JP2008510765A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R0は水素であり;
R1は、NおよびOから独立して選択された1個または2個のヘテロ原子を含む、非置換または置換6員単環または10員二環式−ヘテロ環であり;
R2およびR3は、それらが結合しているCおよびNと一体となって、Nから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し、それは非置換または低級アルキルおよびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R4は水素であり;
R5はハロゲンであり;
R6は水素であり;
R7は水素であり;
R8は水素;ハロゲン、C1−C7アルコキシ;非置換またはC1−C7アルキルで置換されたカルボミル;C1−C7アルコキシ−C1−C7アルコキシ;NまたはOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、非置換またはヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノ−またはジ−C1−C7アルキルアミノ、1個または2個のN環原子を含む6員ヘテロ環(これは非置換であるか、またはC1−C7アルキルで置換されている)から独立して選択される置換基で置換されている5または6員ヘテロ環;1個のN環原子を含み、非置換またはC1−C7アルキルで置換されている5または6員ヘテロ環−C1−C7アルコキシであり;
R9は水素であり;
R10は水素、ハロゲンまたはC1−C7アルコキシである。〕
の化合物またはその塩を提供する。
化合物、塩などについて複数表現が使用されているとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取るべきである。
本発明は、式Iの化合物の可能な互変異性体にも関する。
ヒドロキシC1−C8アルキルはとりわけヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシ−2−プロピルである。
ヒドロキシC1−C8アルコキシは、とりわけ2−ヒドロキシエトキシまたは3−ヒドロキシプロポキシである。
C1−C8アルコキシC1−C8アルキルはとりわけメトキシメチル、2−メトキシエチルまたは2−エトキシエチルである。
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
ハロC1−C8アルコキシは好ましくはクロロC1−C8アルコキシまたはフルオロC1−C8アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシである。
C1−C8アルコキシカルボニルはとりわけtert−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
C5−C10アリールC1−C8アルキルはとりわけベンジルまたは2−フェニルエチルである。
C5−C10アリールC1−C8アルコキシはとりわけベンジルオキシまたは2−フェニルエトキシである。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−またはN−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
R0が水素であり;
R1がピペリジニル、ピペラジニルまたはピラノジノ−オキサジニルであり、その各々は非置換であるか、またはピペリジニル(pipereridinyl)、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、ピペラジニル、C1−C7アルキル−ピペラジニルで置換されており;
R2およびR3が、それらが結合しているCおよびNと一体となってインドリルまたはイソキノリニルを形成し、この両方は非置換であるか、またはC1−C7アルキルおよび/またはオキソで置換されており;
R4が水素であり;
R5がハロゲンであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R8が水素;ハロゲン、C1−C7アルコキシ;非置換またはC1−C7アルキルで置換されたカルボミル;C1−C7アルコキシ−C1−C7アルコキシ;ピペラジニル−C1−C7アルコキシ;モルホリノ;ピペリジニル(piperindinyl);ビピペリジニル(bipiperindinyl);ピロリジニル;ピペラジニル−ピペリジニルであり;ここで、ピペラジニル−C1−C7アルコキシ、モルホリノ;ピペリジニル(piperindinyl)、ビピペリジニル(bipiperindinyl)、ピロリジニル、ピペラジニル−ピペリジニルは非置換であるか、またはヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノ−またはジ−C1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基で置換されており;
R9が水素であり;
R10が水素、ハロゲンまたはC1−C7アルコキシである。
A)
R0が水素であり;
R1がヒドロキシ−ピペリジニル、ピペリジニル−ピペリジニル、ピペラジニル、C1−C7アルキル−ピペラジニル、ピペラジニル−ピペリジニル、C1−C7アルキル−ピペラジニル−ピペリジニルまたはピラノジノ−オキサジニルであり;
R2およびR3が、それらが結合しているCおよびNと一体となってインドリルまたはイソキノリニルを形成し、この両方はC1−C7アルキルおよびオキソで置換されており;
R4が水素であり;
R5がハロゲンであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R8が水素;ハロゲン、C1−C7アルコキシ;非置換C1−C7アルキル−カルボミル;C1−C7アルコキシ−C1−C7アルコキシ;C1−C7アルキル−ピペラジニル−C1−C7アルコキシ;モルホリノ;ヒドロキシ−ピペリジニル(piperindinyl);C1−C7アルキル−ピペラジニル−ピペリジニル(piperindinyl);ビピペリジニル(bipiperindinyl);ジ−C1−C7アルキルアミノ−ピロリジニルであり;
R9が水素であり;
R10が水素、ハロゲンまたはC1−C7アルコキシである。
R0が水素であり;
R1がヒドロキシ−ピペリジニル、ピペリジニル−ピペリジニル、ピペラジニル、メチル−ピペラジニル、イソプロピル−ピペラジニル、ピペラジニル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル−ピペリジニルまたはピラノジノ−オキサジニルであり;
R2およびR3が、それらが結合しているCおよびNと一体となってメチル−イソインドロンまたはメチル−イソキノリノンを形成し;
R4が水素であり;
R5がクロロであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R8が水素;フルオロ、メトキシ;非置換メチル−カルボミル;メトキシ−エトキシ;メチル−ピペラジニル−エトキシ;モルホリノ;ヒドロキシ−ピペリジニル(piperindinyl);メチル−ピペラジニル−ピペリジニル(piperindinyl);ビピペリジニル(bipiperindinyl);ジメチルアミノ−ピロリジニルであり;
R9が水素であり;
R10が水素、フルオロまたはメトキシである。
4−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル−7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
4−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル−7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
4−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル−7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(R)−ヘキサヒドロ−ピラノジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル、
7−{5−クロロ−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(R)−ヘキサヒドロ−ピラノジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
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7−[5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
4−{5−クロロ−4−[7−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−4−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[2−(4−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−(5−クロロ−2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン、
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8−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、
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から選択される式Iの化合物またはその塩が最も好ましい。
R0、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は上記で定義の通りであり、そしてYは脱離基、好ましくはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素または特に塩素である。〕
の化合物と、式III
R7、R8、R9およびR10は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ;
そして、所望により、置換基が上記で定義の意味を有する式Iの化合物を、上記で定義の他の式Iの化合物に変換し;
そして得られた式Iの化合物を遊離形または塩として回収し、そして、必要なとき、遊離形で得られた式Iの化合物を所望の塩に、または得られた塩を遊離形に変換する
ことを含む、方法も提供する。
IC50=[(ABS試験−ABS開始時)/(ABS対象−ABS開始時)]×100
(ABS=吸光度)
を使用したコンピューターを利用したシステムにより決定する。
好ましい防腐剤は、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または殺菌剤、例えばソルビン酸または安息香酸である。
(1)医薬として使用するための本発明の化合物;
(2)例えば、上記の特定の適応症のいずれかに使用するための、FAK阻害剤、ALK阻害剤および/またはZAP−70阻害として使用するための本発明の化合物;
(3)本発明の化合物を活性成分として、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記の特定の適応症のいずれかに使用するための医薬組成物;
(4)有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における、上記の特定の適応症のいずれかを処置する方法;
(5)FAK、ALKおよび/またはZAP−70活性化が役割を有するまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用;
(6)治療的有効量の本発明の化合物および、前記の特定の適応症のいずれかに有用な1種以上のさらなる医薬物質の、例えば、同時のまたは連続した併用投与を含む、上記(4)に定義の通りの方法;
(8)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用;
(9)処置される疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍および神経芽腫から選択される、(8)に記載の使用;
(10)化合物が、実施例のいずれか1つに記載のものまたは薬学的に許容される塩である、(8)または(9)に記載の使用;
(11)有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、未分化リンパ腫キナーゼの処置に応答する疾患、とりわけ未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍および神経芽腫から選択される疾患の処置法。
FAK阻害剤、ALK阻害剤のいずれかとして、または両方の阻害のために有用であり、本質的に前記の方法に従い製造できる、さらなる特に好ましい本発明の化合物は、下記のものである:
AcOH=酢酸、ALK=未分化リンパ腫キナーゼ、ATP=アデノシン5'−トリホスフェート、塩水=飽和塩化ナトリウム溶液、Boc=tert−ブトキシカルボニル、BSA=ウシ血清アルブミン、DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DIPCDI=N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DTT=1,4−ジチオ−D,L−スレイトール、EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸、Et=エチル、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Eu−PT66=LANCETMユーロピウム−W1024標識抗ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer)、FAK=接着斑キナーゼ、FRET=蛍光共鳴エネルギー移動、HEPES=N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸、HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、Me=メチル、RT−PCR=逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、SA−(SL)APC=SuperLightTMアロフィコシアニンに接合したストレプトアビジン(Perkin Elmer)、subst.=置換、TBTU=O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、THF=テトラヒドロフラン.
カラム:YMC CombiScreen ODS-A(5um、12nm)、50×4.6mm I.D.
流速:2.0ml/分
溶離剤:A)TFA/水(0.1/100)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100)
勾配:5−100%B(0−5分)
検出:215nmのUV
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
7−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
4−フルオロ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
4−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
下記2−メチル−7−ニトロ−4−置換−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンは、4−フルオロ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンおよび対応するアミンから、実施例I3の方法に従い製造する。
4−[1−(2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
7−アミノ−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
4−[7−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
7−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
5−フルオロ−2−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの製造
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):7.32(ddd, 1H), 7.39(ddd, 1H), 7.74-7.80(m, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm)
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ−安息香酸:7.37(dd, 1H), 8.27(dd, 1H)、
2−ブロモ−3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸:8.15(dd, 1H), 8.62-8.65(m, 1H)。
1H−NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm)
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ安息香酸メチルエステル:4.04(s, 3H), 7.34(dd, 1H), 8.24(dd, 1H)、
2−ブロモ−3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸メチルエステル:4.02(s, 3H), 8.10(dd, 1H), 8.47-8.50(m, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):3.45(dd, 2H), 3.95(s, 3H), 5.01-5.13(m, 2H), 5.79-5.92(m, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 8.10(d, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.83-1.92(m, 2H), 2.74-2.79(m, 2H), 3.66(t, 2H), 3.98(s, 3H), 7.21-7.27(m, 1H), 8.10(dd, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):2.63-2.71(m, 2H), 2.95-3.04(m, 2H), 3.99(s, 3H), 7.22-7.28(m, 1H), 8.12(dd, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):2.85-2.93(m, 2H), 3.35-3.48(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.02(br.s, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 8.13(d, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):3.04(t, 2H), 3.16(s, 3H), 3.64(t, 2H), 7.19-7.27(m, 1H), 7.42(dd, 1H)。
4−[1−(2−メチル−8−ニトロ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.47(s, 9H), 1.62-1.80(m, 2H), 1.91-1.99(m, 2H), 2.00-2.08(m, 1H), 2.34-2.45(m, 1H), 2.48-2.62(m, 4H), 2.66-2.74(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.16(s, 3H), 3.08-3.21(m, 2H), 3.38-3.51(m, 4H), 3.55(t, 2H), 7.09(d, 1H), 7.38(d, 1H)。
4−[1−(8−アミノ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.47(s, 9H), 1.58-1.73(m, 2H), 1.84-1.93(m, 2H), 2.27-2.44 m, 1H), 2.46-2.66(m, 6H), 2.88-2.99(m, 4H), 3.11(s, 3H), 3.40-3.53(m, 6H), 5.20-6.35(br.s., 2H), 6.50(d, 1H), 7.00(d, 1H)。
4−{1−[8−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−ピペリジン−4−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.47(s, 9H), 1.61-1.74(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 2.33-2.42(m, 1H), 2.51-2.59(m, 4H), 2.65-2.73(m, 2H), 2.98-3.11(m, 4H), 3.19(s, 3H), 3.41-3.54(m, 6H), 7.24-7.27(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.63(d, 1H), 12.77(s, 1H)。
4−ヒドロキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
4−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
4−(7−アミノ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
7−アミノ−2−メチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オンの製造
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm:2.55-2.61(m, 4H), 2.86(t, 2H), 3.20(s, 3H), 3.69-3.79(m, 4H), 4.28(t, 2H), 4.32(s, 2H), 7.00(d, 1H), 7.99(d, 1H)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm:2.50-2.64(m, 4H), 2.76(t, 2H), 3.13(s, 3H), 3.69-3.77(m, 4H), 4.10(t, 2H), 4.26(s, 2H), 4.78-4.96(br.s, 2H), 6.55(d, 1H), 6.82(d, 1H)。
5−メトキシ−2−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの製造
5−メトキシ−2−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの製造
1H-NMR(400MHz, δ, ppm)CDCl3:2.94(t, 2H), 3.15(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.91(s, 3H), 6.92(d, 1H,), 7.45(d, 1H), 9.62(brs, 1H)。
1'−(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−[4,4']ビピペリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
1H-NMR(400MHz, δ, ppm)CDCl3:1.12-1.44(m, 6H), 1.65-1.73(m, 2H), 1.77-1.89(m, 2H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.05-3.14(m, 2H), 3.89-3.98(m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.30(d, 1H), 6.41(dd, 1H), 8.00(d, 1H)。
1H-NMR(400MHz, δ, ppm)CDCl3:1.10-1.43(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.64-1.72(m, 2H), 1.76-1.89(m, 2H), 2.58-2.71(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.90-3.99(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.06-4.22(m, 2H), 6.30(d, 1H), 6.41(dd, 1H), 8.00(d, 1H)。
1H-NMR(400MHz, δ, ppm)CDCl3:1.09-1.33(m, 4H), 1.37-1.50(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.75-1.83(m, 2H), 2.50-2.59(m, 2H), 2.59-2.73(m, 2H), 3.42-3.59(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.03-4.23(m, 2H), 6.42(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.63(d, 1H)。
全工程を96ウェル黒色マイクロタイタープレートで行う。精製した組み換え6ヒスチジン標識ヒトFAKキナーゼドメインを希釈緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01%BSA、0.05%Tween−20の水溶液)で94ng/mL(2.5nM)の濃度まで希釈する。反応混合物を10μL 5×キナーゼ緩衝液(250mM HEPES、pH7.5、50μM Na3VO4、5mM DTT、10mM MgCl2、50mM MnCl2、0.05%BSA、0.25%Tween−20の水溶液)、20μL 水、5μLの4μM ビオチニル化ペプチド基質(Biot−Y397)の水性溶液、5μLの試験化合物のDMSO溶液、および5μLの組み換え酵素溶液の混合により調製し、30分、室温でインキュベートする。酵素反応を5μLの5μM ATPの水溶液添加により開始させ、混合物を3時間、37℃でインキュベートする。反応を200μLの検出混合物(1nM Eu−PT66(Perkin Elmer, No. AD0068)、2.5μg/mL SA−(SL)APC(Perkin Elmer, No. CR130-100)、希釈緩衝液中6.25mM EDTA)の添加により停止させ、ユーロピウムからアロフィコシアニンへのFRETシグナルをEnVision多標識リーダー(Perkin Elmer)で30分の室温でのインキュベーション後に測定する。665nm対615nmの蛍光強度比を、試験化合物による退色効果の中和のためのデータ分析のためのFRETシグナルとして使用する。結果を酵素活性の阻害%として示す。背景シグナルのレベルをATPは存在しないが、DMSOを0%阻害のコントロールとして使用して、測定する。IC50値を非直線的曲線適合分析(non-linear curve fit analysis)により、OriginPro 6.1プログラム(OriginLab)を使用して決定する。
Tyr397でのFAKのリン酸化レベルを、サンドイッチELISAにより定量する。マウス乳癌腫4T1細胞(1×105)を、96ウェル培養プレートのウェルに播き、阻害剤有りまたは無しで、1時間、0.5%BSA含有ダルベッコ改変イーグル培地でインキュベートする。培地を除去し、細胞を1%NP−40、0.25%デオキシコール酸ナトリウム、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF、1mM Na3VO4、1mM NaF、1μg/mL アプロチニン、1μg/mL ロイペプチンおよび1μg/mL ペプスタチンを含む、200μL 50mM Tris−HCl、pH7.4中に溶解する。遠心分離後、上清をサンドイッチELISAに付し、リン酸化FAKおよび総FAKを定量する。細胞融解物を、150mM NaCl含有50mM Tris−HCl、pH9.5中、100μL/ウェルの4μg/mL マウスモノクローナル抗FAK抗体(クローン77、Becton Dickinson Transduction Laboratories)で18時間、4℃でプレコートし、H2Oで1:4希釈した300μLのBlockAce(Dainippon Pharmaceuticals Co.)で室温で2時間ブロックした96ウェル平底ELISAプレートに添加した。TBSN(300mM NaCl、0.1%SDSおよび0.05%NP−40含有20mM Tris−HCl、pH8.3)で洗浄後、総FAKを100μLの1μg/ml 抗FAKポリクローナル抗体(#65-6140, Upstate Biology Inc.)で検出し、そして、リン酸化FAKをH2Oで1:10希釈したBlockAce中の100μLの0.25μg/μL 抗リン酸化FAK(Y397)抗体(Affinity BioReagents, #OPA1-03071)で検出する。1時間、室温でインキュベーション後、プレートをTBSNで洗浄し、H2Oで1:10希釈したBlockAceで1:2000希釈した100μLのビオチニル化抗ウサギIgG(#65-6140, Zymed Laboratolies Inc.)と室温で1時間インキュベートする。TBSNで洗浄後、ABTS溶液基質キット(#00-2011, Zymed Lobolatories Inc.)を発色のために使用する。405nmの吸光度を、室温で20分インキュベーション後に測定する。FAKのリン酸化レベルの50%減少をもたらす化合物濃度を決定する。
マウス乳癌腫4T1細胞(5×103)を、96ウェルUltra low Attachmentプレート(#3474, Corning Inc.)中、100μLの10%FBS含有ダルベッコ改変イーグル培地に播く。細胞を2時間培養し、阻害剤を、最終濃度0.1%DMSO中の種々の濃度で添加する。48時間後、細胞増殖を細胞計数キット−8(和光純薬)でアッセイし、それは水溶性テトラゾリウム塩WST8を使用する。20μLの試薬を各ウェルに添加し、細胞をさらに2時間培養する。光学密度を450nmで測定する。増殖の50%阻害をもたらす濃度を測定する。
免疫細胞の移動性に対するFAK阻害剤の阻害活性を、下記インビトロ試験により確認する。すなわち、Jurkat Tヒト白血病細胞系を、1×105細胞で、8μm孔(Beckton Dickinson, UK)を有するFluoroblockの上部チャンバーに置き、4時間、37℃、95%空気−5%CO2の培養により、ウシ胎児血清(10%FBS)の濃度勾配に依存して、移動させる。細胞移動性を、下部チャンバーに移動した細胞数を、1時間、HBSS中8μg/mlのカルセイン−AM(Molecular Probes, Netherlands)で標識することにより概算する。FAK阻害剤の評価のために、上部および下部チャンバーに種々の濃度のFAK阻害剤(0.03−10μM)を添加する。IC50値を、Ascent(励起:485nm、放出:538nm)で測定したこれらの蛍光強度を、媒体処置群のものと比較することにより計算する。
ALKアッセイ
ALKチロシンキナーゼ活性阻害は既知法を使用して、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)に記載のVEGF−Rキナーゼアッセイに準じて、ALKの組み換えキナーゼドメインを使用して、測定する。
IC50値は、式:
IC50=[(ABS試験−ABS開始時)/(ABS対象−ABS開始時)]×100
を使用したコンピューターを利用したシステムにより決定する。
雌または雄BALB/cヌードマウス(5−8週齢、日本チャールス・リバー株式会社、横浜、日本)を滅菌条件下に保ち、水および餌は自由に摂取させる。腫瘍細胞(ヒト上皮性細胞系MIA PaCa−2;European Collection of Cell Cultures (ECACC), Salisbury, Wiltshire, UK, Catalogue Number 85062806;65歳白人男性からの細胞系;未分化型ヒト膵臓癌腫細胞系)を、マウスの左または右脇腹に、Forene(登録商標)麻酔(アボット ジャパン株式会社、東京、日本)下に皮下注射することにより、腫瘍を誘発する。試験化合物での処置を、腫瘍体積が約100mm3に達したときに開始する。腫瘍増殖を週に2回、および最後の処置1日後に、2垂直軸を測定することにより測定する。腫瘍体積を、文献法(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982参照)に従い計算する。抗腫瘍効果を、処置動物の腫瘍体積の平均増加を、非処置動物(コントロールの)腫瘍体積の平均増加で割り、100を掛けた後、デルタT/C[%]として示す。腫瘍緩解を、処置動物の腫瘍体積の平均変化を、処置開始時の平均腫瘍体積で割り、100を掛けた後、緩解[%]として示す。試験化合物を、経口で毎日、休薬日有りまたは無しで投与する。
− 4T1乳癌腫細胞系(ATCC Number CRL-2539;Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000もまた参照)で雌BALB/cマウス(乳房脂肪パッドに注射)。
可塑性の塊を約3mmメッシュサイズの篩を通し、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩過させる。次いで小麦デンプンの残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、145mg重量で、割線を有する錠剤に整形する。
Claims (12)
- 式I
R0は水素であり;
R1は、NおよびOから独立して選択された1個または2個のヘテロ原子を含む、非置換または置換6員単環式または10員二環式ヘテロ環であり;
R2およびR3は、それらが結合しているCおよびNと一体となって、Nから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し、それは非置換または低級アルキルおよびオキソから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R4は水素であり;
R5はハロゲンであり;
R6は水素であり;
R7は水素であり;
R8は水素;C1−C7アルコキシ;非置換またはC1−C7アルキルで置換されたカルボミル;C1−C7アルコキシ−C1−C7アルコキシ;NまたはOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、非置換または、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノ−またはジ−C1−C7アルキルアミノ、1個または2個のN環原子を含む6員ヘテロ環(これは非置換であるか、またはC1−C7アルキルで置換されている)から独立して選択される置換基で置換されている5または6員ヘテロ環;1個のN環原子を含み、非置換またはC1−C7アルキルで置換されている5または6員ヘテロ環−C1−C7アルコキシであり;
R9は水素であり;
R10は水素、ハロゲンまたはC1−C7アルコキシである。〕
の化合物またはその塩。 - R0が水素であり;
R1がピペリジニル、ピペラジニルまたはピラノジノ−オキサジニルであり、その各々は非置換であるか、またはピペリジニル(pipereridinyl)、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、ピペラジニル、C1−C7アルキル−ピペラジニルで置換されており;
R2およびR3が、それらが結合しているCおよびNと一体となってインドリルまたはイソキノリニルを形成し、この両方は非置換であるか、またはC1−C7アルキルおよび/またはオキソで置換されており;
R4が水素であり;
R5がハロゲンであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R8が水素;C1−C7アルコキシ;非置換またはC1−C7アルキルで置換されたカルボミル;C1−C7アルコキシ−C1−C7アルコキシ;ピペラジニル−C1−C7アルコキシ;モルホリノ;ピペリジニル(piperindinyl);ビピペリジニル(bipiperindinyl);ピロリジニル;ピペラジニル−ピペリジニルであり;ここで、ピペラジニル−C1−C7アルコキシ、モルホリノ;ピペリジニル(piperindinyl)、ビピペリジニル(bipiperindinyl)、ピロリジニル、ピペラジニル−ピペリジニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノ−またはジ−C1−C7アルキルアミノから独立して選択される置換基で置換されており;
R9が水素であり;
R10が水素、ハロゲンまたはC1−C7アルコキシである;
請求項1記載の式Iの化合物、またはその塩。 - R0が水素であり;
R1がヒドロキシ−ピペリジニル、ピペリジニル−ピペリジニル、ピペラジニル、C1−C7アルキル−ピペラジニル、ピペラジニル−ピペリジニル、C1−C7アルキル−ピペラジニル−ピペリジニルまたはピラノジノ−オキサジニルであり;
R2およびR3が、それらが結合しているCおよびNと一体となってインドリルまたはイソキノリニルを形成し、この両方はC1−C7アルキルおよびオキソで置換されており;
R4が水素であり;
R5がハロゲンであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R8が水素;C1−C7アルコキシ;非置換C1−C7アルキル−カルボミル;C1−C7アルコキシ−C1−C7アルコキシ;C1−C7アルキル−ピペラジニル−C1−C7アルコキシ;モルホリノ;ヒドロキシ−ピペリジニル(piperindinyl);C1−C7アルキル−ピペラジニル−ピペリジニル(piperindinyl);ビピペリジニル(bipiperindinyl);またはジ−C1−C7アルキルアミノ−ピロリジニルであり;
R9が水素であり;
R10が水素、ハロゲンまたはC1−C7アルコキシである;
請求項1記載の式Iの化合物、またはその塩。 - R0が水素であり;
R1がヒドロキシ−ピペリジニル、ピペリジニル−ピペリジニル、ピペラジニル、メチル−ピペラジニル、イソプロピル−ピペラジニル、ピペラジニル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル−ピペリジニルまたはピラノジノ−オキサジニルであり;
R2およびR3が、それらが結合しているCおよびNと一体となってメチル−イソインドロンまたはメチル−イソキノリノンを形成し;
R4が水素であり;
R5がクロロであり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R8が水素;メトキシ;非置換メチル−カルボミル;メトキシ−エトキシ;メチル−ピペラジニル−エトキシ;モルホリノ;ヒドロキシ−ピペリジニル(piperindinyl);メチル−ピペラジニル−ピペリジニル(piperindinyl);ビピペリジニル(bipiperindinyl);ジメチルアミノ−ピロリジニルであり;
R9が水素であり;
R10が水素、フルオロまたはメトキシである;
請求項1記載の式Iの化合物、またはその塩。 - 請求項1から4の何れかに記載の式Iの化合物を活性成分として、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 新生物疾患および免疫系障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- 治療的有効量の請求項1から4のいずれかに記載の式Iの化合物および、新生物疾患または免疫系障害の処置に有用である1種以上のさらなる医薬物質を含む、組合せ剤。
- 請求項1から4のいずれかに記載の有効量の式Iの化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、このような処置を必要とする対象における、新生物疾患および免疫系障害の処置法。
- FAKおよび/またはALKの阻害に応答する疾患の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 処置される疾患が、増殖性疾患から選択される、請求項10記載の使用。
- 処置される増殖性疾患が乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍、および胃腸腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫から選択される、請求項11記載の使用。
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