액 (pH 4.0의 20 mM 시트르산나트륨, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4％ NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM로 이루어짐) 25 ㎕를 각 웰에 첨가하여 Yopro (상표명) 염색 (문헌 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)])에 의해 BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 측정한다. 실온에서 60분 이내에 세포 용해를 완료하고, 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25로 세팅된 시토플루오르 (Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈 (PerSeptive Biosystems))를 사용하여 DNA에 결합된 Yopro의 총량을 측정한다. 하기 식을 사용하여 컴퓨터-보조 시스템으로 IC50 값을 측정한다.
IC50 = [(ABS시험 - ABS출발)/(ABS대조군 - ABS출발)] x 100. (ABS = 흡광도)
상기 실험의 IC50 값은 억제제가 없는 대조군을 사용하여 수득한 것보다 세포수를 50％ 감소시키는 목적 시험 화합물의 농도로서 제시된다. 화학식 I의 화합물은 IC50이 대략 0.01 내지 1 μM 범위인 억제 활성을 보인다.
화학식 I의 화합물의 항증식성 작용은 또한 BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해 기술된 것과 동일한 방법론을 사용하여, 인간 KARPAS-299 림프종 세포주 (DSMZ) [문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기술되어 있음]에서 측정할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IC50이 대략 0.01 내지 1 μM 범위인 억제 활성을 보인다.
ALK의 자가인산화에 대한 화학식 I의 화합물의 작용은 문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기술된 면역블롯의 방식으로 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 측정할 수 있다. 상기 시험에서, 화학식 I의 화합물은 IC50이 대략 0.001 내지 1 μM 범위이다.
신생물 질환 및 면역계 장애의 치료에서의 상기 용도에 관하여, 필요 투여량은, 물론 투여 방식, 특정 치료 상태 및 목적 효과에 따라 다양해질 것이다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 약 0.1 내지 약 100 mg/체중kg/일을 전신 투여한 경우 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 나타낸 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg이고, 편리하게는, 예를 들어 1일 4회 이하로 분리 투여 또는 지연 투여로 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장내, 예를 들어 비경구로 (예를 들어, 주입가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태), 바람직하게는 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태), 국소적으로 (예를 들어, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태, 또는 비측 또는 좌제 형태) 투여될 수 있다. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 관련되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합법에 의해 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 단위 투여 형태는, 예를 들어 활성 물질 약 0.1 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 국소 투여는, 예를 들어 피부에 한다. 국소 투여의 추가 형태는 눈에 하는 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다.
활성 성분의 용액, 및 현탁액 또는 분산액, 특히 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체 (예를 들어, 만니톨)와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에 사용 직전에 제조될 수 있는 등장성 수용액, 분산액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용액화제, 삼투압 및/또는 완충액 조절용 염을 포함할 수 있으며, 이들은 원래 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 용해 및 동결건조 과정을 통해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가제 (전형적으로, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈) 또는 젤라틴, 또는 용액화제, 예를 들어 트윈 (트윈 80, 등록상표)(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레에이트)을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액제는 주사용에 있어 오일 성분으로서 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 통상적으로 포함한다. 이러한 경우 특히, 산 성분으로서 탄소수가 8 내지 22, 특히 12 내지 22인 장쇄 지방산을 함유하는 액상 지방산 에스테르 (예를 들 어, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산) 또는 상응하는 불포화산 (예를 들어, 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 또는 리놀레산)을, 필요에 따라 항산화제 (예를 들어, 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔)과 함께 언급할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 탄소수가 6이며 단가 또는 다가, 예를 들어 단가, 이가 또는 삼가, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이의 이성질체, 특히 글리콜 및 글리세롤이 있다. 그러므로, 지방산 에스테르로는 하기 예: 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필 (Labrafil) M 2375" (폴리에틸렌 글리세롤), "라브라필 M 1944 CS" (살구씨유의 알코올화로 제조되고, 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 비포화 폴리글리콜화된 글리세라이드), "라브라솔" (TCM의 알코올화로 제조되고, 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 포화 글리콜화된 글리세라이드; 모두 프랑스 가테포세 (Gattefosse)의 제품), 및/또는 "미글리올 (Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 사슬 길이를 가지는 포화된 지방산의 트리글리세라이드, 독일 훌스 아게 (Huels AG)의 제품), 특히 식물성유, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유 및 더 특히 땅콩유가 언급된다.
주입가능한 제제는 일반적으로 멸균 조건하에서, 예를 들어 앰플 또는 바이알에 충전시켜 제조한다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분과 1종 이상의 고체 담체를 배합하고, 필요에 따라 생성 혼합물을 과립화시키고, 필요에 따라 또는 필수적으로 임의의 부형제를 넣어 혼합물 또는 과립을 처리함으로써 정제 또는 정제 코어를 수득할 수 있다.
적합한 담체에는, 특히 충전재 (예컨대, 당 (예를 들어, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘 (예를 들어, 인산트리칼슘 또는 인산수소칼슘) 및 결합제 (예컨대, 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 또한 필요에 따라, 붕해제 (예컨대, 상기 언급된 전분 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨)가 있다. 추가 부형제는, 특히 유동 조절기 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체이다.
정제 코어는 특히, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 농축된 당 용액 (이는 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있음) 또는 코팅 용액, 또는 장용성 코팅제의 제조를 위해 적합한 셀룰로스 제제 용액, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 똔느 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트를 사용하는 적합한, 임의의 장용성 코팅제로 제공된다. 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅제에, 예를 들어 활성 성분의 상이한 투여량을 확인하거나 표시하는 목적으로 첨가될 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 또한 젤라틴으로 구성되는 경질 캡슐제, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 구성되는 연질, 밀봉 캡슐제를 포함한다. 경질 캡슐제는 과립 형태의 활성 성분을, 예를 들어 충전재 (예컨대, 옥수수 전분), 결합제, 및/또는 유동화제 (예컨대, 활석 또는 스테아르산마그네슘), 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액상 부형제, 예컨대 지방유, 파라핀유 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르에 용해 또는 현탁되며, 안정화제 및 세정제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르형이 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분 및 좌제 기재의 조합으로 구성되는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여에 대하여, 수용성 형태의 활성 성분의 수용액, 예를 들어 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 필요에 따라, 안정화제를 함유하는 수성 주입 현탁액이 특히 적합하다. 활성 성분은, 임의로 부형제와 함께, 동결건조 형태로도 존재할 수 있으며, 비경구 투여 전에 적합한 용매를 첨가함으로써 용액 내에 존재할 수도 있다.
예를 들어, 비경구 투여에 사용되는 용액제는 또한 주입 용액으로 사용될 수 있다.
바람직한 보존제는, 예를 들어 항산화제 (예컨대, 아스코르브산) 또는 살균제 (예컨대, 소르브산 또는 벤조산)이다.
본 발명의 화합물은 활성 성분 단독으로, 또는 종양 질환 또는 면역조절 섭생에 유용한 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 작용제는 상기 기술된 다양한 질환에 유효한 제약 조성물, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 겜시타빈, 시스플라티눔, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 게피티니브 또는 이마티니브; 또는, 또한 시클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, 시로리무스 또는 에베로리무스, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금 염, 술파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레프루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스퍼구알린, 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드, 또는 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4Ig과 조합하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한
(1) 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(2) FAK 억제제, ALK 억제제 및/또는 ZAP-70 억제제로서 사용하기 위한, 예 를 들어 상기 기술된 임의의 특정 징후에 따라 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(3) 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 기술된 임의의 특정 징후에서 사용하기 위한 제약 조성물;
(4) 상기 기술된 임의의 특정 징후의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 기술된 임의의 특정 징후의 치료 방법;
(5) FAK, ALK 및/또는 ZAP-70 활성화가 소정의 역할을 하거나 또는 이와 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
(6) (4)에 있어서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기 나타낸 임의의 특정 징후에 유용한 1종 이상의 추가 약물을, 예를 들어 동시에 또는 차례로 공투여하는 것을 포함하는 방법;
(7) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기 나타낸 임의의 특정 징후에 유용한 1종 이상의 추가 약물을 포함하는 조합물;
(8) 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
(9) (8)에 있어서, 상기 질환이 역형성 거대세포 림프종, 비호지킨 림프종, 염증성 근섬유아세포 종양 및 신경모세포종으로부터 선택된 것인 용도;
(10) (8) 또는 (9)에 있어서, 상기 화합물이 실시예 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염인 용도;
(11) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 역형성 거대세포 림프종, 비호지킨 림프종, 염증성 근섬유아세포 종양 및 신경모세포종로부터 선택된 질환의 치료 방법.
추가적으로, 상기 본원에 기술된 바와 같이 유용한, 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 실시예에 구체적으로 언급되어 있다.
FAK 억제제, ALK 억제제로서 또는 이들 둘 다의 억제용으로 유용하고, 상기 기술된 방법에 따라 필수적으로 제조될 수 있는, 본 발명에 따른 추가의 구체적으로 바람직한 화합물은 다음과 같다.
약어
AcOH = 아세트산, ALK = 역형성 림프종 키나제, ATP = 아데노신 5'-트리포스페이트, 염수 = 포화된 염화나트륨 용액, Boc = tert-부톡시카르보닐, BSA = 소 혈청 알부민, DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DIPCDI = N,N'-디이소프로필카르보디이미드, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DTT = 1,4-디티오-D,L-트레이톨, EDTA = 에틸렌 디아민 테트라아세트산, Et = 에틸, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, Eu-PT66 = LANCE (상표명) 유로피움-W1024-표지된 항-포스포티로신 항체 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)), FAK = 국소 부착 키나제, FRET = 형광 공명 에너지 전달, HEPES = N-2-히드록시에틸-피페라진- N'-2-에탄술폰산, HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, Me = 메틸, RT-PCR = 역 전사 중합효소 연쇄 반응, SA-(SL)APC = 슈퍼라이트 (SuperLight)(상표명) 알로피코시아닌에 접합된 스트렙타비딘 (퍼킨 엘머), subst. = 치환된, TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트, THF = 테트라히드로푸란.
HPLC 조건
컬럼: YMC 콤비스크린 (CombiScreen) ODS-A (5 ㎛, 12 nm), 50 x 4.6 mm I.D.
유속: 2.0 ml/분
용리액: A) TFA/물 (0.1/100), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100)
구배: 5-100％B (0-5분)
검출: 215 nm에서 UV
실시예 1
7-[5- 클로로 -2-(2- 메톡시 - 페닐아미노 )-피리미딘-4- 일아미노 ]-2- 메틸 -4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00006
2-메톡시에탄올 (30 mL) 중 4-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이 소인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.79 g, 5.65 mmol), o-아니시딘 (700 ㎕) 및 에틸 아세테이트 (1.4 mL) 중 4 N 염화수소를 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화된 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 생성된 연황색 고형물을 여과하여 수집하였다. 고형물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 연황색 고형물 (2.71 g)로서 정량 수율로 수득하였다. Rf = 0.08 (MeOH/AcOEt=1/2).
Figure 112007016504030-pct00007
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 4-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00008
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00009
Figure 112007016504030-pct00010
Figure 112007016504030-pct00011
Figure 112007016504030-pct00012
하기 4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00013
Figure 112007016504030-pct00014
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00015
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-(R)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-(R)-헥사히드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00016
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00017
하기 4-[4,4']비피페리디닐-1-일-7-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 1'-[7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4']비피페리디닐-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 상응하는 아닐린으 로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00018
하기 8-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-5-피페라진-1-일-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 4-[8-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린- 5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00019
하기 8-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 8-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00020
하기 8-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-5-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 1의 절차에 따라 4-{1-[8-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00021
실시예 47:
7-[5- 클로로 -2-(2- 메톡시 - 페닐아미노 )-피리미딘-4- 일아미노 ]-2- 메틸 -4-(4- 메 틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00022
디클로로에탄 (50 mL) 중 7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (2.0 g, 4.17 mmol)의 용액에 포름알데히드 (380 ㎕, 5.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시 나트륨 보로히드라이드 (1.06 g, 5.0 mmol)를 첨가한 후에, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨에 붓고 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 연속해서 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 7-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (1.2 g)을 연황색 고형물로서 58％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00023
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 8의 절차에 따라 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-피페라진-1-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00024
Figure 112007016504030-pct00025
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 8의 절차에 따라 7-[5-클로로-2-(2-치환된-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00026
하기 7-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-4-(1'-메틸-[4,4']비피페리디닐-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 8의 절차에 따라 4-[4,4']비피페리디닐-1-일-7-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00027
하기 8-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 8의 절차에 따라 8-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-5-피페라진-1-일- 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00028
하기 8-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-5-[4- (4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 8의 절차에 따라 8-(5-클로로-2-치환된 페닐아미노-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-5-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00029
실시예 I1:
4- 플루오로 -2- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00030
메탄올 200 mL 중 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산의 용액에 Cs2CO3 (4.34 g, 13.3 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 황색 고형물을 DMF 26 ml 중에 현탁시켰다. 요오도메탄 (1.7 ml, 26.6 mol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 상기 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (5.70 g)를 황색 오일로서 정량 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00031
Figure 112007016504030-pct00032
CCl4 70 mL 중 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (6.1 g, 28.6 mmol) 및 N-브로모숙신이미드의 현탁액에 질소 분위기 하에 실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 85℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 CH2Cl2로 추출하고 NaHCO3 수용액에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 2-브로모메틸-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (4.48 g, 15.3 mmol, 54％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00033
Figure 112007016504030-pct00034
실온에서 THF (100 mL) 중 2-브로모메틸-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (4.48 g, 15.3 mmol)의 용액을 THF (23 mL, 46 mmol) 중 메틸아민 2 M 용액으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 여과기를 통해 여과하고, 침전물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 4-플루오로-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (1.6 g, 7.61 mmol, 50％)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00035
실시예 I2:
4-(2- 메틸 -7-니트로-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00036
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (2.0 g, 8.52 mmol) 및 탄산칼륨 (657.9 mg, 4.76 mmol), 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.3 mmol)의 현탁액에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.77 g, 9.52 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 갈색 고형물을 여과하여 수집하였다. 수득한 고형물을 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고형물로서 75％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00037
실시예 I3:
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00038
디메틸술폭시드 (50 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (5.0 g, 24 mmol) 및 탄산칼륨 (3.32 g, 24 mmol), 트리에틸아민 (6.7 mL, 28.8 mmol)의 현탁액에 1-이소프로필 피페라진 (4.1 mL, 28.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 갈색 고형물을 여과하여 수집하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 갈색 고형물로서 91％ 수율로 수득하였다. Rf = 0.14 (AcOEt)
Figure 112007016504030-pct00039
실시예　I4:
하기 2-메틸-7-니트로-4-치환된-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 I3의 절차에 따라 4-플루오로-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00040
실시예 I9:
4-[1-(2- 메틸 -7-니트로-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00041
1,2-디클로로에탄 중 2-메틸-7-니트로-4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-2,3-디히드 로-이소인돌-1-온 (4.2 g, 14.5 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.24 g, 17.4 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (3.69 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt;AcOEt:MeOH = 9:1)로 정제하여 4-[1-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.16 g, 62％)를 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00042
실시예 I10:
4-(7-아미노-2- 메틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4-일)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00043
에탄올 (200 mL) 중 4-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.37 g, 14 mmol)의 용액에, 철 분말 (3.98 g, 70 mmol), 1 N 염화수소 (28 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N 수산화나트륨 (28 mL)을 첨가하였다. 여과하여 불용성 물질을 제거한 후에, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 연속해서 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켜 4-(7-아미노-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g)를 연녹색 비결정 고형물로서 99％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00044
실시예 I11 :
7-아미노-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2- 메틸 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00045
에탄올 (130 mL) 중 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (4.56 g, 14 mmol)의 용액에, 철 분말 (4.0 g, 70 mmol) 및 1 N 염화수소 (28 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1 N 수산화나트륨 (28 mL)을 첨가하였다. 여과하여 불용성 물질을 제거한 후에, 상기 혼합물을 증발시켰다. 생성된 연황색 고형물을 여과하여 수집하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 7-아미노-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (3.43 g)을 갈색 고형물로서 83％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00046
하기 7-아미노-2-메틸-4-치환된-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 I11의 절차에 따라 상응하는 2-메틸-7-니트로-4-치환된-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00047
실시예 I17 :
4-[7-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )-2- 메틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H-이소인돌-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00048
디메틸술폭시드 (60 mL) 중 4-(7-아미노-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.14 g, 18 mmol) 및 탄산칼륨 (3.86 g, 4.76 mmol)의 현탁액에, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (3.1 mL, 27 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 2,4,5-트리클로로 피리미딘 (1.0 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 mL, 9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 빙수에 부었다. 생성된 갈색 고형물을 여과하여 수집하고 MeOH로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-[7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고형물 (5.29 g)로서 60％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00049
실시예 　I18 :
7-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00050
디메틸술폭시드 (30 mL) 중 7-아미노-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (1.62 g, 5.6 mmol) 및 탄산칼륨 (2.55 g, 8.7 mmol)의 현탁액에, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (970 ㎕, 8.4 mmol)을 첨가하고 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (650 ㎕, 5.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 연속해서 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (1.95 g)을 황색 고형물로서 80％ 수율로 수득하였다. Rf = 0.26 (MeOH/AcOEt = 1/4)
Figure 112007016504030-pct00051
하기 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-4-치환된-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 D의 절차에 따라 상응하는 7-아미노-2-메틸-4-치환된-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 2,4,5-트리클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00052
실시예 I27:
5- 플루오로 -2- 메틸 -8-니트로-3,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00053
적가 깔대기 및 온도계가 장착된 1L 3목 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노-3-플루오로벤조산 20 g (0.13 mol) 및 아세토니트릴 160 mL로 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 브롬화수소산 (47％) 160 mL를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액에, 물 (20 mL) 중 NaNO2 10 g (0.145 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, Cu(I)Br 21.8 g (0.15 mol)을 30분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 70℃에서 오일조 내에 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, H2O 700 mL를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고 진공하에 건조시켜 2-브로모-3-플루오로벤조산에 상응하는 오렌지색 고형물 (22 g, 78％)을 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00054
Figure 112007016504030-pct00055
적가 깔대기 및 온도계가 장착된 1L 3목 둥근 바닥 플라스크를 2-브로모-3-플루오로벤조산 33 g (0.15 mol) 및 농축 황산 200 mL로 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, HNO3 (70％) 16 mL를 30분에 걸쳐 10℃ 이하를 유지하면서 적가하였다. 1시간 후에, 20℃ 이하를 유지하면서 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 2-브로모-3-플루오로-6-니트로벤조산 및 2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조산 (2:1)의 혼합물을 갈색 고형물로서 정량 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00056
2-브로모-3-플루오로-6-니트로벤조산 : 7.37 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H),
2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조산: 8.15 (dd, 1H), 8.62-8.65 (m, 1H).
Figure 112007016504030-pct00057
2L 1목 둥근 바닥 플라스크를 2-브로모-3-플루오로-6-니트로벤조산 및 2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조산의 혼합물 130 g (0.49 mol) 및 메탄올 900 mL로 충전하였다. 상기 혼합물에, 탄산세슘 84 g (0.52 mol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 상기 혼합물에, DMF 900 mL에 이어 요오도메탄 (33.7 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 1 M HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-브로모-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 및 2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 (2:1)의 혼합물을 갈색 고형물로서 정량 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00058
2-브로모-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르: 4.04 (s, 3H), 7.34 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H),
2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르: 4.02 (s, 3H), 8.10 (dd, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H).
Figure 112007016504030-pct00059
2L 1목 둥근 바닥 플라스크를 2-브로모-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 및 2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르의 혼합물 130 g (0.47 mol) 및 알릴트리부틸틴 159 mL (0.52 mol) 및 톨루엔 1.2 L로 충전하였다. 상기 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 27 g (2.3 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 130℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 물 800 mL 중 불소화나트륨 90 g (2.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다.
상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 흑색 오일 247 g을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt, 95/5)로 조심스럽게 정제하여 2-알릴-3-플루오로-6-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (71 g, 63％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00060
2L 3목 둥근 바닥 플라스크를 9-BBN (0.5 M) 892 mL (0.45 mol) 및 THF 100 mL로 충전하였다. 0℃에서 냉각시킨 후에, THF 150 mL 중 2-알릴-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 71g (0.3 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 수성 1 M NaOH 700 mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 과산화수소 (35％) 200 mL를 30분에 걸쳐 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 3-플루오로-2-(3-히드록시-프로필)-6-니트로-벤조산 메틸 에스테르 104 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007016504030-pct00061
Figure 112007016504030-pct00062
아세톤 (1000 mL) 중 3-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (51.4 g, 0.2 mol)의 용액에, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 유리 라디칼 (460.6 mg, 2.95 mmol), 탄산수소나트륨 15％ 수용액 (400 mL) 및 브롬화나트륨 (3.02 g, 29.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리클로로이소시안산 (68.4 g, 0.29 mol)을 30분 내에 실온에서 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 이소프로판올 15 mL을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨으로 3회 추출하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 세척한 다음, 5 N 염화수소로 0℃에서 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 4회 추출한 후에, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 표제 화합물 2-(2-카르복시-에틸)-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (28.7 g)을 황색 고형물로서 72％ 수율 (2 단계)로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00063
2-(2-카르복시-에틸)-3-플루오로-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (20.7 g, 76 mol)에 포함된 물을, 톨루엔으로 2회 공비 증류하여 제거하고, 출발 물질을 무수 톨루엔 (380 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 디페닐포스포릴 아지드 (17.1 mL, 80 mmol) 및 트리에틸아민 (11.6 mL, 83.6 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 80℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 메탄올 (170 mL) 중 염화구 리 (1.02 g, 7.6 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 3회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 메탄올에 이어 에테르로 세척하여 3-플루오로-2-(2-메톡시-카르보닐아미노-에틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (16.6 g)를 연갈색 고형물로서 72％ 수율로 수득하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1에서 1/1로)로 정제하여 추가 표제 화합물 (3.8 g)을 연갈색 물질로 수득하였다. 그 결과, 3-플루오로-2-(2-메톡시카르보닐아미노-에틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 총 20.4 g을 89％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00064
Figure 112007016504030-pct00065
THF (200 mL) 중 3-플루오로-2-(2-메톡시카르보닐아미노-에틸)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (20.4 g, 68 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (5.44 g, 136 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 메틸 요오다이드 (12.7 mL, 204 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화된 염화암모늄 용액을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산: 99/1/50 내지 99/2/50)로 정제하여 5-플루오로-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (10.9 g)을 황색 고형물로서 71％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00066
실시예 I28:
4-[1-(2- 메틸 -8-니트로-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-5-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00067
DMSO (350 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (11.65 g, 0.052 mol), 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (28.0 g, 0.1039 mol), K2CO3 (8.98 g, 0.065 mol)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 냉수 (500 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt; 이어서 AcOEt/MeOH=6/1)로 정제시켜 목적 생성물 4-[1-(2-메틸-8-니트로-1-옥소- 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 10.09 g을 연황색 고형물로서 41％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00068
하기 2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-5-치환된-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 I28의 절차에 따라 5-플루오로-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 상응하는 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00069
실시예 I31:
4-[1-(8-아미노-2- 메틸 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-5-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00070
EtOH (200 mL) 중 니트로 화합물 4-[1-(2-메틸-8-니트로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.0211 mol) 20 g의 혼합물에 철 분말 (5.9 g, 0.106 mol) 및 수성 2 N HCl (21 mL, 0.042 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수성 2 N NaOH (22 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 목적 아닐린 4-[1-(8-아미노-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.38 g, 정량 수율) 93.38 g을 연황색 비결정 분말로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00071
하기 5-치환된-8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 I31의 절차에 따라 5-치환된-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00072
실시예 I34:
4-{1-[8-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )-2- 메틸 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-5-일]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00073
DMSO (200 mL) 중 4-[1-(8-아미노-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.20 g, 20.7 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.96 mL, 51.8 mmol), K2CO3 (7.17 g, 51.8 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 700 mL를 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하였다. 생성된 갈색 고형물을 CH3CN (ca. 200 mL) 중에 현탁시키고, 잠시 동안 교반하고 여과하였다. 잔류물을 추가로 CH3CN으로 세척하고 감압하에 건조시켜 4-{1-[8-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.75 g을 베이지색 고형물로서 72％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00074
하기 5-치환된-8-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 I34의 절차에 따라 5-치환된-8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 2,4,5-트리클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00075
실시예 I37:
4-히드록시-2- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00076
DMF 47 mL 중 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (6 g, 28.2 mmol) 및 2-(메틸술포닐)에탄올 (5.2 g, 42.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (3.38 g, 84.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 사이 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조상태로 농축시키고 조 유기물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-히드록시-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (5.3 g)를 89％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00077
DMF 70 mL 중 3-히드록시-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (5.3 g, 25.1 mmol)의 용액에, 이미다졸 (2.56 g , 37.7 mmol) 및 t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드 (5.67 g, 37.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분쇄 얼음을 상기 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 사이 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조상태로 농축시켜 3-히드록시-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (8.9 g)를 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00078
CCl4 50 mL 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (8.9 g, 25.1 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (5.36 g, 30.1 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (412 mg, 2.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 분쇄 얼음으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 NaHCO3 수용액에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (12.6 g)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00079
실온에서, THF 60 mL 중 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (12.6 g, 25.1 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 메틸아민 (37.7 mL, 75.3 mmol) 2 M 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 1 M 염산 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공하에 증발시키고 침전물을 수집하여 4-히드록시-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (2.1 g)을 황색 고형물로서 40％ 수율로 3 단계로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00080
실시예 I38:
4- 메톡시 -2- 메틸 -7-니트로-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00081
THF (40 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산 (4.2 g, 21 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (15 g, 63 mmol) 중 칼륨 메톡시드를 첨가하고, 상기 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 상기 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 사이 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 농축시켜 정량 수율로 3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤조산 (4.3 g)을 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00082
Figure 112007016504030-pct00083
메탄올 45 mL 중 3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤조산의 용액에 Cs2CO3 (7.8 g, 24 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 생성된 황색 고형물을 DMF 45 ml 중에 현탁시켰다. 요오도메탄 (1.5 ml, 24 mol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 물을 상기 용액에 첨가하고, 침전물을 수집하고 물로 세척하여 3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (4.0 g)를 오렌지색 고형물로서 81％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00084
CCl4 50 mL 중 3-메톡시-2-메틸-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (4.1 g, 18.2 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3.89 g, 21.8 mmol)의 현탁액에 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (299 mg, 1.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 85℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 분쇄 얼음으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수성 NaHCO3 용액에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 2-브로모메틸-3-메톡시-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (7.1 g)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00085
실온에서, THF 46 mL 중 2-브로모메틸-3-메톡시-6-니트로벤조산 메틸 에스테르 (조 7.0 g, 18.2 mmol)의 용액을 THF (27.3 ml, 54.6 mmol) 중 메틸아민 2 M 용 액으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 사이 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨 후에 농축시켜 4-메톡시-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (3.1 g)을 오렌지색 고형물로서 77％ 수율 (2 단계)로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00086
실시예 I39:
4-(7-아미노-2- 메틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일옥시 )-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00087
THF (10 ml) 중 4-히드록시-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (700 mg, 3.36 mmol), 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (811 mg, 4.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.06 g, 4.03 mmol)의 용액에 디에틸 아자디카르복실레이트 (0.63 ml, 4.03 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1 N 수산화나트륨 (2회), 물에 이어 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크 로마토그래피로 대충 정제하여 4-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물 3.23 g을 수득하고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
에탄올 (5 ml) 중 4-(2-메틸-7-니트로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (654 mg, 1.0 mmol), 철 분말 (280 mg, 5.0 mmol), 및 1 N 염화수소 (2 ml, 2.0 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 얼음 및 1 N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 4-(7-아미노-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 597 mg을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 I40 :
7-아미노-2- 메틸 -4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00088
DMF (15 mL) 중 4-히드록시-2-메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (1.04 g, 5.0 mmol), 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 염화수소 (1.12 g, 6.0 mmol), 탄산칼륨 (830 mg, 6.0 mmol), 요오드화 칼륨 (249 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 조 물질 450 mg을 수득하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올)로 2회 정제하여 생성물 700 mg을 수득하였다. 전체적으로, 2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 1.15 g을 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00089
상기 기술된 반응에 따라 7-아미노-2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 제조하였다. 7-아미노-2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 340 mg을 2-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 380 mg으로부터 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00090
하기 4-치환된-7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 실시예 I32의 절차에 따라 4-치환된-7-아미노-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 2,4,5-트리클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00091
실시예 I43:
5- 메톡시 -2- 메틸 -8-니트로-3,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00092
DMF (15 ml) 중 5-플루오로-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.24 g, 1O mmol)의 교반된 용액에 2-(메틸술포닐)에탄올 (1.86 g, 15 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (1.2 g, 30 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 건조상태로 농축시키고 조 유기물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-히드록시-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 70％ 수율로 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00093
실시예 I44:
5- 메톡시 -2- 메틸 -8-니트로-3,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112007016504030-pct00094
DMF (5 mL) 중 5-히드록시-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (444 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (553 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 요오도메탄 (0.25 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수로 켄칭한 다음, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시키고 5-메톡시-2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온에 상응하는 백색 고형물 (336 mg, 71％)을 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00095
하기 5-치환된-8-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 I32의 절차에 따라 5-치환된-8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 2,4,5-트리클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure 112007016504030-pct00096
실시예 I47:
1'-(4-아미노-3- 메톡시 - 페닐 )-[4,4'] 비피페리디닐 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016504030-pct00097
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (1.02 g, 5 97 mmol), [4,4']비피페리디닐 (3 6 g, 14 9 mmol), 2 N 수산화나트륨 (30 mL), 톨루엔 (15 ml) 및 n-부틸브롬화암모늄 (96 mg, 0 30 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물 10 mL를 첨가한 후에, 상기 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 물로 세척한 다음, 건조시켜 1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-[4,4']비피페리딘 (1.79 g, 94％ 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00098
아세토니트릴 (55 mL) 중 1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-[4,4']비피페리딘 (1.75 g, 5.48 mmol), 디-tert-부틸-디카르복실레이트 (1.20 g, 5.48 mmol)의 현탁액에, 지르코늄 테트라클로라이드 (128 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 및 수성 탄산수소나트륨을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 여과하고 건조시켜 1'-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-[4,4']비피페리디닐-1-카르복시실산 tert-부틸 에스테르 (5.11 g, 92％ 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00099
에탄올 (50 mL) 중 1'-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-[4,4']비피페리디닐-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 4.77 mmol), 철 분말 (1.33 g, 23.85 mmol), 1 N 염화수소 (9.54 mL, 9.54 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 2 N 염화수소 (5 mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 여과하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 1'-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4,4']비피페리디닐-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.77 g, 95％ 수율)를 연자주색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007016504030-pct00100
실시예 A: FAK 분석
모든 단계는 96-웰 블랙 마이크로타이터 플레이트 상에서 수행하였다. 정제된 재조합 헥사히스티딘-표지를 단 인간 FAK 키나제 도메인을 희석 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01％ BSA, 물 중 0.05％ 트윈-20)으로 희석시켜 농도가 94 ng/mL (2.5 nM)이 되도록 하였다. 수용액 중 10 ㎕ 5x 키나제 완충액 (250 mM HEPES, pH 7.5, 50 ㎛ Na3VO4, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 50 mM MnCl2, 0.05％ BSA, 물 중 0.25％ 트윈-20), 물 20 ㎕, 4 ㎛ 바이오티닐화된 펩티드 기질 (Biot-Y397) 5 ㎕, DMSO 중 시험 화합물 5 ㎕ 및 재조합 효소 용액 5 ㎕를 혼합하여 반응 혼합물을 제조하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 물 중 5 ㎛ ATP 5 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 혼합물 (1 nM Eu-PT66 (퍼킨 엘머, No. AD0068), SA-(SL)APC (퍼킨 엘머, No. CR130-100) 2.5 ㎍/mL, 희석 완충액 중 6.25 mM EDTA) 200 ㎕을 첨가하여 반응을 종료시키고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 유로피움에서 알로피코시아닌으로의 FRET 신호를 엔비젼 (EnVision) 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머)로 측정하였다. 시험 화합물에 의한 색상 켄칭 효과를 제거하기 위해, 데이터 분석용 FRET 신호로서 615 nm에 대한 665 nm에서의 형광 강도 비율을 사용하였다. 결과는 효소 활성의 억제율 (％)로서 나타내었다. DMSO는 0％ 억제의 대조군으로서 사용하고, 배경 신호 수준은 ATP가 없는 조건하에 측정하였다. 오리진프로 (OriginPro) 6.1 프로그램 (오리 진랩 (OriginLab))을 사용하여 비선형 곡선 맞춤 분석으로 IC50 값을 측정하였다.
바이오트 (Biot)-Y397 펩티드 (바이오틴 (Biotin)-SETDDYAEIID 암모늄 염)는 인간 FAK의 S392 내지 D402 영역 (젠뱅크 등록 번호 L13616)과 동일한 아미노산 서열을 갖도록 고안하고 표준 방법으로 제조하였다.
정제된 재조합 헥사히스티딘-표지를 단 인간 FAK 키나제 도메인을 다음의 방식으로 수득하였다: 5' PCR 프라이머 (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC) 및 3' PCR 프라이머 (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)를 사용하여 인간 태반 마라톤-레디 (Marathon-Ready)(상표명) cDNA (클론테크 (Clontech), No. 7411-1)로부터 PCR 증폭하여 전장 인간 FAK cDNA를 단리하고, 이를 pGEM-T 벡터 (프로메가 (Promega), No. A3600) 내로 서브클로닝하였다. AccIII로 분해한 후에, 정제된 DNA 단편을 클레노우 (Klenow) 단편으로 처리하였다. cDNA 단편을 BamHI로 분해하여, 미리 BamHI 및 StuI로 절단시킨 pFastBacHTb 플라스미드 (인비트로겐, 10584-027) 내로 클로닝하였다. 생성된 플라스미드 hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb를 서열분석하여 그 구조를 확인하였다. 생성된 DNA는 헥사히스티딘 표식, 스페이서 영역 및 N-말단의 rTEV 프로테아제 절단 부위, 및 29 내지 351 위치의 FAK 키나제 도메인 (Met384-Gly706)을 함유하는 364개의 아미노산 단백질을 코딩하였다.
맥스이피커시 (MaxEfficacy) DH10Bac 이. 콜라이 (E. coli) 세포 (인비트로겐 (Invitrogen), No. 10361-012)를 사용하여 공여 플라스미드를 바큘로바이러스 게놈 내로 전치시켰다. Bac-to-Bac(등록상표) 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로 겐, No. 10359-016)에 기술된 간단한 알칼리성 용해 프로토콜에 의해 박미드 (Bacmid) DNA를 제조하였다. Sf9 곤충 세포를 판매자 (셀펙틴 (CellFECTIN)(등록상표), 인비트로겐)가 제공한 프로토콜을 기초로 형질감염시켰다. 각 용해물에서의 FAK 발현은 SDS-PAGE, 및 항-인간 FAK 모노클로날 항체 (트랜스덕션 레보러토리즈 (Transduction Laboratories), No. F15020)를 사용한 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
가장 높은 발현을 보이는 바이러스 클론을 Sf9 세포 내로 감염시켜 추가 증폭시켰다. 대량 발현을 위해, 증폭된 바이러스를 5 MOI로 72시간 동안 ExpresSF+(등록상표) 세포 내에 감염시킴으로써 발현시키고, 이러한 조건에서 단백질이 거의 분해되지 않고 높은 수준으로 수득되었다. 세포 용해물을 니켈 술페이트가 충전된 HiTrap(상표명) 킬레이팅 세파로스 (Chelating Sepharose) HP (아머샴 바이오사이언시즈 (Amersham Biosciences), No. 17-0409-01)의 컬럼 상에 로딩하고, 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.5 M NaCl 및 10 mM 이미다졸로 평형화하였다. 포획된 단백질은 HEPES 완충액/NaCl 중 증가량의 이미다졸로 용리시키고, 완충액을 투석에 의해 50 mM HEPES (pH 7.5), 10％ 글리세롤 및 1 mM DTT로 교환하였다.
실시예 B: FAK 의 인산화 수준
Tyr397에서 FAK의 인산화 수준은 샌드위치 ELISA에 의해 정량하였다. 마우스 유선 암종 4T1 세포 (1 x 105)를 96-웰 배양 플레이트의 웰에 플레이팅하고, 1시간 동안 0.5％ BSA를 함유하는 둘베코 (Dulbecco) 개질된 이글 배지 중에서 다양한 농도의 억제제의 존재 또는 부재하에 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 1％ NP-40, 0.25％ 나트륨 데옥시콜레이트, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 ㎍/mL 아프로티닌, 1 ㎍/mL 루펩틴 및 1 ㎍/mL 펩스타틴을 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 200 ㎕ 중에서 세포를 용해시켰다. 원심분리한 후에, 상층액을 샌드위치 ELISA에 적용시켜 인산화된 FAK 및 총 FAK를 정량하였다. 50 mM 트리-HCl (pH 9.5, 150 mM NaCl 함유) 중 4 ㎍/mL 마우스 모노클로날 항-FAK 항체 (클론 77, 벡톤 디킨슨 트랜스덕션 레보러토리즈 (Becton Dickinson Transduction Laboratories)) 100 ㎕/웰로 4℃에서 18시간 동안 예비코팅하고, H2O로 1:4로 희석시킨 블럭에이스 (BlockAce)(다이니폰 파마슈티컬즈사)(Dainippon Pharmaceuticals Co.) 300 ㎕로 실온에서 2시간 동안 차단시킨 96-웰 편평-바닥 ELISA 플레이트에 세포 용해물을 가하였다. TBSN (300 mM NaCl, 0.1％ SDS 및 0.05％ NP-40 함유 20 mM 트리스-HCl, pH 8.3)으로 세척한 후에, 총 FAK를 1 ㎍/ml 항-FAK 폴리클로날 항체 (#65-6140, 업스테이트 바이올로지사 (Upstate Biology Inc.)) 100 ㎕로 검출하고, 인산화된 FAK는 H2O로 1:10으로 희석시킨 블럭에이스 중 0.25 ㎍/㎕ 항-인산화된 FAK (Y397) 항체 (어피너티 바이오리에이전츠 (Affinity BioReagents), #OPA1-03071) 100 ㎕로 검출하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 플레이트를 TBSN으로 세척하고, 블럭에이스 (H2O로 1:10으로 희석시킴)로 1:2000으로 희석시킨 바이오티닐화 항-토끼 IgG (#65-6140, 자임드 레버로토리즈사 (Zymed Laboratolies Inc.)) 100 ㎕를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였 다. TBSN으로 세척한 후에, 발색을 위해 ABTS 용액 기질 키트 (#00-2011, 자임드 레버로토리즈사)를 사용하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. FAK의 인산화 수준을 50％ 감소시키는 화합물의 농도를 측정하였다.
실시예 C: 고정- 비의존성 종양 세포 성장 분석
96-웰 울트라 저 부착 플레이트 (#3474, 코닝사 (Corning Inc.)) 내에 10％ FBS를 함유하는 둘베코 (Dulbecco) 개질된 이글 배지 100 ㎕ 중에서 마우스 유선 암종 4T1 세포 (5 x 103)를 플레이팅하였다. 세포를 2시간 동안 배양하고, 다양한 농도 (DMSO 최종 농도 0.1％)로 억제제를 첨가하였다. 48시간 후에, 수용성 테트라졸륨 염 WST8을 사용하는 세포 계수 키트-8 (와코 퓨어 케미칼 (Wako Pure Chemical))로 세포 성장을 분석하였다. 시약 20㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 2시간 동안 추가 배양하였다. 광학 밀도를 450 nm에서 측정하였다. 성장을 50％ 억제시키는 화합물의 농도를 측정하였다.
실시예 D: 시험관 내 T 세포 이주 분석:
면역 세포의 이동에 대한 FAK 억제제의 억제 활성을 하기 시험관 내 연구에 의해 확인하였다. 즉, 주르카트 (Jurkat) T 인간 백혈병 세포주를 8 ㎛ 세공 (영국, 벡톤 디킨슨사)이 있는 플루오로블록 (Fluoroblok)의 상위 챔버 내에 1 × 105 세포로 놓고, 소 태아 혈청 (10％ FBS)의 농도 구배에 따라 95％ 공기-5％ CO2 하에 37℃에서 4시간 동안 배양함으로써 상기 세포가 이동하도록 하였다. HBSS 중 8 ㎍ /ml의 칼세인-AM (네덜란드, 몰레큘러 프로브사 (Molecular Probes))로 1시간 동안 표지하여, 하위 챔버 내로 이동한 세포의 수를 통해 세포 이동을 평가하였다. FAK 억제제를 평가하기 위해, 상위 및 하위 챔버 둘 다에 다양한 농도의 FAK 억제제 (0.03 내지 10 μM)를 첨가하였다. 어센트 (Ascent) (여기: 485 nm, 방출: 538 nm)로 측정된, 비히클-처리군과 비교한 형광 강도 감소율로 IC50 값을 계산하였다.
실시예 E: ALK 분석
ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기술되어 있는 VEGF-R 키나제 분석과 유사한 방식으로 ALK의 재조합 키나제 도메인을 사용하여 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 쥐과동물 BaF3 세포의 성장을 강하게 억제한다. NPM-ALK를 코딩하는 발현 벡터 pClneo(상표명)(미국 위스컨신주 매디슨 소재 프로메가사)로 BaF3 세포주를 형질감염시킨 후에, G418 내성 세포를 선별함으로써 NPM-ALK를 발현시킨다. 형질감염되지 않은 BaF3 세포는 IL-3에 따라 세포 생존이 좌우된다. 반대로, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (이하, BaF3-NPM-ALK라 칭함)는 NPM-ALK 키나제를 통해 증식성 신호를 얻기 때문에 IL-3가 없어도 증식할 수 있다. 그러므로, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제는 성장 신호를 제거하여 항증식 활성을 야기한다. 그러나, NPM-ALK 비의존성 기전을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3를 첨가함으로써 NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제의 항증식 활성을 극복할 수 있다 (FLT3 키나제를 사용하는 유사한 세포 시스템에 대하여는 문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조). 화학식 I의 화합물의 억제 활성은 요컨대 다음과 같이 측정할 수 있다: BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000/마이크로타이터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮긴다. 시험 화합물 [디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시킨]을 DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v) 이하가 되도록 하는 방식으로 일련의 농도 (일련의 희석)로 첨가한다. 첨가한 후에, 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 세포-분열 주기를 2회 겪을 수 있는 기간인 2일 동안 플레이트를 인큐베이션한다. 용해 완충액 (pH 4.0의 20 mM 시트르산나트륨, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4％ NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM로 이루어짐) 25 ㎕를 각 웰에 첨가하여 Yopro (상표명) 염색 (문헌 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)])에 의해 BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 측정한다. 실온에서 60분 이내에 세포 용해를 완료하고, 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25로 세팅된 시토플루오르 (Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈 (PerSeptive Biosystems))를 사용하여 DNA에 결합된 Yopro의 총량을 측정한다. 하기 식을 사용하여 컴퓨터-보조 시스템으로 IC50 값을 측정한다.
IC50 = [(ABS시험 - ABS출발)/(ABS대조군 - ABS출발)] x 100.
상기 실험의 IC50 값은 억제제가 없는 대조군을 사용하여 수득한 것보다 세포수를 50％ 감소시키는 목적 시험 화합물의 농도로서 제시된다. 화학식 I의 화합물은 IC50이 대략 0.01 내지 1 μM 범위인 억제 활성을 보인다.
화학식 I의 화합물의 항증식성 작용은 또한 BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해 기 술된 것과 동일한 방법론을 사용하여, 인간 KARPAS-299 림프종 세포주 [문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기술되어 있음]에서 측정할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IC50이 대략 0.01 내지 1 μM 범위인 억제 활성을 보인다.
실시예 F: 누드 마우스 이종이식 모델에서의 생체 내 활성:
암컷 또는 수컷 BALB/c 누드 마우스 (5-8주령, 일본 요꼬하마 소재 찰스 리버 제펜사)(Charles River Japan, Inc.)를 멸균 조건 하에 두고, 물과 음식은 자유롭게 먹게 하였다. 종양 세포 (인간 상피 세포주 MIA PaCa-2; 영국 윌트셔 살리스버리 소재의 유럽 세포 배양 콜렉션 (ECACC), 카달로그 번호 85062806; 65세 백인 남자로부터 채취한 세포주; 미분화된 인간 췌장 암종 세포주)를 포렌 (Forene)(등록상표) 마취 (일본 도쿄 아보트 재팬사 (Abbott Japan Co., Ltd.)) 하에 마우스의 좌측 또는 우측 옆구리에 피하 주사하여 종양을 유도하였다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 이를 때 시험 화합물 처리를 시작하였다. 2개의 수직 축 길이를 측정함으로써, 1주 당 2회, 그리고 마지막 처리 후 1일에 종양 성장을 측정하였다. 공개된 방법에 따라 종양 부피를 계산하였다 (문헌 [Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982] 참조). 항-종양 효능은, 처리 동물의 종양 부피의 평균 증가를 비처리 동물 (대조군)의 종양 부피의 평균 증가로 나누어 측정하고, 100을 곱한 후에 델타 T/C [％]로 나타내었다. 종양 퇴화는, 처리 동물의 종양 부피 변화를 처리 시작시의 평균 종양 부피로 나누어 기록하고, 100을 곱한 후에 퇴화율 [％]로 나타내었다. 시험 화합물을 휴약기의 존재 또는 부재하에 매일 경구 투여하였다.
세포주 MIA PaCa-2의 대안으로서, 예를 들어 하기와 같은 다른 세포주도 동일한 방식으로 사용할 수 있다:
- 4T1 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 CRL-2539; 또한 [Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000] 참조), 암컷 BALB/c 마우스의 경우 (유선 지방 패드 내로 주사).
실시예 G: 정제
활성 성분 (예를 들어, 실시예 1 내지 131에 기술되어 있는 화학식 I의 화합물 중 하나) 50 mg을 포함하고, 하기 조성을 갖는 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
조성
활성 성분 50 mg
밀 전분 150 mg
락토스 125 mg
콜로이드성 규산 12.5 mg
활석 22.5 mg
스테아르산마그네슘 2.5 mg
총량: 362.5 mg
제조:
활성 성분을 일부의 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 규산과 혼합하고, 혼합 물을 체에 통과시켰다. 추가 분량의 밀 전분을 수조에서 5배의 물 양으로 페이스트로 만들고, 약간 가소성 덩어리가 얻어질 때까지 분말 혼합물을 페이스트와 함께 반죽하였다.
가소성 덩어리를 약 3 mm 메시 크기의 체를 통과시켜 건조시키고, 생성된 건조 과립을 다시 체에 통과시켰다. 이어서, 나머지 밀 전분, 활석 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 혼합물을 압축시켜 무게가 145 mg이고 파쇄 패임이 있는 정제를 형성시켰다.
실시예 H: 연질 캡슐제
활성 성분 (예를 들어, 실시예 1 내지 33에 기술되어 있는 화학식 I의 화합물 중 하나) 50 mg을 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐제를 통상의 방식으로 제조하였다:
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 (Lauroglykol) 2 리터
제조:
분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(등록상표)(프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트 소재 가테포세 에스.에이. (Gattefosse S.A.)) 중에 현탁시키고, 입자 크기가 대략 1 내지 3 ㎛가 되도록 습윤 분쇄기 내에서 분쇄하였다. 이어서, 캡슐 충전기를 사용하여 혼합물의 0.419 g 분량을 연질 젤라틴 캡슐제 내에 분배하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Pyrimidine derivatives <130> 4-33910A <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> artificial <220> <223> 5-prime PCR primer <400> 1 atggcagctg cttaccttga c 21 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> artificial <220> <223> 3 prime PCR primer <400> 2 tcagtgtggt ctcgtctgcc c 21

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008068645203-pct00101
    상기 식에서,
    R0은 수소이고;
    R1은 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피라지노-옥사지닐이며, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 피페리디닐, 히드록시, C1-C7알킬, 피페라지닐, C1-C7알킬-피페라지닐에 의해 치환되고;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 C 및 N과 함께 인돌릴 또는 이소퀴놀리닐을 형성하고, 이들은 둘 다 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬 및/또는 옥소에 의해 치환되고;
    R4는 수소이고;
    R5는 할로겐이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소; C1-C7알콕시; 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 카르보밀; C1-C7알콕시-C1-C7알콕시; N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클 (이는 히드록시, C1-C7알킬, 모노 또는 디-C1-C7알킬아미노, 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 1 또는 2개의 N 고리 원자를 포함하는 6원 헤테로사이클에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 1개의 N 고리 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클-C1-C7알콕시이고;
    R9는 수소이고;
    R10은 수소, 할로겐 또는 C1-C7알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R0이 수소이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 할로겐이고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소이고;
    R8이 수소; C1-C7알콕시; 치환되지 않거나 또는 C1-C7알킬에 의해 치환된 카르보밀; C1-C7알콕시-C1-C7알콕시; 피페라지닐-C1-C7알콕시; 모르폴리노; 피페리디닐; 비피페리디닐; 피롤리디닐; 피페라지닐-피페리디닐이고; 여기서, 피페라지닐-C1-C7알콕시, 모르폴리노; 피페리디닐, 비피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐-피페리디닐은 치환되지 않거나 또는 히드록시, C1-C7알킬, 모노 또는 디-C1-C7알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    R9가 수소이고;
    R10이 수소, 할로겐 또는 C1-C7알콕시인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R0이 수소이고;
    R1이 히드록시-피페리디닐, 피페리디닐-피페리디닐, 피페라지닐, C1-C7알킬-피페라지닐, 피페라지닐-피페리디닐, C1-C7알킬-피페라지닐-피페리디닐 또는 피라지노-옥사지닐이고;
    R2 및 R3이 이들이 부착된 C 및 N과 함께 인돌릴 또는 이소퀴놀리닐을 형성하고, 이들은 둘 다 C1-C7알킬 및 옥소에 의해 치환되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 할로겐이고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소이고;
    R8이 수소; C1-C7알콕시; 비치환된 C1-C7알킬-카르보밀; C1-C7알콕시-C1-C7알콕시; C1-C7알킬-피페라지닐-C1-C7알콕시; 모르폴리노; 히드록시-피페리디닐; C1-C7알킬-피페라지닐-피페리디닐; 비피페리디닐; 디-C1-C7알킬아미노-피롤리디닐이고;
    R9가 수소이고;
    R10이 수소, 할로겐 또는 C1-C7알콕시인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R0이 수소이고;
    R1이 히드록시-피페리디닐, 피페리디닐-피페리디닐, 피페라지닐, 메틸-피페라지닐, 이소프로필-피페라지닐, 피페라지닐-피페리디닐, 메틸-피페라지닐-피페리디닐 또는 피라지노-옥사지닐이고;
    R2 및 R3이 이들이 부착된 C 및 N과 함께 메틸-이소인돌론 또는 메틸-이소퀴놀리논을 형성하고;
    R4가 수소이고;
    R5가 클로로이고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소이고;
    R8이 수소; 메톡시; 비치환된 메틸-카르보밀; 메톡시-에톡시; 메틸-피페라지닐-에톡시; 모르폴리노; 히드록시-피페리디닐; 메틸-피페라지닐-피페리디닐; 비피페리디닐; 디메틸아미노-피롤리디닐이고;
    R9가 수소이고;
    R10이 수소, 플루오로 또는 메톡시인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 목적하는 경우, 화학식 I의 화합물 (여기서, 치환기는 제1항에서 정의한 바와 같음)을 제1항에서 정의한 바와 같은 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 생성된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하고, 필요할 경우, 유리 형태로 수득한 화학식 I의 화합물을 목적하는 염으로 전환시키거나 수득한 염을 유리 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007016504030-pct00102
    (식 중, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈기임)
    <화학식 III>
    Figure 112007016504030-pct00103
    (식 중, R7, R8, R9 및 R10은 제1항에서 정의한 바와 같음)
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