MX2007002254A - Derivados de pirimidina. - Google Patents

Derivados de pirimidina.

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MX2007002254A
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MX
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phenyl
chloro
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MX2007002254A
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Naoki Teno
Ichiro Umemura
Takahiro Miyake
Eiji Kawahara
Naoko Matsuura
Osamu Ohmori
Kazuhide Konishi
Patricia Imbach
Johannes Roesel
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Novartis Ag
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Abstract

Novedosos derivados de pirimidina de la Formula (I) (ver Formula (I)): procesos para su produccion, su uso como productos farmaceuticos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA La presente invención se refiere a derivados de pirimidina novedosos, a los procesos para su producción, y a su uso como productos farmacéuticos y a las composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I: en donde: R0 es hidrógeno; R-i es hidrógeno, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual comprende 1 ó 2 átomos de N, sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, dialquil-amino, o por un heterociclo de 6 miembros que comprende un átomo de N; R2 es hidrógeno; R3 es sulfonilo sustituido o una o dos veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo sustituido una o dos veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, 3, ó 5 átomos de N; SO2N(R12)R13, en donde R 2 es hidrógeno, o alquilo inferior, y R-,3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R12 y R?3, junto con el átomo de N con el que están unidos, forman un heterociclo que comprende 2 átomos de N, el cual está insustituido o sustituido por alquilo de a 1 a 7 átomos de carbono; R2 y R3> junto con el átomo de N con el que están unidos, forman un heterociclo que comprende 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N ó S, el cual está insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente independientemente seleccionado a partir de alquilo inferior y oxo; R4 es hidrógeno; R5 es halógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo inferior; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituidos o sustituidos por dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroxicloxilo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,, hidroxilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente independientemente seleccionado a partir de hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterocicloxilo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2 átomos del anillo de N insustituido o sustituido de 1 a 5 veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterociclo bicíclico de 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N u O; R7 y R8, junto con el átomo con el que están unidos, forman un heterociclo de 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, u oxo; R9 es hidrógeno, heterociclo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; R10 es hidrógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; De preferencia un derivado de difenil-pirimidin-diamina seleccionado a partir de: 2-{5-bromo-2-[5-(3-dimetil-amino-p¡rrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 7-[2-(4-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida, 5-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-a min o]-N-metil-benza mida, 2-[2-(4-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida, 2-[2-(5-[1 ,4']bipiperidinil-1,-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-bromo-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil- a ino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-piperidine-4-carboxílico, 4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfa oil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-am¡no]-3-metox¡-N-metil-benzamida, 2-{5-cloro-2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-a ino]-pirim¡d¡n-4-il-am¡no}-N-isobutil-bencen-sulfon-am¡da, 3-[5 -cío ro-4-(2-isobutil -sulfamoil -fe nil-amino)-pirimidin -2 -ilamino] -4 -met oxi-N-metil-benzamida, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d ¡metí l-a mi no-pirrol ¡din-i-i l)-2-metoxi-fenil-aminol-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-clo ro-2-[4-((S)-3-d imeti l-am i no-pirrol id in-1 -i l)-2-metox¡-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidin-3-carboxílico, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3- carboxílico, 2-{5-cloro-2-[5-(3-dimet¡l-arnino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[5-bromo-2-(2,5-dimetoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-a ino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-íl-amino]-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-[2-(5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[5-((S)-3-di etil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-piperidin-4-carboxílico, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-N-metil-benzamida, 7-{5-cloro-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2,2-dimetil-propil)-ben ce n-sul fon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-(2,2-dimetil-propil)-bencen-sulfon-amida, 3-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-4-metoxi-benzamida, 2-[5-bromo-2-(2,4-dimetoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etox¡]-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, amida del ácido (S)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-a ino]-3-metoxi-fenil}-3- etil-piperidine-3 -carboxílico, amida del ácido (S)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3- etoxi-fenil}-S-metil-piperidin-3-carboxílico, 7-[5-cloro-2-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(5-bromo-2-{2-metoxi-5-[4-(4-metil-píperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-piri idin-4-il-amino)-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]- pirimidin -4-il -a mino }-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-p¡ rimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-bencen-sul fon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-isopropil-ben ce n-sulfon-a ida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-{5-cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-b rom o-2 -[5-(3-d¡ metil -a mi no-pirro lid i n- 1-il) -2-metoxi-fe ni I-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 2-(5-bromo-2-{2-metoxi-5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-f enil-amino}- pirimidin -4-il -a mino)-N-isopropil!-ben ce n-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2- etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-piperidine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-fe nil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, amida del ácido (R)-1-{4-[5-Cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, amida del ácido (R)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metox¡-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((R)-1- etil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((S)-1- etil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-(5-bromo-2-{5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-bencen-sulfon-amida, 5-cloro-N4-(1 , 1 -dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il- amino]-N-(3-hidroxi-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-((S)-2-hidroxi-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4- orfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[(S)-4-(2-metoxi-etil)-3- etil-piperazin-1-il] -fe nil-amino}- pirimidin -4 -il-amino) -2 -metil-2, 3 -dihidro -isoindol-1-ona, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[(R)-4-(2-metoxi-etil)-3-metil-pipe razin-1-il] -fe nil-amino}-pi rimidin -4-il -a mino)-2-metil -2, 3 -dihidro -isoindol-1-ona, 5-cloro-N2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil]-N4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-pirimidin-2,4-diamina, 5-cloro-N -(1,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 4-[5-cloro-4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-N-metil-benzamida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-b rom o-2-[2-metoxi-5-((R)-1 -metí I-pirro I ¡din -2-il metoxi )-fenil-am¡no]-p¡r¡m¡din-4-¡l-am¡no}-N-met¡l-bencen-sulfon-am¡da, 2-{5-bromo-2-[2,4-dimetoxi-5-(2- orfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-metil-bencen-sulfon-amida, 2 -[5 -c I oro -2- (2 -m etoxi-4-morfolin-4-i l-fen i I -a min o)-pirim idin-4-il-amino]-N-isopropil-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-piri idin-4-il-amino]-N-metil-N-propil-ben ce n-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{4-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-2- etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-bromo-2-[2- etoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-a ino]-pirimidin -4 -il-amino}-N,N-dimetil-bencen-sul fon-amida, 2-[5-bromo-2-(2,4-di etoxi-5- orfolin-4-il-fenil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-dimetil-amino-etil)-ben ce n-sulfon-amida, 5-cloro-N2(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-¡l-amino]-N-(2-etoxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(7-metoxi-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N,N-d imeti I-be ncen-sulfon-am ida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N,N-dimetil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-N-propil-bencen -sulfonamida, 2-[5-b romo-2-(2-meto xi-5-piperidin-1-il -fe nil-amíno)-pi rimidin -4 -il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-a ida, 2-[5-b romo-2-(2-meto xi-5-piperid i n- 1 -il-f enil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[4-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-2-metil -2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N -[2-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirim¡din-4-il-amino]-N-¡sobutil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-etil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-etil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(5-b rom o-2 -{2- me toxi-5-[4-(4- metil -piperaz i n- 1-il) -pipe rid i n-1 -il]-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-N,N-dimetil-bencen-sulfon-amida, 8-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona, 8-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metíl-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquínolin-1-ona, 8-[2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-{5-cloro-2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pir¡midin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-{5-cloro-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[3-(4-metíl-piperaz¡n-1-il)-propox¡]-fenil-amino}- pirimidin -4 -il-amino)-2-metil-2, 3-d ihidro-isoindol-1 -o na, 8-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d imeti l-a mino-pirrol id in-1-il)-2-m etoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-{5-cloro-2-[4-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-((S)-4-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il-2-metoxi-fenil-amino)-pirim¡din-4-il-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-((R)-4-hexah¡dro-pirazino[2,1-c][1 ,4]oxazin-8-il-2-me toxi -fe nil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-2-metil-3, 4 -dihidro -2 H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-piri idin-4-il-amino]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4- etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pi rimidin -4 -il-amino) -2 -etil-3, 4 -dihidro -2H-isoquinolm-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, 5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-N-metil-benzamida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 5-cloro- 2-{4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-metoxi-fenil}-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-etil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[4-((R)-3-etil-am i no-pirrol ¡din- 1 -i l)-2-metoxi-fenil-aminoj-pirim id i n-4-il-am i no}-N-isopropi I-be nce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((S)-3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-clo ro-2-[2-metoxi-4-((R)-3-met¡ l-a mi no-pirrol ¡din- 1 -i l)-fen i I-amino]-p¡rim¡din-4-il-amino}-N-¡soprop¡l-bencen-sulfon-am¡da, 2-{5-cloro-2-[4-(( R)-3-dimetil-ami no-pirrol ¡din- 1 -il)-2-metoxi-fen¡l-amino]-pirim¡d¡n-4-il-am¡no}-N-¡soprop¡l-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d imeti l-a mi no-pirrol ¡din- 1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-etoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-p¡ rimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-am¡da, 2-{5-cloro-2-[2-isopropoxi-4-(4- etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2 -{5 -cloro -2 -[2 -cid o pro pi l-m etox i-4-(4-m eti I-pipe razin-1 -il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida y sales de las mismas. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta memoria descriptiva, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: En donde se use la forma plural para compuestos, sales y similares, se toma como que significa también el compuesto, sal o similar individual. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los compuestos, por consiguiente, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia, como diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención también se refiere a los tautómeros posibles de los compuestos de la fórmula I. Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono denota un radical de alquilo que tiene de 1 hasta 8, en especial hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una o múltiple ramificación; de preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, terbutilo, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o metilo; en especial metilo, propilo o terbutilo. Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono denota un radical de alquenilo que tiene de 2 hasta 8, en especial hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una o múltiple ramificación; de preferencia el alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono es pentenilo, tal como 3-metil-3-buten-2-ilo, butenilo, tal como 1- ó 2-butenilo, o 2-buten-2-ilo, propenilo, tal como 1-propenilo, o alilo, o vinilo. Alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono denota un radical de alquinilo que tiene de 2 hasta 8, en especial de 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados, de preferencia el alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono es propinilo, tal como 1 -propinilo, o propargilo, o acetilenilo. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono denota un radical de cicloalquilo que tiene de 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo, de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono en especial es metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o terbutoxilo. Hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono especialmente es 2-hidroxi-etoxilo o 3-hidroxi-propoxilo. Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono especialmente es metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, o 2-etoxi- etilo. Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono especialmente es metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, o 2-etoxi-etilo. Halógeno de preferencia es flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono de preferencia es cloro-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fluoro-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente trifluoro-metoxilo. Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo especialmente es terbutoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, o etoxi-carbonilo. Carbamoílo insustituido o sustituido es carbamoílo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido, o amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o carbamoílo en donde los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que además comprende 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionado a partir de N, O, y S; y de preferencia es carbamoílo, metil-carbamoílo, dimetil-carbamoílo, propil-carbamoílo, hidroxietil-metil-carbamoílo, di-(hidroxi-etil)-carbamoílo, dimetil-amino-etil-carbamoílo, o pirrolidino- carbonilo, piperidino-carbonilo, N-metil-piperazino-carbonilo, o morfolino-carbonilo, especialmente carbamoílo, o dimetil-carbamoílo. Sulfamoílo insustituido o sustituido es sulfamoílo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido, o amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o sulfamoílo, en donde los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representa un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que además comprende 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; y de preferencia es sulfamoílo, metil-sulfamoílo, propil-sulfamoílo, ciclopropil-metil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoro-etil-sulfamoílo, dimetil-amino-etil-sulfamoílo, dimetil-sulfamoílo, hidroxi-etil-metil-sulfamoílo, di-(hidroxi-etil)-sulfamoílo, o pirrolidino-sulfonilo, piperidino-sulfonilo, N-metil-piperazino-sulfonilo, o morfolino-sulfonilo, en especial sulfamoílo, o metil-sulfamoílo. Amino insustituido o sustituido es amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, acilo, por ejemplo, formilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, o arilo de 5 a 10 átomos de carbono-sulfonilo, y de preferencia es amino, metilamino, dimetil-amino, propil-amino, bencil-amino, hidroxi-etil-metil-amino, di-(hidroxi-etil)-amino, dimetil-amino-etil-amino, acetil-amino, acetil-metil-amino, benzoil-amino, metil-sulfonil-amino, o fenil-sulfonil-amino, en especial amino o dimetil-amino. Amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de preferencia es amino-etilo, metil-amino-etilo, dimetil-amino-etilo, o dimetil-amino-propilo. Arilo de 5 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, metilen-dioxilo, amino, amino sustituido, halógeno, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano, o nitro; de preferencia, fenilo, tolilo, trifluoro-metil-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, metilen-dioxi-fenilo, clorofenilo, o bromo-fenilo, en donde los sustituyentes pueden estar en la posición orto, meta, ó para, de preferencia meta ó para. Ariloxilo de 5 a 10 átomos de carbono, especialmente es fenoxilo, o metoxi-fenoxilo, por ejemplo p-metoxi-fenoxilo. Arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente es bencilo o 2-fenil-etilo. Arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente es benciloxilo, o 2-fenil-etoxilo. Heterociclilo de 5 ó 6 miembros insustituido o sustituido que comprende 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado, y además se condensa con un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y puede estar enlazado a través de un heteroátomo o un átomo de carbono, y por ejemplo, es pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-quinolinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinilo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo, y benzoxadiazolilo. Los sustituyentes considerados son alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, amino, amino sustituido, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbamoílo, ciano, oxo, o heterociclilo de 5 ó 6 miembros insustituido o sustituido como se define en este párrafo. El heterociclilo de 5 ó 6 miembros de preferencia comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y en especial, es indolilo, pirrolidinilo, pírrolidonilo, imidazolilo, N-metil-imidazolilo, bencimidazolilo, S,S-dioxo-isotiazolidinilo, piperidilo, 4-acetil-amino-piperidilo, 4-metil-piperazinilo, N-(2-hidroxi-etil)-piperazinilo, morfolinilo, 2-aza-2,2-dioxo-2-tiaciclo-hexilo, o sulfolanilo. En el heterocicliloxilo insustituido o sustituido, el heterociclilo tiene el mismo significado definido anteriormente, y específicamente es N-metil-4-piperidiloxilo. En el heterociclil-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, el heterociclílo tiene el mismo significado descrito anteriormente, y específicamente es 2-pirrolidino-etoxilo, 2-mofolino-etoxilo, 3-morfolino-propoxilo, 1-metil-piperidin-3-il-metoxilo, 3-(N-metil-piperazino)-propoxilo, ó 2-(1-imidazolil)-etoxilo. En un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y formado por dos sustituyentes adyacentes junto con el anillo de benceno, el anillo además puede estar sustituido, por ejemplo por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquílo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, amino, amino sustituido, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, ciano, u oxo. Los dos sustituyentes adyacentes que forman este anillo, de preferencia, son propileno, butileno, 1-aza-2-propilideno, 3-aza-1-propilideno, 1 ,2-diaza-2-propilidieno, 2,3-diaza-1-propilideno, 1 -oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilen-dioxilo, difluoro-metilendioxilo, 2-aza-1-oxopropileno, 2-aza-2-metil-1-oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2-aza-1 ,1 -dioxo-1 -tiapropileno, o los derivados de butileno correspondientes que formen un anillo de 6 miembros. Las sales específicamente son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial, las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados, por ejemplo, son ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil- maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfúrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-ciclohexM-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, o junto con ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (en donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y éstos, por consiguiente, son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, se entenderá que cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente o más adelante en la presente, se refiere también a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas, como se describe anteriormente en la presente y más adelante en la presente. En la fórmula I, se prefieren los siguientes significados de una manera independíente, colectiva o en cualquier combinación o sub-combinación. A) R0 es hidrógeno; Ri es hidrógeno; ó R2 es hidrógeno; R3 es SO2N(R12)R13 en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R?3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 es hidrógeno; R5 es Br ó Cl; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo inferior; heterociclo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, el heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; el heterocicloxilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de anillo N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de anillo de N u O insustituido o sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R8 es hidrógeno; halógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente seleccionado independientemente a partir de hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo, y alquil-amino de 1 a 7 átomos de carbono; hetero-cicloxilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de anillo de N insustituido o sustituido de 1 a 5 veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterociclo bicíclico de 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N u O; R9 es hidrógeno; R10 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; B) R0 es hidrógeno Ri es hidrógeno; ó R2 es hidrógeno; R3 es SO2N(R-,2)R13 en donde R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R es hidrógeno; R5 es Br ó Cl; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; halógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo; heterocíclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente seleccionado independientemente a partir de hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo, y alquil-amino de 1 a 7 átomos de carbono; hetero-cicloxilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de anillo de N insustituido o sustituido de 1 a 5 veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterociclo bicíclico de 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N u O; R9 es hidrógeno; R10 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; Se prefieren más los siguientes significados, de manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación: ro o n n Como compuestos de la fórmula I se prefieren más aquéllos en donde los sustituyentes tienen los significados dados en los ejemplos. La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, la cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R°, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen anteriormente, e Y es un grupo saliente, de preferencia halógeno, tal como bromuro, yoduro, o en particular cloruro; con un compuesto de la fórmula lll: en donde R7, R8, R9 y R10 son como se definen anteriormente; y si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I, en donde los sustituyentes tienen el significado como se define anteriormente, en otro compuesto de la fórmula I como se define; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en una forma libre o como una sal, y en donde se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre hasta la sal deseada, o una sal obtenida hasta la forma libre. La reacción se puede llevar a cabo de una manera conocida por sí misma, dependiendo las condiciones de reacción especialmente de la reactividad del grupo saliente Y y de la reactividad del grupo amino en la anilina de la fórmula lll, normalmente en la presencia de un solvente o diluyente adecuado, o una mezcla de los mismos, y si es necesario, en la presencia de un ácido o una base, con enfriamiento, o de preferencia, con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, en especial aproximadamente de 0°C a +100°C, de preferencia desde la temperatura ambiente (aproximadamente +20°C) hasta aproximadamente +80°C, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en una atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Si uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, o amino están o necesitan ser protegidos en un compuesto de la fórmula II ó lll, porque no deberían tomar parte en la reacción, éstos son los grupos que se utilizan comúnmente en la síntesis de los compuestos peptídicos, cefalosporinas, y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares. Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como la reacción de sustitución o la solvólisis. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin las reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o incluso mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas y que no estén presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente. Se pueden preparar sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sales de una manera conocida por sí misma. Las sales de adición de ácido de la fórmula I, por consiguiente se pueden obtener mediante el tratamiento con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Normalmente, las sales se pueden convertir en los compuestos en forma libre, por ejemplo, mediante el tratamiento con los agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diastereómeros se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fracciona, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar tanto en los niveles de un compuesto de partida como en un compuesto de la fórmula I por sí mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Se debe enfatizar que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo, también pueden tener lugar a los niveles de los intermediarios apropiados. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos). Los compuestos de la fórmula II utilizados como materiales de partida se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV: con un compuesto de la fórmula V en donde R 1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente, e Y1 e Y2 son grupos salientes idénticos o diferentes como se define anteriormente para Y. Las condiciones de reacción son aq uéllas mencionadas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula I I con un compuesto de la fórmula l l l . Los compuestos de la fórmulas IV y V son conocidos o se pueden prod ucir de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos de la fórmu la I y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben propiedades farmacológ icas valiosas cuando se prueban in vitro en ensayos de quinasa sin células y en ensayos celulares, y por consiguiente son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores de la Q uinasa de Ad hesión Focal , y son útiles como productos fa rmacéuticos para tratar cond iciones por un mal funcionamiento de las cascadas de señales conectadas con la Quinasa de Ad hesión Focal , en particu lar los tumores descritos más adelante en la presente. La Qu inasa de Adhesión Focal (FAK) es una enzima clave en la cascada de señales de afuera hacia adentro mediada por integri na (D . Schlaepfer y colaboradores, Prog Biophys Mol Biol 1 999, 71 , 435-478). La interacción entre las células y las proteínas de matriz extracelular (ECM) se trasduce como señales intracelulares importantes para el crecimiento, sobrevivencia y mig ración a través de los receptos de superficie cel ular, las integ rinas. La Q uinasa de Adhesión Focal juega u n papel esencial en estas cascadas de señales de afuera hacia adentro mediadas por integrina. El disparador en la cascada de transducción de señales es la autofosforilación de Y397. La Y397 fosforilada es un sitio de acoplamiento para la quinasa de tirosina de la familia Src. El enlace de quinasa c-Src fosforila otros residuos de tirosina en la Quinasa de Adhesión Focal. Entre ellos, la Y925 forsforilada llega a ser un sitio de enlace para el sitio SH2 de la proteína adaptadora pequeña Grb2. Este enlace directo del Grb2 a la Quinasa de Adhesión Focal es uno de los pasos clave para la activación de los objetivos corriente abajo, tales como la cascada de quinasa Ras-ERK2/MAP. La inhibición de la señalización de la Quinasa de Adhesión Focal endógena da como resultado una movilidad reducida, y en algunos casos induce la muerte celular. Por otro lado, la mejora de la señalización de la Quinasa de Adhesión Focal mediante la expresión exógena, aumenta la movilidad celular y la transmisión de una señal de sobrevivencia celular desde la matriz extracelular. En adición, la Quinasa de Adhesión Focal se sobre-expresa en cáncer epitelial invasivo y metastático, mesenquimal, de tiroides y próstata. En consecuencia, un inhibidor de la Quinasa de Adhesión Focal tiene probabilidades de ser un fármaco contra el crecimiento tumoral y metástasis. Los compuestos de la invención, por consiguiente, se indican, por ejemplo, para prevenir y/o tratar a un vertebrado, y más particularmente a un mamífero, afectado por una enfermedad neoplásica, en particular tumor de mama, cáncer del intestino (colon y recto), cáncer de estómago, y cáncer de ovario y próstata, cáncer del pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, melanoma, tumor de vejiga, y cáncer de cabeza y cuello. La relación entre la inhibición de FAK y el sistema inmune se describe, por ejemplo, en G. A. van Seventer y colaboradores, Eur. J. immunol. 2001, 31, 1417-1427. Por consiguiente, los compuestos de la invención, por ejemplo, son útiles para prevenir y/o tratar a un vertebrado, y más particularmente a un mamífero, afectado por trastornos del sistema inmune, enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T, por los linfocitos-B, por los mastocitos, y/o por los eosinófilos, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- ó xenoinjertos de órganos o tejidos, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular, tal como angioplastía, restenosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del sistema nervioso central, tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque séptico o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático. Los agentes de la invención también es útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos, o de enfermedades auto-inmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes (tipos I y II), y los trastornos asociados con la misma, enfermedades respiratorias tales como asma, o lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis, o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de FAK, como se describe en los Ejemplos, y muestran una inhibición IC50 en el intervalo de 1 nM a 100 nM. Algunos de los compuestos de la invención también exhiben una actividad inhibidora de la quinasa de proteína tirosina ZAP-70 (proteína asociada con la cadena Z de 70 kD). La interacción de la quinasa de proteína tirosina ZAP-70 de los agentes de la invención se puede demostrar por su capacidad para prevenir la fosforilación de, por ejemplo, LAT-11 (enlazador para la activación de células-T) por la quinasa de proteína tirosina ZAP-70 humana en solución acuosa, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la invención, por lo tanto, también se indican para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades en donde tenga un papel la inhibición de ZAP-70.
Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de ZAP-70, como se describe en los Ejemplos, y muestran una inhibición IC50 en el intervalo de 1 µM a 10 µM. Los compuestos de la presente invención también son buenos inhibidores del IGF-IR (receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1), y por consiguiente, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IGF-1R, por ejemplo, estas enfermedades incluyen las enfermedades proliferativas, tales como tumores, como, por ejemplo, tumores de mama, renales, de próstata, colo-rectales, de tiroides, de ovarios, de páncreas, neuronales, pulmonares, uterinos, y gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la quinasa de tirosina IGF-IR se puede demostrar utilizando un "ELISA de Captura" celular. En este ensayo, se determina la actividad de los compuestos de la invención contra la auto-fosforilación del IGF-IR inducida por el factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I). Los compuestos de la presente invención también exhiben una poderosa inhibición de la actividad de quinasa de tirosina de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta quinasa de proteína tirosina resulta de una fusión genética de la nucleofosmina (NPM) y la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), haciendo que la actividad de la quinasa de proteína tirosina de ALK sea independiente del ligando. La NPM-ALK tiene un papel clave en la transmisión de señales en un número de células hematopoiéticas y otras células humanas, que conducen a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo en el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), y en los linfomas que no son de Hodgkin (NHL), específicamente en ALK + NHL ó Alcomas, en tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT), y en neuroblastomas. (Duyster J. y colaboradores, 2001 Oncogene 20, 5623-5637). En adición a NPM-ALK, se han identificado otras fusiones genéticas en las enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; principalmente TMP3-ALK (una fusión de tropomiosina no muscular con ALK). La inhibición de la actividad de la quinasa de tirosina de ALK se puede demostrar empleando métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio de quinasa recombinante de la ALK en analogía al ensayo de quinasa de VEGF-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los ensayos enzimáticos in vitro utilizando la quinasa de proteína tirosina GST-ALK, se llevan a cabo en placas de 96 pozos como un ensayo de enlace de filtro en Tris?CI 20 mM, pH = 7.5, MgCI23 mM, MnCI2 10 mM, DTT 1 mM, 0.1 µCi/ensayo (= 30 microlitros) de [?-33P]-ATP, ATP 2 µM, 3 microgramos/mililitro de poli-(Glu, Tyr 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, 25 nanogramos de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 mM, y la mezcla de reacción se transfiere a una placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente humedecida con metanol, y se rehidrata durante 5 minutos con H2O. En seguida del lavado (H3PO4 al 0.5 por ciento), se cuentan las placas en un contador de cintilación de líquidos. Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición. Comparándose con el control sin inhibidor, los compuestos de la Fórmula I inhiben la actividad enzimática por el 50 por ciento (IC50), por ejemplo en una concentración de 0.001 a 0.5 µM, en especial de 0.01 a 0.1 µM. Los compuestos de la Fórmula I inhiben potentemente el crecimiento de células BaF3 de murino que sobre-expresan NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania). La expresión de NPM-ALK se logra transfectando la línea celular BaF3 con un vector de expresión pClneoMR (Promega Corp., Madison Wl, EUA) que codifica para NPM-ALK, y la selección subsecuente de las células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de I L-3 para la sobrevivencia celular. En contraste, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (denominadas con BaF3-NPM-ALK posteriormente en la presente), pueden proliferar en ausencia de I L-3, debido a que obtienen la señal proliferativa a través de la quinasa NPM-ALK. Por consiguiente, los inhibidores supuestos de la quinasa NPM-ALK eliminan la señal de crecimiento, y dan como resultado una actividad anti-proliferativa. La actividad anti-proliferativa de los inhibidores supuestos de la quinasa NPM-ALK, sin embargo, puede ser superada mediante la adición de I L-3, la cual proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK.
[Para un sistema celular análogo que utiliza la quinasa FLT3, ver E. Weisberg y colaboradores, Cáncer Cell; 1, 433-443 (2002)]. La actividad inhibidora de los compuestos de la Fórmula I se determina, brevemente, como sigue: las células BaF3-NPM-ALK (15,000/pozo de placa de microtitulación) se transfieren a placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO)] se agregan en una serie de concentraciones (serie de dilución), de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no es mayor al 1 por ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante 2 días, durante lo cual, los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de sufrir dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio de teñido con YoproMR [T. Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods; 185:249-258 (1995)]: 25 microlitros de regulador de lisis consistente en citrato de sodio 20 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP4Q al 0.4 por ciento, EDTA 20 mM, y se agregan 20 mM a cada pozo. La lisis celular se termina dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y se determina la cantidad total de Yopro enlazado al ADN mediante la medición utilizando el lector de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con las siguientes posiciones: Excitación (nanómetros) 485/20, y Emisión (nanómetros) 530/25. Los valores IC50 se determinan mediante un sistema auxiliado por computadora, empleando la fórmula: IC50 = [(ABSprUeba-ABS,nicial)/(ABScontrol-ABSin,cial)] X 100 (ABS = absorción). El valor IC50 en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado un conteo celular que es el 50 por ciento más bajo que aquél obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la Fórmula I exhiben una actividad inhibidora con una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µM. La acción anti-proliferativa de los compuestos de la Fórmula I también se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania) [descrita en WG Dirks y colaboradores, Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002)], empleando la misma metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. Los compuestos de la Fórmula I exhiben una actividad inhibidora con una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µM. La acción de los compuestos de la Fórmula I sobre la auto-fosforilación de ALK, se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299, por medio de un inmunomanchado, como se describe en WG Dirks y colaboradores, Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002). En esa prueba, los compuestos de la Fórmula I exhiben una IC50 de aproximadamente 0.001 a 1 µM. Para los usos anteriores en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y de trastornos del sistema inmune, la dosificación requerida, por supuesto, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal, o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante la mezcla de un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa. La administración tópica, por ejemplo, es a la piel. Una forma adicional de administración tópica es a los ojos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también de suspensiones o dispersiones, en especial soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, se puedan formar antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de disolución y liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes incrementadores de la viscosidad, típicamente carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo Tween 80® (mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20)). Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Con respecto a éstos, se puede hacer una mención especial de los esteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo mono-, di-, ó tri-valente, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, como los esteres de ácidos grasos, se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (glicerol de polioxietileno), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados mediante la alcohólisis de aceite de semilla de chabacano, y consistentes en glicéridos y éster de polietilenglicol), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados mediante la alcohólisis de TCM, y consistentes en glicéridos y éster de políetilenglicol; todos disponibles en Gattefossé, Francia), y/o "Migiyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, de Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. La fabricación de las preparaciones inyectables normalmente se lleva a cabo bajo condiciones estériles, así como el llenado, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea se granula la mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los granulos, si se desea o es necesario, mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, también almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas selladas blandas consistentes en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo mezclados con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, o esteres de ácidos grasos de etilen- ó propilen-glicol, a los cuales también se les pueden agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles, o alcanoles superiores. Para la administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o las suspensiones acuosas para inyección que contengan sustancias incrementadoras de la viscosidad, por ejemplo carboxi-metil-celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede formar en una solución antes de su administración parenteral, mediante la adición de solventes adecuados. Las soluciones, tales como las que se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones para infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos útiles contra las enfermedades neoplásicas, o útiles en los regímenes inmunomoduladores. Por ejemplo, los agentes de la invención se pueden utilizar de acuerdo con la invención en combinación con composiciones farmacéuticas efectivas en diferentes enfermedades, como se describen anteriormente, por ejemplo con ciclofosfamida, 5-fluoro-uracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatina, vincristina, vinblastina, etoposida, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, rituxán, doxorrubicina, gefitinib, o imatinib; o también con ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroides, por ejemplo prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sales de oro, sulfasalazina, anti-malarias, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticuerpos monoclonales inmuno-supresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1 , VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos ¡nmunomoduladores, por ejemplo CTLA4lg.
De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1) Un compuesto de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico; (2) Un compuesto de la invención para utilizarse como un inhibidor de FAK, un inhibidor de ALK, y/o un inhibidor de ZAP-70, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (3) Una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones estipuladas anteriormente en la presente, la cual comprende un compuesto de la invención como ingrediente activo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables; (4) Un método para el tratamiento de cualquier indicación particular estipulada anteriormente en la presente, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que lo comprenda; (5) El uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicada la activación de FAK, ALK, y/o ZAP-70; (6) El método como se define anteriormente en (4), el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y una o más sustancias de fármaco adicionales, siendo estas sustancias de fármaco adicionales útiles en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (7) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y una o más sustancias de fármaco adicionales, siendo estas sustancias de fármaco adicionales útiles en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (8) El uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responda a la inhibición de la quinasa de linfoma anaplásico; (9) El uso de acuerdo con (8), en donde la enfermedad que se va a tratar se selecciona a partir de linfoma anaplásico de células grandes, linfomas que no son de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios, y neuroblastomas; (10) El uso de acuerdo con (8) ó (9), en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los Ejemplos. (11) Un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la quinasa de linfoma anaplásico, en especial una enfermedad seleccionada a partir de linfoma anaplásico de células grandes, linfomas que no son de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios, y neuroblastomas, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, se prefiere, de acuerdo con la presente invención, un compuesto que sea útil como se describe anteriormente en la presente, como un compuesto específicamente mencionado en los Ejemplos. Los compuestos específicamente preferidos adicionales de acuerdo con la presente invención, que son útiles ya sea como inhibidores de FAK, como inhibidores de ALK, o bien para la inhibición de ambas, y que se pueden preparar esencialmente de acuerdo con los métodos descritos anteriormente en la presente, son los siguientes: 2 -{5-b romo -2 -[5-(3 -dim etil -a mino-pirro lid in- 1-il) -2 -metoxi-fe nil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 7-[2-(4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-am¡no)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hídroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida, 5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-N-metil-benzamida, 2-[2-(4-[1 ,4']bi pipe rid inil- 1 '-il-2-metoxi-fen il-amino)-5-clo ro-pi ri idin -4-il -a m i no]-N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin -4 -il-amino}-N-isobutil-bencen-sul fon-amida, 2-[5-cloro-2-(2- etoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida, 2-[2-(5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-bromo-pi rimidin -4-il -a mino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-piperidine-4-carboxílico, 4-[5-clo ro-4-(2-isobutil -sulfamoil -fe nil-amino)-p¡ rimidin -2 -il-amino]-3-metoxi-N-metil-benzamida, 2-{5-cloro-2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin -4-il -a mino }-N-isobutil-bencen-sulfon -a mida, 3-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil -fe nil-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-4-metoxi-N-met¡l-benzamida, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N -[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-2,4-d ¡amina, 2-{5-clo ro-2-[4-((S)-3-dimetil-am i no-pirrol id i n-1 -il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimídin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d imeti l-am i no-pirrol id in-i-il)-2-metoxi-fenil-aminol-pirimidin-4-íl-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d imeti l-am i no-pirrol ¡din- 1 -i l)-2-metox¡-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, amida del ácido 1 -{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidin-3-carboxílico, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-3-me toxi -fe nil }-3-metil-pipe ridine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[5-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-bromo-2-(2, 5 -dimetoxi -4 -morf o lin -4-il -fenil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-N-metil-bencen-sul fon -a mida, 2-{5-bromo-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi ri midin -4-il -a mino }-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon -a mida, 2-[2-(5-[1 , 4'] b i pipe rid inil- 1 ' -i I -2 -m etox i-f en il-amino)-5-clo ro-pi rimidin -4-il -a mino]-N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2 -{5 -cloro -2-[5-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il) -2 -metoxifenil -a mino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il-amino)-pi rimidin -2-il -a mino]-3-metoxi-fenil}-piperi din -4- carboxílico, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-N-metil-benzamida, 7-{5-cloro-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2,2-dimetil-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-(2,2-dimetil-propil)-bencen-sulfon-amida, 3-[5-c lo ro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-4-metoxi-benzamida, 2-[5-bromo-2-(2,4-dimetoxi-5-morfolin-4-il-fenil-am¡no)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-metil-bencen-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[2-(4-m eti l-p i pe razin- 1-il )-etoxi]-fen ilamino}- pirimidin -4 -il-amino)-2-metil -2, 3-d ihidro-iso i ndol-1-ona, 2-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-fenil-amino}- pirimidin -4-il -a mino)-N-¡sobutil-ben ce n-sulfon-amida, amida del ácido (S)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-me toxi -fe nil }-3-me til-pipe ridine-3-carboxílico, amida del ácido (S)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-S-metil-piperidin-3-carboxílico, 7-[5 -cloro -2-(2, 4 -dimeto xi -fe nil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(5-b romo -2 -{2-metox¡-5-[4-(4 -met ¡I-pipe razin-1-il)-p¡pe rid ¡n-1-¡l]-fenil-amino}-p¡r¡midin-4-il-amino)-N-metil-bencen-sulfon-am¡da, 2-{5-bromo-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-ísopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-am¡no]-p¡ rimidin -4 -¡l-am¡no}-N-¡sopropil-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-{5-cloro-2-[4-(1-ísopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-bromo-2-[5-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi ri midin -4-il -a mino }-N-isopropíl-ben ce n-sulfon-amida, 2-(5-bromo-2-{2-metoxi-5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}- pirimidin -4 -il-amino)-N-isopropil!-ben ce n-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡soindol -4 -M-amino)-p¡ rimidin -2-il -a mino]-3-m etoxi -fe nil}- pipe ridine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-fe nil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, amida del ácido (R)-1-{4-[5-Cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3- etoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, amida del ácido (R)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-(5-bromo-2-{5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil-amino}- pirimidin -4 -il-amino)-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 5-cloro-N4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-N2-(2-metoxi-4-morfol in-4-i l-fen il)-p i rim id in-2, 4-d ¡amina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pir¡m¡din-4-il-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-((R) -2 -hidroxi-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(3-hidroxi-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-((S)-2-hidroxi-propil)-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 7-(5-clo ro-2-{2-m etox i-4-[(S)-4-(2-m etox ¡-etil )-3-m eti l-p ¡pe razi n-1-il] -fe nil-amino}- pirimidin -4 -il -a mino)-2-metil-2, 3 -dihidro -isoindol-1-ona, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[(R)-4-(2-metoxi-etil)-3-metil-piperazin-1-il]-fe nil-amino}- pirimidin -4-il-amino)-2-metil-2, 3-d ihidro -isoindol-1 -ona, 5-cl o ro-N2-[4-((S)-3-d imeti l-am i no-pirrol ¡din- 1 -i l)-2-metoxi-fenil]-N4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-pirimidin-2,4-diamina, 5-cloro-N4-(1,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-N -{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 4-[5-cloro-4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il-amino)-pirimidin-2-il- amino]-3-metoxi-N-metil-benzamida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-metil-bencen-sulfon -a mida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fe nil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2,4-dimetoxi-5-(2- orfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-N-propil-bencen-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{4-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fe nil-amino}- pirimidin -4 -il-amino) -2 -metil-2, 3-d ihidro -isoindol-1 -o na, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N,N-dimetil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(2,4-dimetoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2 -[5-c loro-2-(2-m etox i -4 -morfolin-4-il-f en il-amino )- pirimidin -4-il -amino]-N-(2-dimetil-amino-etil)-bencen-sulfon-amida, 5-cloro-N2(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-etoxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(7-metoxi-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon- amida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morf o lin -4-il -fenil-amino)-pi rimidin -4-il-amino]-N,N-dimetil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morf o lín -4-il -fenil-amino)-p¡ rimidin -4-il-amino]-N,N-dimetil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino }-N-metil-N-propil-ben cen -sulfonamida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-piperidin-1-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-b romo-2-(2-metoxi-5-piperidin-1 -il-f enil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 7 -{5 -cío ro-2-[4-((R)-3-d imeti l-a m ino-pi rrolidi n- 1 -il)-2-m etox i -fenil-amino]-pir.imidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-etil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirim id i n-4-il-am i no}-N-isobutil-N-metil-bence n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-etil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil-amino}-pirímidin-4-il-amino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(5-bromo-2-{2-metoxi-5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 il]-fe nil-amino}- pirimidin -4 -il-amino)-N,N-dimetil-bencen -sulfonamida, 8-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona, 8-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il] -fe nil-amino}- pirimidin -4 -il-amino) -2 -metil-3, 4-d ihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[2-(4-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino] -2 -metil-3, 4-d ihidro -2H-isoquinolin-1 -ona, 8-{5-cloro-2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-{5-cloro-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fe nil-amino}- pirimidin -4 -il-amino) -2 -metil-2, 3 -dihidro-isoindol-1 -o na, 8-{5-cloro-2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2- etoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-{5-clo ro-2-[4-((R)-3-d imeti l-a mi no-pirro lid i n-1 -i l)-2-m etox i-fe nil -a mino]-pi rimidin -4 -il-amino }-2-metil-3,4-dihidro -2 H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-((S)-4-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il-2- metoxi -fe nil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-2-metil-3, 4 -dihidro -2 H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-((R)-4-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il-2-me toxi -fe nil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-2 -metil-3, 4 -dihidro -2 H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-(5-clo ro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-m eti I-pipe razin- 1-il )-p¡ pe rid i n-1 -il]-fe nil-amino}- pirimidin -4 -il-amino) -2 -etil-3, 4 -dihidro -2H-isoquinolin-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-i l-fen ¡l-am ¡no)-pirim id in-4-il-amino]-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, 5-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fe nil -a mino)-pi rimidin -4-il -a mino]-N-metil-benzamida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morf o lin -4-il -fenil-amino)-p¡ rimidin -4-il-amino]-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 5-cloro-N2-{4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-metoxi-fenil}-N -[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-etil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[4-((R)-3-etil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((S)-3-meti l-a mi no-pirrol id i n-1-il)-fen ilam ino]-pirim id in-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-am ida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((R)-3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-fenil- amino]-p¡ rimidin -4-il -a mino}- N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[4-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d imeti l-a mi no-pirro I id in-1 -il)-2-m etoxi-fe nil -a mino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-etoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-isopropoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 2-{5-cloro-2-[2-ciclopropil-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe nil -a mino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopropil-bencen-sulfon -a mida Ejemplos Abreviaturas AcOH = ácido acético, ALK = quinasa de linfoma anaplásico, ATP = 5'-trifosfato de adenosina, salmuera = solución saturada de cloruro de sodio, Boc = terbutoxi-carbonilo, BSA = albúmina de suero bovino, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropilo, DIPCDI = N,N'-di-isopropil-carbodi-imida, DMAP = 4-dimetil-amino-piridina, DMF = N.N-dimetil-formamida, DTT = 1 ,4-ditio-D,L-treitol, EDTA = ácido etilen-diamina-tetra-acético, Et = etilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio-W1024 LANCEMR (Perkin Elmer), FAK = quinasa de adhesión focal, FRET = transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, HEPES = ácido N-2-hidroxi-etil-piperazin-N'-2-etan- sulfónico, HOAt = 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol, Me = metilo, RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, SA-(SL)APC = estreptavidina conjugada con alo-ficocianina SuperLightMR (Perkin Elmer), sust. = sustituido, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-í -N.N.N'.N'-tetrametil-amonio, THF = tetrahidrofurano.
Condiciones de HPLC Columna: YMC CombiScreen ODS-A (5 mieras, 12 nanómetros), 50 x 4.6 milímetros de diámetro interno. Velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Eluyente: A) Ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100), B) Ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100). Gradiente: del 5 al 100 por ciento de B (de 0 a 5 minutos). Detección: Ultravioleta a 215 nanómetros.
Eiemplo 1 : Preparación de la 4-r5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino1-3-metoxi-N-metil-benzamida A una solución de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N- isobutil-bencen-sulfonamida (200 miligramos, 0.56 milimoles) y 4-amino-3-metoxi-N-metil-benzamida (121 miligramos, 0.672 milimoles) en AcOH (4 mililitros), se le agrega HCI/EtOH 1N (1 mililitro) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 100°C durante 15 horas. El solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa, para dar el producto del título. MS(ESI) m/z 519, tiempo de retención en HPLC 3.18 minutos.
Eiemplo 2: Se preparan las siguientes 2-[5-cloro-2-( fenil-amino sustituid o) -pirimidin-4-il-a min o] -N-isobutil-ben cen -sulfonamidas a partir de 2-(2, 5-d icio ro-pirim id i n-4-i l-am i no)-N -isobutil-bencen-sulfonamida y la anilina correspondiente seguido del procedimiento del Ejemplo 1 : (m, 2.71- 3.56(d, 1H), 6.61 7.86-7.74 (s, 1H), 2.55- 4H), 1H), 1H), 2.19 (s, (brs, 1 H), 7.23(t, 7.98(t, 9.24(s, 1.94- 2.56(t, 2H), (m, 1H), 8.23 (S, 1.94- 2.56(t, 2H), (m, 1H), 8.23 (S, 1.54-1.65(m, 3.65(d, 6.55(d, 7.96(t, (s, 3H), 4H), 6.54(d, 7.97(dd, 2H), 1H), 6.06(d, 7.54(t, H), 8.52(d, 2.31(s, 7.21- 1H), 2H), 1H), 3.86(s, 1H), 7.22- 1H), 25 Ejemplo 19: Preparación de 3-r5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino1-4-metoxi-benzamida La resina de 4-(2',4'-dimetoxi-fenil-fmoc-amino-metil)-fenoxilo se hinchó mediante dicloro-metano. Después de remover el diclorometano, la resina se trata con piperidina/N,N-dimetil-formamida al 20 por ciento (10 mililitros) a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se remueve, y la resina se lava con N,N-dimetil-formamida y dicloro-metano. Se le agregan N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), ácido 4-metoxi-3-nitro-benzoico (394 miligramos, 2 milimoles), PyBop (1.04 gramos, 2 milimoles), HOBt (270 miligramos, 2 milimoles) y DIEA (695 microlitros, 2 milimoles) a la resina. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, la solución se remueve y la resina se lava con N,N-dimetil-formamida y diclorometano. Se le agregan N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) y dehidrato de cloruro de estaño (1.12 gramos, 10 milimoles) a la resina. Después de agitar la mezcla a 80°C durante 15 horas, la solución se remueve, y la resina se lava con N,N-dimetil-formamida y dicloro-metano. Se agregan 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-isobutil-bencen-sulfon-amida (750 miligramos, 2 milimoles), HCI/EtOH 1N (2 mililitros) y AcOH (8 mililitros) a la resina. Después de agitar la mezcla a 100°C durante 15 horas, se remueve la resina. La solución se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa para dar el producto del título: MS (ESI) m/z 505, tiempo de retención en HPLC 2.80 minutos. Eiemplo 20: Preparación de amida del ácido 1-(4-r5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fen¡l-amino)-pirimidin-2-¡l-amino1-3-metoxi-fenil>-3- metil-piperidin-3-carboxílico A una solución de amida del ácido 1-(4-amino-3-metoxi-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico (300 miligramos, 1.01 milimoles) en 2-metoxi-etanol (3 mililitros se le agregan 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida (266.9 miligramos, 1.01 mílimoles) y cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (1.0 mililitros) y se agita a 110°C durante 7 horas. La mezcla se enfría, entonces se vierte en carbonato ácido de sodio saturado y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna para dar la 7-[5-cloro-2-(2-metoxi-fenil-amino)-pirimídin-4-il-amino]-2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (189.8 miligramos) como un sólido amarillo en un rendimiento del 36 por ciento. ESl-MS (m/z): 524 [MH] + , H-RMN (400MHz, d, ppm) CDCI3: 1.24 (s, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1 H), 2.16 -2.07 (m, 1H), 2.59 (d, 1 H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 3.04 (d, 3H), 3.53 -3.46 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.45 (d, 1 H), 6.18 (d, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 2H), 7.10 (ddd, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.93 - 7.79 (bm, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.0 (s, 1H). Eiemplo 21 : Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-benzamidas se preparan a partir de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo por el procedimiento del Ejemplo 20: Eiemplo 24: Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirímidin-4-il-amino]-N-neopentil-bencen-sulfon-amidas se preparan a partir de la 2-(2, 5-d icio ro-pi rimidin -4-¡l-amino)-N-neopentil-bencen -sulf onamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 : Eiemplo 27: Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amidas se preparan a partir de la 2-(2-bromo-5-cloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-bencen-sulfon-amida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 20. (d, 3h), 6.55 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.93 3.55(s, 8.26(brs, 1H), 2.86- 3H), 7.20- 2H), 1H), 4H), 2H), 1 H), 6.92(d, 8.10(s, 1H) (m, 2H), 1H), 3H), (m, 7.55- 1H), 8.34(8, Ejemplo 43: Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-N ,N-dimetil-bencen-sulfon-amidas se preparan a partir de la 2-(2-bromo-5-cloro-pirimidin-4-il-amino)-N , N-dimetil-bencen-sulfon-amida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 20.
Ejemplo 47: Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amidas se preparan a partir de la 2- (2-b romo-5-cl o ro-p i rimidin -4-i l-a mino)- N -iso pro p i I-be n ce n-sulfon-amida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 20.
Ejemplo 60: El siguiente 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolino-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-alquilo sustituido ó las N,N-dialquil-bencen-sulfon-amidas se preparan a partir del 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il- amino)-N-alquilo sustituido ó N,N-dialquil-bencen-sulfon-amida y la 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 20.
Eiemplo 73: Preparación de la 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-M-fenil)-N4-r2- (piperazin-1-sulfonij)-feniH-pirim¡din-2.4-diamina La desprotección mediante el uso de bromuro ácido en ácido acético de la 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfilin-4-il-fenil)-N4-[2-(4-benciloxi-carbonil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina obtenida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, produce la 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina. ESl-MS (m/z): 560 [MH]+, 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 2.86 - 2.83 (m, 4H), 3.07 - 3.05 (m, 4H), 3.15 -3.12 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.90 - 3.88 (m, 4H), 6.47 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.34 (s, 1H). Eiemplo 74: Las siguientes 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-meti I-pipe razin-1 -i I)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N,N-alquil-bencen-sulfon-amidas se preparan a partir de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N,N-dialquilil-bencen-sulfon-amida y la 2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 20: Eiemplo 79: La siguiente 2-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il- amino]-N-metil-5-(4-metil-piperazin-i-il)-benzamida se prepara a partir de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida y la anilina correspondiente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20.
Eiemplo 83: La siguiente 2-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-5-(3-(S)-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-N-metil-benzamida se prepara a partir de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-5-(3-(S)-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20.
Eiemplo 85: La siguiente 5-[1 ,4']-bipiperidinil-1,-il-2-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pírimidin-4-il-amino]-N-metil-benzamida se prepara mediante 5-[1 ,4']-bipiperidinil-1 '-il-2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20.
Ejemplo 88: Preparación de 2-r5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-p¡rimidin-4-il-amino1-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida Una suspensión de éster 1-[4-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-3-metil-carbamoil-fenil]-piperidin-4-ilo del ácido acético (200 miligramos, 0.456 milimoles), 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amina (128 miligramos, 0.455 milimoles) y hidrocloruro 1N en etanol (0.46 mililitros) en 2-pentanol (5 mililitros) se agita a 115°C durante 10 horas. Se le agregan agua y carbonato ácido de sodio acuoso a la mezcla y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. El residuo se disuelve en metanol (5 mililitros), se agrega hidróxido de sodio 3N a la solución y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt; AcOEt:MeOH = 20:1 ~ 10:1). El sólido resultante se disuelve en ácido clorhídrico 1N y luego se neutraliza con hidróxido de sodio 1N. Los precipitados se recolectan mediante filtración para dar la 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida (59 miligramos, 23 por ciento). ESl-MS (m/z): 568, 570 [MH] + , 1H-NMR (400 MHz, d, ppm) DMSO-d6: 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.77 - 2.86 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 4H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 3.70 - 3.81 (m, 7H), 4.68 (brs, 1H), 6.44 - 6.49 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 - 6.88 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.98 -8.02 (m, 2H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 1H), 11.09 (s, 1H).
Eiemplo 88-1: La siguiente 2-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida se prepara a partir de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-5-(4-hidroxi-piperidin- 1-il)-N-metil-benzamida en la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 88: 2.64-2.73 3.74 (s, 3H), (d, 1 H), 8.37- (s, 3H), (d, 1H), 8.35-8.44 (m, 7H), 2.78- (m, 2H), 6.15 (dd, (m, 2H), 1H), 10.54 (s, (m, (8, 3H), 4.36- 6.67 (d, 1 H), 8.13 (s, (s, 1H) 4H), 2.71 (t, 4.46(s, 1H), 7.29 (t, 1 H), 8.3- 3.6 (t, 4H), (dd, 1H), (d, 1H), 10.6 (s, (t, 4H), 3.77 1H), 6.98 (d, 8.25 (s, (m, 2H), (s, 3H), 2H), 6.57 (dd, (m, 1H), 1H), 8.41(8, 2H), 2.03-2.07 3H), 4.38(s, (d, 1H), 7.12 1H), 8.11 (m, 4.11(t, 2H), 7.14 (d, 1H), 1H), 8.33-8.45 (m, 3H), 3.43-3.5(m, 1H), 6.64 (d, (s, 1H), 1H) (m, 3H), 3.43-3.5(m, 1H), 6.64 (d, (s, 1H), 1H) (m, 1H), 2.7 2H), 4.47(s, 1H), 7.25- 8.35-8.45(m, 2H), 3H), 3.4-3.5 2H), 4.54(d, 1H), 7.25- 8.35-8.45(m, 2.44(t, 2H), 2H), (t, 1H), (m, 1 H), (m, 3.91 (s, (m, (t, 1 H), 8.70 (d, 3.21 (s, 3.90 (s, (m, (m, (m, (dd, 1H), 3.92 (s, (m, (t, 1H), 8.70 (d, 1.82-1.73 1 H), 2.62 (m, 5.50 (s, (t, 1H), 7.86 1H),10.6 Eiemplo 113: Las siguientes 8-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onas se preparan a partir de la 8-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ona y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, o del Ejemplo 20. (t, 2H), 6.52 (dd, 7.35 (dd, 12.40 (s, 1 H), 2.72- 3H), 3.15- (m, 1H), 1 H), 6.89 (d, 8.14 (s, (m, 1H), 2.72- 3H)¡ 3.14- (m, 1H), (m, (d, 1H), 12.58 (s, (m, 1H), 2.22 (m, 3.43-3.50 1H), 6.22 7.25 (d, 1H), 12.56 (s, 1 H), 2.22 (m, 3.46-3.50 1H), 6.22 (d, 1H), 12.56 (8, 2.63-2.74 (m, 4H), (d, 1H), (s, 1H), 1H). 2H), 2.79- (m, 1H), (dd, 8.56-8.66 (m, 4H), 6.66 (d, 8.10 (s, (s, 1H). 1.84- (m, 4H), 3.57 (t, 1H), (dd, 1H), (d, 1H), Eiemplo 124: Las siguientes 8-[5-cloro-2-(fenil-amino sustituido)-pirimidin-4-il-amino]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onas se preparan a partir de la 8-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onas y la anilina correspondiente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 20.
Eiemplo 127: Las siguientes 5-cloro-N4-(1 ,1-dioxo-1 l6-tiocroman-8-il)-N2-(2-fenilo sustituido)-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de la (2,5-cicloro-pirimidin-4-il)-(1 ,1-dioxo-1 l6-tiocroman-8-il)-amina y la anilina correspondiente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20.
Ejemplo 132: Preparación de 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-r2-(2H-tetrazol-5-il)-fen¡n-pirimidin-2,4-diamina A una solución del 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-benzonitrilo (200 miligramos, 0.758 milimoles) y diclorhidrato de 2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amina (213 miligramos, 0.758 milimoles) en 2-metoxi-etanol (4 mililitros), se le agrega HCl 1N/EtOH (1.5 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 100°C durante 15 horas. El solvente se evapora, y la mezcla se purifica mediante HPLC de fase inversa, para dar el 2-[5-cloro-2-(2-metox¡-4-morf o lin -4 -il-f enil-amino)-pi rimidin -4 -il-amino]-benzonit rilo (100 miligramos). MS (ESI) m/z 437, tiempo de retención en HPLC de 2.37 minutos. A una solución del 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-benzonitrilo (75 miligramos, 0.172 milimoles) en clorhidrato de trietil-amina (69.8 miligramos, 0.507 milimoles) en tolueno (3 mililitros), se le agrega azida de sodio (33.5 miligramos, 0.515 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se pone a reflujo durante 15 horas. El solvente se evapora, y la mezcla se purifica mediante HPLC de fase inversa, para dar la 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin- 2,4-diamina. MS (ESI) m/z 480, tiempo de retención en HPLC 2.45 de minutos. Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 1 ó en el Ejemplo 20. Eiemplo 133: 5-cloro-N2-(4-r4-(4-meti I-pipe razin-1 -i l)-piper¡din-1 -in-2-metox¡-fenil)-N4-r2-(propan-2-sulfonil)-fenil1-pirimidin-2,4-diamina El compuesto del título se prepara utilizando N-etil-piperazina. Eiemplo 134: 2- 5-clo ro-2-r4-((S)-3-etil-am i no-pirrol id i n-1-ih-2-metoxi-fenil-aminol-pirímidin-4-il-amino)-N-isopropil-bencen- sulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando etil-(S)-pirrolidin-3-il-amina. Eiemplo 135: 2-(5-cloro-2-r4-((R)-3-etil-amino-pirrolidin-1 -il)-2-me toxi -fe nil-aminol-pi rimidin -4-il-amino)- N-isopro pil-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando etil-(R)-pirrolidin-3-il-amina. Eiemplo 136: 2-(5-cloro-2-f2-metoxi-4-((S)-3-metil-amino-pirro lidin-1-il) -fe nil-aminol-pi rimidin -4 -il-amino)- N-isopro pil-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando metil-(S)-pirrolidin-3-ilamina. Eiemplo 137: 2-(5-cloro-2-f2-metoxi-4-((R)-3-metil-amino-pirrolidin- 1 -il)-fenil-a inol-pirimidin-4-il-amino)-N-isopropil-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando metil-(R)-pirrolidin-3-il-amina. Eiemplo 138: 2-(5-cloro-2-f4-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-2-metoxi -fe nil-aminol-pi rimidin -4-ilamino)- N-isopro pil-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina. Eiemplo 139: 2-(5-cloro-2-f4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2- etoxi-fenil-am¡no1-pirimidin-4-ila ino)-N-isopropil-bencen- sulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando dimetil-(S)-pirrolidin-3-il-amina. Eiemplo 140: 2- 5-cloro-2-[2-etoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-aminol-pirrolidin -4 -il-amino)- N-isopropil-ben ce n-sulfonamida El compuesto del título se prepara empezando a partir de 5-fluoro-2-nitro-fenol y utilizando yodo-etano. Eiemplo 141 : 2- 5-cloro-2-f2-isopropoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fe nil-aminol-pi rimidin -4-il -a mino)- N-isopro pil-bencen -sulfonamida El compuesto del título se prepara empezando a partir de 5-fluoro-2-nitro-fenol y utilizando 2-bromo-propano. Eiemplo 142: 2-(5-cloro-2-r2-ciclopropil-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe nil-aminol-pi rimidin -4 -il-amino)- N-isopropil-ben ce n-sulfonamida El compuesto del título se prepara empezando a partir de 5-fluoro-2-nitro-fenol y utilizando bromo-metil-ciclopropano. Datos Fisicoquímicos: Condiciones de HPLC analítica: Sistema 1 : Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y H2O (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), en 7 minutos + 2 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento): detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 (125 x 4.0 milímetros) Intermediarios Ejemplo 11 : Preparación de la 2-(5-bromo-2-cloro-pirim¡din-4-il-amino)-N-metil-bencen-sulfonamida Una solución de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (684 miligramos, 3.0 milímoles) y 2-amino-N-metil-bencen-sulfonamida (559 miligramos, 3.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) conteniendo carbonato de potasio (830 miligramos, 6.0 milimoles), se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de hexano normal - acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.79 (q, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.52 (s, 1H). Rf (hexano normakacetato de etilo = 10:3): 0.33.
Ejemplo 12: Preparación de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2-dimetil-propiP-bencen-sulfonamida A una solución del cloruro de 2-nitro-bencen-sulfonilo (5 gramos, 22.6 milimoles), 2,2-dimetil-propil-amina (2.36 gramos, 27.1 milimoles) en piridina (25 mililitros) y dicloro-metano (25mililitros), se le agregó por goteo una solución de cloruro de 2-nitro-bencen-sulfonilo (5 gramos, 22.6 milimoles) en dicloro-metano (25 mililitros) a 0°C. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo dos veces con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1M, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (100 mililitros). A la solución, se le agregó dehidrato de cloruro de estaño (21.1 gramos, 93.8 milimoles) a 80°C. Después de agitar durante 18 horas a 80°C, la mezcla de reacción se vertió en NaOH 2M, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaOH 1M, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío, para dar la 2-amino-N-(2,2-dimetil-propil)-bencen-sulfonamida (4.15 gramos): MS (ESI) m/z 243, tiempo de retención en HPLC de 3.68 minutos.
A una solución en la 2-amino-N-(2,2-dimetil-propil)-bencen-sulfonamida (1.20 gramos, 4.96 milimoles) de N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó en porciones hidruro de sodio (496 gramos, 12.4 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó la 2,4,5-tricloro-pirimidina (1.36 gramos, 7.44 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de hexano normal-acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (0.48 gramos): MS (ESI) m/z 389, tiempo de retención en HPLC de 4.27 minutos. Ejemplo 13: Preparación de la 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il-amino)-N-isopropil-ben cen -sulfonamida Una mezcla de ácido ortanílico (0.10 moles), di-isopropil-etil-amina (0.21 moles), y 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (0.11 moles) en dioxano (200 mililitros), se agita y se pone a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se evapora al vacío, para dar el ácido 2-(5-b ro m o-2-clo ro-pi ri m id i n-4-i l-a mi no )-ben cen -sulfónico crudo. A una solución de trifenil-fosfina (0.20 moles) en CH2CI2 (200 mililitros), se le agrega cloruro de sulfurilo (0.20 moles) a -2°C. Después de agitar a 0-10°C durante 20 minutos, se agrega una solución del ácido 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il-amino)-bencen-sulfónico crudo disuelto en CH2CI2 (130 mililitros) a la mezcla de reacción a 15-25°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, para proporcionar el cloruro de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il-amino)-bencen-sulfonilo crudo como una solución en CH2CI2, la cual se agrega a una solución de isopropil-amina (0.40 moles) y trietil-amina (0.20 moles) en CH2CI2 (200 mililitros) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se agrega HCl 1N (300 mililitros). La capa orgánica se lava con HCl 1N y salmuera, se seca sobre MgSO , y se evapora al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il-amino)-N-isopropil-bencen-sulfonamida (0.062 moles) como un sólido blanco. MS: 407 [M + 1] + , 1H RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 1.05 (d, 6H), 3.46 (sep, 1H), 4.30 (d, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H). Ejemplo 14: Las siguientes pirimidinas 2,5-dicloro-4-sustituidas se preparan repitiendo el método descrito anteriormente, mediante la utilización de los materiales de partida y condiciones apropiados.
Ej. No. Rx RMN (400 MHz) d (ppm) 15 DMSO-d6: 0.85 (d, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.79(d, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.55(d,1H),9.87(brs, 1H). 16 DMSO-d6: 1.0 (d, 6H), 1.56 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.15-4.24 (m, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.53(d, 1H), 9.73(brs, 1H). 17 DMSO-d6: 0.84 (t, 3H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.56(d, 1H), 9.84 (brs, 1H).
Ejemplo 118: Preparación de la 8-(2.5-d¡cloro-pirimidin-4-il-am¡no)-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona A una solución del ácido 2-bromo-6-nitro-benzoico (33 gramos, 134 milimoles) en MeOH (250 mililitros), se le agrega carbonato de cesio (22 gramos, 67 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evapora para dar un residuo. El residuo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (300 mililitros), y se agrega yodo-metano (10 mililitros, 161 milimoles) a la mezcla a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La adición de agua (500 mililitros) da precipitados que se filtran y se lavan con agua para dar el metil-éster del ácido 2-bromo-6-nitro-benzoico (34 gramos) en un rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (400 MHz, d, pm) CDCI3: 4.02 (s, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H).
A una solución del metil-éster del ácido 2-bromo-6-nitro-benzoico (32.7 gramos, 126 milimoles) en tolueno (420 mililitros) se le agregan tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) (3.6 gramos, 3.1 milimoles) y alil-tributil-estaño (45.8 gramos, 138 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 110°C durante 20 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agrega una solución en agua de CsF al 4 por ciento (400 mililitros) a la mezcla. La mezcla se filtra a través de CeliteMR, y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2SO , y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (95:5) da el metil-éster del ácido 2-alil-6-nitro-benzoico como un aceite amarillo (28 gramos, rendimiento cuantitativo). H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 3.48 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.07-5.17 (m, 2H), 5.88 (ddt, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
A una solución del metil-éster del ácido 2-alil-6-nitro-benzoico (9.5 gramos, 4.3 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) se le agrega sulfuro de borano-metilo limpio (43 mililitros, 86 milimoles) a 0°C, y la mezcla se deja agitándose a temperatura ambiente durante 4 horas. Al enfriarse, se agrega NaOH 1N (300 mililitros), seguido por peróxido de hidrógeno al 30 por ciento (150 mililitros). La mezcla resultante se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. Entonces la reacción se procesa diluyendo con agua y extrayendo con EtOAc. Los extractos combinados se lavan en secuencia con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentra, y se purifican sobre gel de sílice con un gradiente del 50 por ciento de EtOAc/hexano, para proporcionar 9.2 gramos del metil-éster del ácido 2-(3-hidroxi-propil)-6-nitro-benzoico en un rendimiento del 90 por ciento. 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 1.90 (dddd, 2H), 2.80 (dd, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
Una solución del metil-éster del ácido 2-(3-hidroxi-propil)-6-nitro-benzoico (23.6 gramos, 99 moles) en acetona (500 mililitros)se trató con reactivo de Jones (CrO3/H2SO4, 58 mililitros) de 0°C hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se apaga con alcohol isopropílico (30 mililitros) y agua (300 mililitros), y se concentra. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se extraen con NaOH 1N (250 mililitros, dos veces), y luego las fases acuosas se acidifican con HCl 6N, y se extraen con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra, para dar 20 gramos (80 por ciento) del metil-éster del ácido 2-(2-carboxi-etil)-6-nitro-benzoico como un sólido color café. 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 2.73 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.04 (d, 1H).
Se agregan difenil-fosforil-azida (3.3 mililitros, 15.2 milimoles) y trietil-amina (2.12 mililitros, 15.2 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido 2-82-carboxi-etil)-6-nitro-benzoico (3.5 gramos, 13.8 milimoles) en tolueno seco (130 mililitros), y la mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. A la mezcla se le agregan cloruro de cobre (II) (105 miligramos, 1.014 milimoles) y metanol anhidro (25 mililitros), y la mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas, y luego se enfría. La solución se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado y agua. Los extractos orgánicos se secan, se filtran, y se concentran. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con hexano/EtOAc, proporciona el metil-éster del ácido 2-(2-metoxi-carbonil-amino-etil)-6-nitro-benzoico como un aceite amarillo (2.7 gramos, 68 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 2.89 (dd, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.99 (bs, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.04 (d, 1H).
A una solución de 540 miligramos (1.91 milimoles) del metiléster del ácido 2-(2-metoxi-carbonil-amino-etil)-6-nitro-benzoico en 15 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega NaH (55 por ciento, 167 miligramos, 3.83 milimoles) a 0°C, y se agita a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se le agrega yodo-metano (544 miligramos, 3.83 milimoles) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y luego la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora al vacío, para proporcionar el residuo crudo (450 miligramos). 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 3.03 (dd, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H). A una solución del material crudo en 15 mililitros de EtOH, se le agregan HCl 1N (3.8 mililitros, 3.8 milimoles) y polvo de hierro (533 miligramos, 9.55 milimoles), y se agitan a 60°C durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción, se le agregan NaOH 1 N (4 mililitros, 8 milimoles) y Celite a 0°C, y luego se filtra con un cojín de Celite. El filtrado se concentra al vacío, luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal:acetato de etilo = 5:1 a 1:1), para proporcionar la 8-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (200 miligramos, 1.13 milimoles, 59 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 2.90 (dd, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.49 (dd, 2H), 6.10-6.40 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H).
A una suspensión de la 8-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (100 miligramos, 0.567 milimoles) y K2CO3 (118 miligramos, 0.85 milimoles) en 15 mililitros de sulfóxido de dimetilo, se le agrega 2,4,5-tricloro-pirimidina (156 miligramos, 0.85 milimoles), y se agita a 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua, y luego el precipitado resultante se recolecta mediante filtración. El sólido obtenido se lava con éter:hexano = 4:1, y luego se seca bajo presión reducida, para dar la 8-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (120 miligramos, 0.37 milimoles, 66 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) CDCI3: 3.02 (dd, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.58 (dd, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 13.08 (s, 1H). Ejemplo 119: Preparación de la 7-r2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-2.3-dihidro-isoindol-1-ona N-metil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. A temperatura ambiente, una solución de 2-bromo-metil-6-nitro-benzoato de metilo (1.26 gramos, 4.63 milimoles) en tetrahidrofurano (13 mililitros) se trata con una solución 2M de metil-amina en tetrahidrofurano (14 mililitros), se agita durante 5 horas, se diluye con EtOAc (100 mililitros), se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 mililitros) y salmuera (15 mililitros), se seca (MgSO ), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea (30 gramos de gel de sílice; CH2CI2/EtOAc, 1:1) da la N-metil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.561 gramos, 2.92 milimoles) en un rendimiento del 63 por ciento. Sólido amarillo. Rf (CH2CI2/EtOAc, 1:1) 0.46. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 3.21 (s), 4.44 (s), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H). 7-amino-N-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. A temperatura ambiente, una solución de la N-metil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (561.0 miligramos, 2.92 milimoles) en EtOAc (8.4 mililitros) se trata con SnCI2*2H2O (2.68 gramos), se agita a 80°C bajo reflujo durante 5 horas, y se trata con 30 mililitros de NaOH 5N a 0°C. Después de que se separan ambas capas, la capa acuosa se extrae con EtOAc (8 mililitros, dos veces), los extractos combinados se lavan con salmuera (5 mililitros), se secan (MgSO4), y se evaporan, para dar la 7-amino-N-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (455.9 gramos, 2.81 milimoles) en un rendimiento del 96 por ciento. Sólido amarillo. Rf (CH2CI2/EtOAc, 1:1) 0.53. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 3.12 (s), 4.28 (s), 5.20 (br, s), 6.56 (d, J = 8.0), 6.68 (d, J = 8.0), 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0). 7-(4-amino-2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino-N-metil-2,m3-dihidro-isoindol-1-ona. A 0°C, una solución de la 7-amino-N-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (232.6 miligramos, 1.43 milimoles) en N,N- dimetil-formamida (2.0 mililitros) se trata con NaH al 60 por ciento (89.8 miligramos), se agita a la misma temperatura durante 1.5 horas, se trata con una solución de 2,4,5-tricloro-pirimidina (0.557 gramos) en N,N-dimetil-formamida (3.5 mililitros), se agita durante 1 hora, y se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar adicionalmente durante 13 horas, la mezcla se trata con una solución acuosa saturada de NH4CI (6 mililitros), y los precipitados color café resultantes se recolectan mediante filtración, seguida por lavado con H2O, hexano, y CH3CN, para dar la 7-(4-amino-2,5-dicloro-pir¡midin-4-il)-amino-N-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (130.2 gramos, 0.416 milimoles) en un rendimiento del 26 por ciento. Sólido color café. Rf (CH2CI2/EtOAc, 1:1) 0.50. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 3.22 (s), 4.43 (s), 7.15 (d, J = 8.0), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0), 8.24 (s), 8.71 (d, J = 8.0), 11.05 (br, s). Ejemplo I20: Preparación de la (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-amina S a una solución de tiocroman-8-ilamina (500 miligramos, 3.03 milimoles), y 2,4,5-tricloro-pirimidina (664 miligramos, 3.63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros). Después de agitar a 50°C, durante 18 horas, la mezcla se vierte en agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de hexano normal-acetato de etilo), para proporcionar la (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-tiocroman-6-il-amina (200 miligramos). MS (ESI) m/z 312, tiempo de retención en HPLC de 4.00 minutos. Se agrega tetrahidrato de perborato de sodio (443 miligramos, 2.88 moles) a una solución de la (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-tiocroman-8-il-amina (180 miligramos, 0.577 moles) en AcOH (4 mililitros). Después de agitar a 55°C durante 3 horas, la mezcla se vierte en agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío, para proporcionar la (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-(1 ,1-dioxo-1 ?6-tiocroman-8-il)-amina (190 miligramos). MS (ESI) m/z 344, tiempo de retención en HPLC de 3.35 minutos. Eiemplo 121 : Preparación de la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzam¡da A una solución del ácido 5-fluoro-2-nitro-benzoico (10 gramos, 54 milimoles) y cloruro de oxalilo (6.1 mililitros, 70.2 milimoles) en dicloro-metano (300 mililitros), se le agrega N,N-dimetil-formamida (80 microlitros), y la mezcla se agita durante 1 hora a 50°C. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en tetrahidrofurano. A la solución, se le agrega una solución de metil-amina 2N en tetrahidrofurano a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío, para dar la 5-fluoro-N-metil-2-nitro-benzamida como un sólido amarillo pálido (10.5 gramos, 98 por ciento). A una suspensión de carbonato de potasio (15 gramos, 106 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (250 mililitros), se le agrega una solución de 5-fluoro-N-metil-2-nitro-benzamida (10.5 gramos, 53 milimoles) y N-metil-piperazina en N,N-dimetil-formamida, y la mezcla se agita a 60°C durante 15 horas. Los materiales insolubles se filtran, y se lavan con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío para dar la N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-benzamida (12.1 gramos, 82 por ciento). Después de la reducción del grupo nitro de la N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-benzamida mediante la utilización de paladio sobre carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, se agrega 2,4,5-tricloro-pirimidina (1.38 gramos, 7.52 milimoles) a una solución de la 2-amino-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzamida resultante (9.34 miligramos, 3.76 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (644 microlitros, 3.76 milimoles) en acetato de etilo, y la mezcla se agita a 70°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfría a 0°C, y se agrega trietil-amina. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 9:1), para dar la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida (368 miligramos, 25 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, d, ppm) DMSO-d6: 2.29 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.79 (d, 3H), 3.20-3.27 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.81-8.88 (m, 1H), 11.76 (s, 1H). Mediante la repetición del procedimiento anterior, se preparan los siguientes compuestos de pirimidina utilizando los materiales de partida y condiciones apropiados.
Ejemplo I25: Preparación del etil-éster del ácido (S)-1 -(3-metoxí-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico A una suspensión del etil-éster del ácido (S)-3-metil-piperidin-3-carboxílico (323.6 miligramos, 1 .89 milimoles) y carbonato de potasio (313.2 miligramos, 2.27 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (3.0 mililitros), se le agrega 4-fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno (388.1 miligramos, 2.27 milimoles), y la mezcla se agita a 70°C durante 5 horas. La mezcla se vierte en agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal:acetato de etilo = 5:1 a 4:1), para proporcionar el etil-éster del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin- 3-carboxílico (348.5 miligramos) como un aceite amarillo en un rendimiento del 57 por ciento. Rf = 0.50 (éter/hexano = 1/5). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): (t, 3H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.16-4.10 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H). Preparación del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin- 3-carboxílico A una solución del etil-éster del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico (348.5 miligramos, 1.08 milimoles) en etanol (2.0 mililitros), se le agrega hidróxido de sodio 5N (1.0 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se concentra la mezcla, se agrega una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N, y luego se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío para proporcionar el ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico como un aceite amarillo, en un rendimiento cuantitativo (317.9 gramos). Rf = 0.50 (AcOEt). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): (t, 3H), 1.45- 1.36 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H). Preparación de la amida del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico A una suspensión del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico (317.9 miligramos, 1.08 milimoles) en dicloro-metano (3.0 mililitros), se le agregan cloruro de oxalilo (115 microlitros, 1.3 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (1 gota) a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la adición de una solución de amoniaco 0.5N/dioxano a 0°C, la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 5.0 horas. Después de la división entre dicloro-metano y una solución acuosa dos veces, la capa orgánica combinada se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío para proporcionar la amida del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico (316.8 miligramos) como un sólido amorfo amarillo en un rendimiento cuantitativo. Rf = 0.50 (AcOEt). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 1.27 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.50-5.26 (m, 1H), 6.17-5.93 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H). Ejemplo I26: Preparación de la amida del ácido (S)-1-(4-amino-3-metoxi-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico A una solución de la amida del ácido (S)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-3-metil-piperídin-3-carboxílico (316.8 miligramos, 1.06 milimoles) en etanol, se le agrega paladio al 5 por ciento sobre carbón bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción se adapta con un adaptador de globo, y se carga con hidrógeno, y se evacúa tres veces hasta que el recipiente de reacción queda bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se deja agitándose durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se lava con metanol. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar la amida del ácido (S)-1-(4-amino-3-metoxi-fenil)-3-metil-piperidin-3-carboxílico (260.0 miligramos) como un sólido amorfo color negro oscuro en un rendimiento del 91 por ciento. I27: Preparación de la 4-amino-3-metoxi-N-metil-benzamida I28: Preparación de la 3-metoxi-N-metil-4-nitro-benzamida A una solución del ácido 3-metoxi-4-nitro-benzoico (2.00 gramos, 10.2 milimoles), HOBt (2.07 gramos, 15.3 milimoles), y clorhidrato de metil-amina (0.891 gramos, 13.2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agrega WSCI (2.38 gramos, 15.3 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con HCl 1M, NaCO3 acuoso saturado, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío, para dar la 3-metoxi-N-metil-4-nitro-benzamida (1.53 gramos). MS (ESI) m/z 211, tiempo de retención en HPLC de 2.20 minutos. A una solución de la 3-metoxi-N-metil-4-nitro-benzamida (1.5 gramos, 7.14 milimoles), en AcOEt (75 mililitros), se le agrega dehidrato de cloruro de estaño (8.06 gramos, 35.7 milimoles) a 80°C. Después de agitar durante 18 horas a 80°C, la mezcla de reacción se vierte en NaOH 2M, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaOH 1N, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío, para dar la 4-amino-3-metoxi-N-metil-benzamida (0.515 gramos). MS (ESI) m/z 181, tiempo de retención en HPLC de 1.38 minutos. I29: Preparación de la 3-amino-4-metoxi-N-metil-benzamida A una solución de la 4-metoxi-N-metil-3-nitro-benzamida (1.5 gramos, 7.14 milimoles), en AcOEt (75 mililitros), se le agrega dehidrato de cloruro de estaño (8.06 gramos, 35.7 milimoles) a 80°C. Después de agitar durante 18 horas a 80°C, la mezcla de reacción se vierte en NaOH 2M, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaOH 1M, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío, para dar el producto del título (0.672 gramos). MS (ESI) m/z 181, tiempo de retención en HPLC de 1.07 minutos. I30: Preparación de la 7-metoxi-4-metil-6-nitro-4H-benzo-f1.41-oxazin-3-ona A una solución de la 7-metoxi-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (1.9 gramos, 10.6 milimoles) en AcOH (20 mililitros), se le agrega por goteo HNO3 en vaporización (13.7 mililitros) debajo de 10°C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua helada, y los sólidos blancos resultantes se recolectan mediante filtración. Los sólidos se lavan con H2O y hexano, y se secan al vacío para dar la 7-metoxi-6-nitro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (1.4 gramos, 59 por ciento). Se agrega NaH (0.13 gramos, 5.4 milimoles) a una suspensión de la 7-metoxi-6-nitro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (1.4 gramos, 6.3 milímoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega Mel (0.95 gramos, 6.8 milimoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y se apaga mediante H2O a 0°C. Los sólidos color amarillo pálido se recolectan mediante filtración. Los sólidos resultantes se lavan con H2O, y se secan al vacío para dar la 7-metoxi-4-metil-6-nitro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (0.98 gramos, 63 por ciento). Se agrega SnCI2-2H2O (4.5 gramos, 20 milimoles) a una solución de la 7-metoxi-4-metil-6-nitro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (0.98 gramos, 4.1 milimoles) en AcOEt. Después de agitar a 80°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La solución se basifica con NaOH 2N, y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con NaHCO3 saturado y H2O. La solución resultante se seca y se evapora al vacío, para dar la 6-amino-7-metoxi-4-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (0.86 gramos, >99 por ciento). 1H-RMN CDCI3: 3.29 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H). Valor Rf: 0.20 (hexano:AcOEt = 1:1). 131: Preparación de la 2,4-dimetoxi-5-(2-morfolin-4-¡l-etox¡)-fenil-amina A una solución del 2,4-dimetoxi-5-nitro-fenol (2.8 gramos, 14.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agregan clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (3.2 gramos, 17 milimoles), K2CO3 (5.8 gramos, 42 milimoles), y Kl (7.6 gramos, 42 milimoles). Después de agitar a 80°C durante la noche, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con H2O. La solución se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava tres veces con NaOH y salmuera, se seca, y se evapora al vacío, para dar la 4-[2-(2,4-dimetoxi-5-nitro-fenoxi)-etil-morfolina (1.7 gramos, 39 por ciento). El residuo se hace reaccionar siguiendo el Ejemplo A, para proporcionar la 2,4-dimetoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amina. 1H-RMN CDCI3: 2.49-2.68 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.68-3.84 (m, 12H), 4.08 (t, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.52 (s, 1H). Valor Rf: 0.40 (CH2CI2:MeOH = 10:1). Ejemplo I32: Preparación de 2,4-dimetox¡-5-morfolin-4-il-fenil-amina A una solución del 1-bromo-2,4-difluoro-benceno (0.13 moles) en H2SO concentrado (150 mililitros), se le agrega por goteo HNO3 al 60 por ciento (30 mililitros) a 0°C durante 20 minutos. Después de agitar a 0-10°C durante 10 minutos, la mezcla de reacción se vierte en agua helada (800 gramos), y se extrae con éter. La capa orgánica separada se lava con NaHCO3 saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4, y se evapora al vacío, para dar el 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitro-benceno crudo. Rf: 0.57 (hexano:EtOAc=7:1). 1H-RMN (CDCI3) d 7.14 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H). Una mezcla del 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitro-benceno (0.010 moles) y NaOMe (0.050 moles) en dioxano (20 mililitros), se agita bajo condiciones de reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, y se evapora al vacío para dar el 1-bromo-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno como un sólido color café. Rf: 0.50 (hexano:EtOAc = 1:1). H-RMN (CDCI3) d 3.999 (s, 3H), 4.001 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). Una mezcla del 1-bromo-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno (9.4 milimoles), morfolina (14 mílimoles), Cs2CO3 (19 milimoles), 2- (diterbutil-fosfino)-bifenilo (3.7 milimoles), y Pd(OAc)2 (1.9 milimoles) en dioxano (30 mililitros), se agita bajo condiciones de reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO , y se evapora al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la 4-(2,4-dimetox¡-5-nitro-fenil)-morfolina. Rf: 0.45 (EtOAc). 1H-RMN (CDCI3) d 3.00-3.05 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.976 (s, 3H), 3.978 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.62 (s, 1H). A una suspensión de hierro (34 milimoles), AcOH (1.5 mililitros), H2O (3.0 mililitros) en N-metil-pirrolidona (6.0 mililitros), se le agrega por goteo 4-(2,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-morfolina (3.4 milimoles) en N-metil-pirrolidona (8.0 mililitros) a 90°C. Después de agitar a 100°C durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga mediante una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y el residuo se lava con EtOAc. El filtrado se extrae con EtOAc, y la capa orgánica separada se lava con H2O y salmuera, se seca sobre MgSO4, y se evapora al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la 2,4-dimetoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amina. Rf: 0.41 (EtOAc). 1H-RMN (CDCI3) d 2.95-3.00 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.49 (s, 1H).
Las siguientes anilinas se preparan de acuerdo con el procedim iento descrito com o el Ejemplo 28, seguido por hidrogenación como en el Ejem plo A.
Eiemplo A: Ensayo de FAK Todos los pasos se llevan a cabo en una placa de microtitulación negra de 96 pozos. El dominio de quinasa FAK humana marcado con hexahistidina recombinante purificada, se diluye con el regulador de dilución (HEPES 50 mM, pH de 7.5, BSA al 0.01 por ciento, Tween 20 al 0.05 por ciento en agua), hasta una concentración de 94 nanogramos/mililitro (2.5 nM). La mezcla de reacción se prepara mezclando 10 microlitros de regulador de quinasa 5x (HEPES 250 mM, pH de 7.5, Na3VO4 50 µM, DTT 5 mM, MgCI2 10 mM, MnCI2 50 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento, Tween al 0.25 por ciento en agua), 20 microlitros de agua, 5 microlitros de sustrato de péptido biotinilado 4 µM (Biot-Y397) en solución acuosa, 5 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dímetilo, y 5 microlitros de solución enzimática recombinante, y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 5 microlitros de ATP 5 µM en agua, y la mezcla se incuba durante 3 horas a 37°C. La reacción se termina mediante la adición de 200 microlitros de mezcla de detección (Eu-PT66 1 nM (Perkin Elmer, No. AD0068), 2.5 microgramos/mililitro de SA-(SL)APC (Perkin Elmer, No. CR130-100), EDTA 6.25 mM en regulador de dilución), y se mide la señal FRET desde el europio hasta la aloficocianina mediante el lector de múltiples marcas EnVision (Perkin Elmer) después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente. La proporción de la intensidad de fluorescencia de 665 nanómetros a 615 nanómetros, se utiliza como una señal FRET para el análisis de datos, con el objeto de cancelar el efecto apagador del color por parte de un compuesto de prueba. Los resultados se muestran como el porcentaje de inhibición de la actividad enzimática. El nivel de la señal de fondo se determina bajo las condiciones sin ATP, mientras que se utiliza sulfóxido de dimetilo como un control de la inhibición del 0 por ciento. Los valores IC50 se determinan mediante el análisis de ajuste de curva no lineal utilizando el programa OriginPro 6.1 (OriginLab). El péptido Biot-Y397 (sal de amonio de Biotina-SETDDYAEIID) se diseña para tener la misma secuencia de aminoácidos que la región desde S392 hasta D402 de la FAK humana (GenBank Número de Acceso L13616), y se prepara mediante métodos convencionales.
El dominio de quinasa FAK humana marcada con hexahistídina recombinante purificada se obtiene de la siguiente manera: se aisla el ADNc de la FAK humana de longitud completa mediante amplificación con PCR a partir del ADNc de placenta humana Marathon-ReadyMR (Clontech, No. 7411-1), con el cebador de reacción en cadena de la polimerasa 5' (ATGGCAGCTGCTTACCTTG AC) y el cebador de reacción en cadena de la polimerasa 3' (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC) y se subclona en un vector pGEM-T (Promega, No. A3600). Después de la digestión con Acclll, el fragmento de ADN purificado se trata con un fragmento Klenow. El fragmento de ADNc se digiere con BamHI, y se clona en el plásmido pFastBacHTb (Invitrogen, 10584-027) previamente cortado con BamHI y Stu I. El plásmido resultante, hFAK KD (M384- G706)/pFastBacHTb, se secuencia para confirmar su estructura. El ADN resultante codifica una proteína de 364 aminoácidos que contiene una marca de hexahistidina, una región separadora, y un sitio de disociación de proteasa rTEV en el término-N, y el dominio de quinasa de FAK (Met384-Gly706), desde la posición 29 hasta la 351. El plásmido del donador se transporta hasta el genoma de baculovirus, utilizando células de E. coli DHIOBac MaxEfficacy (Invitrogen, No. 10361-012). El ADN del bácmido se prepara mediante un simple protocolo de lisis alcalina descrito en el Sistema de Expresión de Baculovirus Bac-to-Bac® (Invitrogen, No. 10359-016). Las células de insecto Sf9 se transfectan basándose en el protocolo proporcionado por el vendedor (CelIFECTIN®, Invitrogen). La expresión de FAK de cada lisado se analiza mediante SDS-PAGE y Western blot con el anticuerpo monoclonal anti-FAK humana (Transduction Laboratories, No. F15020). El clon del virus que muestra la más alta expresión, se amplifica adicionalmente mediante infección a las células Sf9. Para la expresión a gran escala, el virus amplificado se infecta hasta la Expresión en células ExpresSF+® con 5 MOI durante 72 horas, y estas condiciones dan un alto nivel de proteína con poca degradación. Los lisados celulares se cargan sobre una columna de Chelating Sepharose HP HiTrapMR (Amersham Biosciences, No. 17-0409-01) cargada con sulfato de níquel, y equilibrada con HEPES 50 mM, pH de 7.5, NaCI 0.5M, e imidazol 10 mM. La proteína capturada se eluye con cantidades crecientes de imidazol en regulador HEPES/NaCI, y el regulador se intercambia hasta HEPES 50 mM, pH de 7.5, glicerol al 10 por ciento, y DTT 1 mM mediante diálisis. Eiemplo B: Niveles de fosforilación de FAK Los niveles de fosforilación de FAK en Tyr397 se cuantifican mediante el ELISA de emparedado. Las células de carcinoma mamario de ratón 4T1 (1 x 105) se colocan en pozos de placas de cultivo de 96 pozos, y se incuban con o sin diferentes concentraciones de los inhibidores durante 1 hora, en un medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene albúmina de suero bovino al 0.5 por ciento. Se remueve el medio, y las células se lisan en 200 microlitros de Tris-HCl 50 mM, pH de 7.4, conteniendo NP-40 al 1 por ciento, desoxícolato de sodio al 0.25 por ciento, NaCI 150 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na3VO4 1 mM, NaF 1 mM, 1 microgramo/mililitro de aprotinina, 1 microgramo/mililitro de leupeptina, y 1 microgramo/mililitro de pepstatina. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se someten a un ELISA de emparedado para cuantificar la FAK fosforilada y la FAK total. Los lisados celulares se aplican a las placas de ELISA de fondo plano de 96 pozos, las cuales se han recubierto previamente con 100 microlitros/pozo de 4 microgramos/mililitro de anticuerpo monoclonal de ratón anti-FAK (clon 77, Becton Dickinson Transduction Laboratories) en Tris-HCl 50 mM, pH de 9.5, conteniendo NaCI 150 mM, durante 18 horas a 4°C, y se bloquean con 300 microlitros de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluido a 1:4 con H2O a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar con TBSN (Tris-HCl 20 mM, pH de 8.3, conteniendo NaCI 300 mM, SDS al 0.1 por ciento, y NP-40 al 0.05 por ciento), se detecta la FAK total con 100 microlitros de 1 microgramo/mililitro de anticuerpo policlonal anti-FAK (#65-6140, Upstate Biology, Inc.), y se detecta la FAK fosforilada con 100 microlitros de 0.25 microgramos/microlitro de anticuerpo anti-FAK fosforilada (Y397) (Affinity BioReagents, #OPA1-03071) en BlockAce diluido a 1:10 con H2O. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, las placas se lavan con TBSN, y se incuban 100 microlitros de IgG biotinilada anti-conejo (#65-6140, Zymed Laboratories Inc.) diluida a 1:2,000 con BlockAce diluido a 1:10 con H2O, a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar con TBSN, se utiliza el kit de sustrato de solución ABTS (#00-2011, Zymed Laboratories Inc.) para el revelado de color. Se mide la absorbencia a 405 nanómetros después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente. Se determina la concentración del compuesto que provoca una reducción del 50 por ciento del nivel de fosforilación de FAK. Eiemplo C: Ensayo de crecimiento de células tumorales independiente del anclaje Las células de carcinoma mamario de ratón 4T1 (5 x 103) se aplican a placas de Unión Ultra-Baja de 96 pozos (#3474, Corning Inc.) en 100 microlitros de medio de Eagle modificado por Dulbecco conteniendo suero bovino fetal al 10 por ciento. Las células se cultivan durante 2 horas, y se agregan los inhibidores en diferentes concentraciones, en una concentración final de sulfóxido de dimetilo al 0.1 por ciento. Después de 48 horas, se ensaya el crecimiento celular con el kit de conteo celular-8 (Wako Puré Chemical), el cual utiliza una sal de tetrazolio soluble en agua WST8. Se agregan 20 microlitros del reactivo a cada pozo, y las células se cultivan adicionalmente durante 2 horas. La densidad óptica se mide a 450 nanómetros. Se determina la concentración del compuesto que provoque una inhibición del crecimiento del 50 por ciento. Eiemplo D: Ensayo de migración de células-T in vitro Las actividades inhibidoras de los inhibidores de FAK sobre la movilidad de las células inmunes se aseguran mediante el siguiente estudio in vitro. Es decir, la línea de células leucémicas humanas Jurkat T se coloca a 1 x 105 células en la cámara superior del Fluoroblok con poros de 8 mieras (Beckton, Dickinson, Reino Unido), y se dejan migrar durante 4 horas de cultivo a 37°C, en el 95 por ciento de aire-5 por ciento de CO2, dependiendo del gradiente de concentración del suero bovino fetal (FBS al 10 por ciento). Se evalúa la movilidad celular a través del número de células que migran hacia la cámara inferior, marcando con calceína-AM (Molecular Probes, Holanda) a 8 microgramos/mililitro en HBSS durante 1 hora. Para la evaluación de los inhibidores de FAK, se agregan tanto la cámara superior como inferior con diferentes concentraciones de inhibidores de FAK (0.03 - 10 µM). Los valores IC50 se calculan por el decremento de la intensidad fluorescente, comparándose con la del grupo tratado con vehículo, medida con Ascent (Excitación: 485 nanómetros, Emisión: 538 nanómetros). Eiemplo E Ensayo de ALK Se mide la inhibición de la actividad de quinasa de tirosina ALK, empleando métodos conocidos, por ejemplo, utilizando el dominio de quinasa recombinante de ALK en analogía al ensayo de quinasa de VEGF-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer Res.60, 2178-2189 (2000). Los compuestos de la Fórmula I inhiben potentemente el crecimiento de células de murino BaF3 que sobre-expresan NPM-ALK humana. La expresión de NPM-ALK se logra transfectando la línea celular BaF3 con un vector de expresión pClneoMR (Promega Corp., Madison, Wl, EUA) que codifica para NPM-ALK, y la selección subsecuente de las células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de I L-3 para la sobrevivencia celular. En contraste, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (denominadas como BaF3-NPM-ALK) pueden proliferar en ausencia de I L-3, debido a que obtienen la señal proliferativa a través de la quinasa NPM-ALK. Por consiguiente, los inhibidores supuestos de la quinasa NPM-ALK eliminan la señal de crecimiento, y dan como resultado una actividad anti-proliferativa. Sin embargo, se puede superar la actividad anti-proliferativa de los inhibidores supuestos de la quinasa NPM-ALK, mediante la adición de I L-3, que proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. [Para un sistema celular análogo utilizando la quinasa FLT3, ver E.
Weisberg y colaboradores, Cáncer Cell; 1_, 433-443 (2002)]. Brevemente, la actividad inhibidora de los compuestos de la Fórmula I se determina como sigue: las células BaF3-NPM-ALK (15,000/pozo de placa de microtitulación) se transfieren a placas de microtitulación de 96 pozos. Se agregan los compuestos de prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO)] en una serie de concentraciones (serie de dilución), de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor que el 1 por ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días, durante lo cual, los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de sufrir dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio del teñido Yopro R (T. Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods; 185: 249-58
[1995]): 25 microlitros de regulador de lisis consistente en citrato de sodio 20 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP40 al 0.4 por ciento, EDTA 20 mM, y se agregan 20 mM a cada pozo. La lisis celular se termina dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y se determina la cantidad total de Yopro enlazado con el ADN mediante una medición utilizando el lector de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con las siguientes posiciones: Excitación (nanómetros) 485/20, y Emisión (nanómetros) 530/25. Los valores IC50 se determinan mediante un sistema auxiliado por computadora, utilizando la Fórmula: IC50 = [(ABSprueba-ABS|n|C|a|)/(ABSControl-ABS¡n¡cial)] * 100. El valor IC5o en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado un conteo celular que es el 50 por ciento más bajo que aquél obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la Fórmula I exhiben una actividad inhibidora con una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µM. La acción anti-proliferativa de los compuestos de la Fórmula I también se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 (descrita en W.G. Dirks y colaboradores, Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002), empleando la misma metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. Los compuestos de la Fórmula I exhiben una actividad inhibidora con una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µM. Eiemplo F: Prueba de actividad contra la auto-fosforilación de IGF-IR inducida por IGF-I empleando la prueba "ELISA de Captura" celular El ensayo se conduce como sigue: Para el ensayo, se utilizan fibroblastos de ratón NIH-3T3 de ensayo transfectados con ADNc de IGF-IR humano (ADNc de IGF-IR humano completo: Número de Acceso GenBank NM_000875), preparados como se describe en Kato y colaboradores, J. Biol. Chem. 268.2655-61, 1993. Las células que sobre-expresan el IGF-IR humano se cultivan en un medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM), el cual contiene Suero Fetal de Becerro al 10 por ciento (FCS). Para el ensayo, se aplican 5,000 células/pozo en el día 1 en placas de 96 pozos (Costar #3595) en un medio de cultivo normal, y se incuban durante 2 días a 37°C en una incubadora de células con CO2 convencional. La densidad de las células no excede del 70 al 80 por ciento en el día 3. En el día 3, se desecha el medio, y las células se incuban durante 24 horas en un medio mínimo (DMEM, conteniendo suero fetal de becerro al 0.5 por ciento). Se agregan los compuestos de la Fórmula I [empezando a partir de soluciones de suministro de sulfóxido de dimetilo (DMSO) 10 mM], para producir concentraciones finales de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, y 10 µM, con el fin de determinar el valor IC50. Las células se incuban durante 90 minutos en la presencia de un compuesto de la Fórmula I. Posteriormente, las células se estimulan con 50 microlitros de IGF-I (concentración final de IGF-I en el pozo = 10 nanogramos/mililitro; IGF-I se obtiene en Sigma; Código de Producto: I 3769), y se incuban durante 10 minutos a 37°C. Se desecha el medio, y las células se lavan dos veces con PBS/O (= Suero Regulado con Fosfato sin CaCI2), y se lisan durante 15 minutos con 50 microlitros/pozo de regulador-RIPA [Tris?CI 50 mM, pH = 7.2, NaCI 120 mM, EDTA 1 mM, EGTA 6 mM, NP-40 al 1 por ciento, NaF 20 mM, benzamidina 1 mM, pirofosfato de sodio 15 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo (PMSF) y Na3VO4 0.5 mM], y se agitan durante 10 minutos utilizando un agitador de placa de 96 pozos (= extractos celulares). Las placas negras Packard HTRF-96 se recubren con 50 microlitros de anticuerpo monoclonal (mAB) de IGF-IR (Santa Cruz; Número de Catálogo: SC-462) en una concentración de 5 microgramos/mililitro a 4°C durante la noche. Las placas se lavan dos veces con Tween-20 al 0.05 por ciento (volumen/volumen) en Suero Regulado con Fosfato (PBS), y una vez con H2O nanopura. Se hace el bloqueo durante 2 horas a temperatura ambiente (RT) con Albúmina de Suero Bovino al 3 por ciento (BSA) en regulador TBS-T (TrisHCI 20 mM, pH = 7.6, NaCI 137 mM, Tween-20 al 0.05 por ciento). Después del bloqueo, las placas se lavan una vez con H2O nanopura. Los extractos celulares (40 microlitros/pozo) se pasan por pipeta sobre las placas Packard previamente recubiertas, junto con 40 microlitros del anticuerpo monoclonal de ratón PY-20 anti-fosfotirosina con Fosfatasa Alcalina (AP) (1:1000 diluida en regulador-RIPA; el anticuerpo se obtiene en Transduction Labs; Número de Catálogo P11120). Después de incubar los extractos y el anticuerpo secundario durante 2 horas a 4°C, se desechan los extractos, las placas se lavan dos veces con Tween-20 al 0.05 por ciento (volumen/volumen) en suero regulado con fosfato, y una vez con agua nanopura. Luego se agregan 90 microlitros/pozo de sustrato de fosfatasa alcalina (CDP-Star; obtenida en Tropíx; Número de Catálogo: MS100RY), y las placas se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, seguido por la medición de la actividad de la fosfatasa alcalina en un Contador de Cintilación de Microplaca Packard Top Count. Los valores IC50 para los compuestos de la Fórmula I se calculan mediante análisis de regresión lineal utilizando el programa GraphPad Instat (GraphPad Software, EUA). Se encuentran valores IC50 en el intervalo de 5 nM a 1 µM, en especial en el intervalo de 5 nM a 300 nM. Eiemplo G: Actividad in vivo en el modelo de xeno-inierto de ratón sin pelo Los ratones BALB/c sin pelo hembras o machos (de 5 a 8 semanas de edad, Charles River Japan, Inc., Yokohama, Japón) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento al gusto. Se inducen tumores mediante inyección subcutánea de células tumorales (línea de células epiteliales humanas MÍA PaCa-2; European Collection of Cell Cultures (ECACC) (Colección Europea de Cultivos Celulares), Salisbury, Wiltshire, Reino Unido, Número de Catálogo 85062806; línea celular de un hombre caucásico de 65 años de edad; línea celular de carcinoma pancreático humano no diferenciada), en el flanco izquierdo o derecho de los ratones bajo anestesia con Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tokio, Japón). El tratamiento con el compuesto de prueba se inicia cuando los volúmenes tumorales promedio alcanzan aproximadamente 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se mide dos veces por semana, y un día después del último tratamiento, mediante la determinación de la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes tumorales se calculan de acuerdo con los métodos publicados (ver Evans y colaboradores, Brit. J. Cáncer 45: 466-8, 1982). La eficacia antitumoral se determina como el aumento promedio en el volumen del tumor de los animales tratados, dividido entre el aumento promedio en el volumen del tumor de los animales no tratados (controles), y después de la multiplicación por 100, se expresa como delta T/C [%]. La regresión del tumor se reporta como los cambios promedio del volumen del tumor de los animales tratados, divididos entre el volumen del tumor promedio al principio del tratamiento, y después de la multiplicación por 100, se expresa como regresión [%]. El compuesto de prueba se administra oralmente diario con o sin descansos del fármaco. Como una alternativa a la línea celular MÍA PaCa-2, también se puede utilizar otra línea celular de la misma manera, por ejemplo: La línea celular de carcinoma de mama 4T1 (ATCC Número CRL-2539; ver también Cáncer. 88 (Suplemento 12), 2979-2988, 2000), con ratones BALB/c hembras (inyección en el cojín de grasa mamario). Eiemplo H: Tabletas Se preparan tabletas que comprenden 50 miligramos de ingrediente activo, por ejemplo uno de los compuestos de la Fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131, y que tienen la siguiente composición, de la manera acostumbrada: Composición: Ingrediente activo 50 miligramos Almidón de trigo 150 miligramos Lactosa 125 miligramos Ácido silícico coloidal 12.5 miligramos Talco 22.5 miligramos Estearato de magnesio 2.5 miligramos Total: 362.5 miligramos Preparación: El ingrediente activo se mezcla con una porción del almidón de trigo, con la lactosa, y el ácido silícico coloidal, y la mezcla se fuerza a través de un tamiz. Una porción adicional del almidón de trigo se forma en una pasta, en un baño de agua, con cinco veces la cantidad de agua, y la mezcla de polvo se amasa con la pasta, hasta que se obtiene una masa ligeramente plástica. La masa plástica se comprime a través de un tamiz de un tamaño de malla de aproximadamente 3 milímetros y se seca, y los granulos secos resultantes se fuerzan nuevamente a través de un tamiz. Luego se mezclan el resto del almidón de trigo, el talco, y el estearato de magnesio, y la mezcla se comprime para formar tabletas con un peso de 145 miligramos, y que tienen una muesca para rompimiento. Eiemplo I: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda que comprenden cada una 50 miligramos de ingrediente activo, por ejemplo uno de los compuestos de la Fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131, de la manera acostumbrada: Composición: Ingrediente activo 250 gramos Lauroglykol 2 litros Preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S. A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Luego se dosifican porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: la fórmula I: en donde: R0 es hidrógeno; Ri es hidrógeno, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual comprende 1 ó 2 átomos de N, sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, dialquil-amino, o por un heterociclo de 6 miembros que comprende un átomo de N; R2 es hidrógeno; R3 es sulfonilo sustituido o una o dos veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo sustituido una o dos veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, 3, ó 5 átomos de N; SO2N(R12)R13, en donde R12 es hidrógeno, o alquilo inferior, y R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R12 y R13 junto con el átomo de N con el que están unidos forman un heterociclo que comprende 2 átomos de N el cual está insustituido o sustituido por alquilo de a 1 a 7 átomos de carbono; R2 y R3 junto con el átomo de N con el que están unidos forman un heterocíclo que comprende 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N ó S, el cual está insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente independientemente seleccionado a partir de alquilo inferior y oxo; R es hidrógeno; R5 es halógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo inferior; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituidos o sustituidos por dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituído o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroxicloxilo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,, hidroxilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente independientemente seleccionado a partir de hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterocicloxilo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2 átomos del anillo de N insustituido o sustituido de 1 a 5 veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterociclo bicíclico de 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N u O; R7 y e junto con el átomo con el que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, u oxo; R9 es hidrógeno, heterociclo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; R10 es hidrógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o sales de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ro es hidrógeno; Ri es hidrógeno; ó R2 es hidrógeno; R3 es SO2N(R12)R13 en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 es hidrógeno; R5 es Br ó Cl; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo inferior; heterociclo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, el heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; el heterocicloxilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de anillo N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de anillo de N u O insustituido o sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R8 es hidrógeno; halógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O ¡nsustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente seleccionado independientemente a partir de hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo, y alquil-amino de 1 a 7 átomos de carbono; hetero-cicloxilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de anillo de N insustituido o sustituido de 1 a 5 veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterociclo bicíclico de 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N u O; R9 es hidrógeno; R10 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o sales de los mismos. 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R0 es hidrógeno RT es hidrógeno; ó R2 es hidrógeno; R3 es SO2N(R 2)R13 en donde R?2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R es hidrógeno; R5 es Br ó Cl; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; halógeno; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; carbamoílo insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el heterociclo es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos del anillo de N u O insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, ó 3 átomos de N u O insustituido o sustituido una o dos veces por un sustituyente seleccionado independientemente a partir de hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo, y alquil-amino de 1 a 7 átomos de carbono; hetero-cicloxilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de anillo de N insustituido o sustituido de 1 a 5 veces por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; heterociclo bicíclico de 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N u O; R9 es hidrógeno; R 0 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o sales de los mismos. 4. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 2-{5-bromo-2-[5-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidín-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 7-[2-(4-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-2-metíl-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida, 5-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-benzamida, 2-[2-(4-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-N-metil-benzamida, 2-[2-(5-[1, 4,]bip¡per¡d¡n¡l-1'-il -2 -metoxi -fenil-amino)-5-bromo-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-3-me toxi -fe nil}- pipe ridine-4-carboxílico, 4-[5-clo ro -4 -(2-isobutil -sulfamoil -fe nil -a mino)-pi rimidin -2 -il-amino]-3-metoxi-N-metil-benzamida, 2-{5-cloro-2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 3-[5 -cío ro-4-(2-isobutil -sulfamoil -fe nil-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-4-metoxi-N-metil-benzamida, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N -[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-a min o}- N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-i-il)-2-metoxi-fenil-aminol-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-d imeti l-am i no-pirrol ¡din- 1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílíco, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil- piperidin-3-carboxílico, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-isobutil-sulfamoil-fenil-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[5-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-bromo-2-(2,5-dimetoxi-4- orfolin-4-il-fenil-amino)-p¡ rimidin -4-il -a mino]-N-metil-bencen-sul fon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino }-N-isobutil-bencen-sulfon-amida, 2-[2-(5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[5-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡soindol -4 -il-amino)-pi rimidin -2-il -a mino]-3-m etoxi -fe nil}- piperidin -4-carboxílico, 2-[5 -c lo ro-2-(2-me toxi -4 -morf o lin -4 -il-f enil-amino)-pi rimidin -4-il- amino]-5-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-N-metil-benzamida, 7-{5-cloro-2-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2,2-dimetil-propil)-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino }-N-(2, 2 -dimetil-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 3-[5-cloro -4 -(2-isobutil -sulfamoil -fe nil -a mino)-pi rimidin -2 -ilamino] -4 -met oxi-benzamida, 2-[5-bromo-2-(2,4-dimetoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil-amino}- pirimidin -4 -il-amino)-2 -metil -2, 3 -dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-íl)-piperidin-1-il]-fe nil-amino }-pi rimidin -4-il -a mino)-N-isobutil-bencen-sul fon -a mida, amida del ácido (S)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, amida del ácido (S)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-p¡ rimidin -2 -il-amino]-3-me toxi -fe nil }-S-metil-piperidín-3-carboxílico, 7-[5-cloro-2-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-2-metil-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(5-bromo-2-{2-metoxi-5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pi rimidin -4-il -a mino)-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino }-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-b romo -2 -[2 -me toxi-5-(1-met¡l-piper¡ din -4-iloxi) -fe nil-aminol-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopro pil-bencen-sul fon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino }-2-m etil -2, 3 -dihidro-isoindol-1 -o na, 7-{5-cloro-2-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{5-bromo-2-[5-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopro pil-bencen-sul fon -a mida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4-il -a mino}- N-isopro pil-bencen-sulfon-amida, 2-(5-bromo-2-{2-metoxi-5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pirim id in-4-il-amino)-N -isopropil !-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-a ino}-2-metíl-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, amida del ácido 1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol -4 -il-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-3-me toxi -fenil}-piperidine-3- carboxílico, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-fe nil -a mino]-p¡ rimidin -4 -il-amino}- N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, amida del ácido (R)-1 -{4-[5-Cloro-4-(2-metil-carbamoil-fenil-amino)-pi rimidin -2 -il-amino]-3-metoxi -fe nil }-3-metil-piperidine-3-carboxílico, amida del ácido (R)-1-{4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-fenil}-3-metil-piperidine-3-carboxílico, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil-amino]-p¡ rimidin -4 -il-amino}- N-isobutil-ben ce n-sulfon-amida, 2 -{5-cloro-2-[2 -metoxi -4 -((S)-l-metil-pi rrolidin -2 -ilme toxi) -fe nil-aminol-pi rimidin -4-il -a mino}- N-isobutil-ben cen -sulfo n -a mida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirim id i n-4-il-amino}-N-metil-bence n-sulfon-amida, 2-(5-bromo-2-{5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fe nil-amino}- pirimidin -4-il -a mino)-N-metil-bencen-sulfon -a mida, 5-cloro-N4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolín-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-m etoxi-4-morfolin-4-i l-fen il-amino)-pirim id i n-4-il-amino]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-m etoxi -4 -morf o lin -4 -il-f enil-amino)-pi rimidin -4 -ilam ino]-N-(3-h id roxi-propil)-bencen-sulfon-am ida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-((S)-2-hidroxi-propil)-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-morfolin-4-il-pipe rid in-1 -i l)-fe nil-aminol-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopro pil-bencen-sul fon-amida, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[(S)-4-(2-metoxi-etil)-3-metil-piperazin-1-il] -fe nil-amino}- pirimidin -4-il -a mino)-2-metil-2, 3 -dihidro -iso i ndol-1-ona, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[(R)-4-(2-m etox i-etil)-3-me til-pipe razin-1-il] -fe nil-amino}-pi rimidin -4 -il-amino)-2-metil-2, 3 -dihidro-isoindol-1-ona, 5-cloro-N2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil]-N -(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-pirimidin-2,4-diamina, 5-cloro-N4-(1,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il)-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-pirimídin-2,4-diamina, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 4-[5-cloro-4-(1 ,1-dioxo-1?6-tiocroman-8-il-amino)-pirimidin-2-il-amino]-3-metoxi-N-metil-benzamida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)- fe nil -a mino]-pi rimidin -4 -il-amíno}-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fe nil -a mino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-bromo-2-[2,4-di etoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-N-metil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-N-propil-ben ce n-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{4-[2-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-etoxi]-2-metoxi-fe nil-amino}- pirimidin -4-il -a mino)-2-metil -2, 3-dihidro-isoindol-1 -o na, 2-{5-bromo-2-[2-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N,N-dimetil-ben ce n-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(2,4-dimetoxi-5- orfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-clo ro-2-(2-met oxi-4 -morf o lin -4 -il-f enil-amino)-pi rimidin -4-il-amino]-N-(2-dim etil -a mino -etil)-ben ce n-sulfon-amida, 5-cloro-N2(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N4-[2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-(2-etoxi-etil)-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(7-metoxi-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4- il-amino]-N,N-dimetil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il -a mino]-N,N-dimetil-ben ce n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin -4-il -a mino }-N-metil-N-propil-ben ce n-sulfo nam ida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-piperidin-1-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-b romo-2-(2-metoxi-5-piperidin-1-il -fe nil-amino)-pi ri idin -4 -il-amino]-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 7-{5-cloro-2-[4-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-N -[2-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-d ¡amina, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isobutil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolín-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-etil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirim id i n-4-i l-a mino}-N-isobutil-N-metil-bence n-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-etil-N-metil-bencen-sulfon-amida, 7-(5-cloro-2-{4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(5-bromo-2-{2-metoxí-5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-N,N-dimetil-bencen-sulfon- amida, 8-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona, 8-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-f e nil-amino}- pirimidin -4 -il-a ino) -2 -metil-3, 4-dihidro -2 H-isoquinolin-1-ona, 8-[2-(4-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il-2-metoxi-fenil-amino)-5-cloro-pirimidin -4 -il-amino] -2 -metil-3, 4 -díhidro-2H-isoquinolin-1 -o na, 8-{5-cloro-2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8 -{5-cloro -2- [4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-me toxi -fe nil-aminol-pi rimidin -4-il -a mino}-2 -metil-3, 4-dihidro -2 H-isoquinolin-1-ona, 7-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fe nil-amino}- pirimidin -4-il -a mino)-2-metil -2, 3-dihidro-isoindol-1 -o na, 8-{5-cloro-2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino }-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-{5-cloro-2-[4-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-2-metil-3,4-dihidro-2H-ísoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-((S)-4-hexahidro-pirazino[2,1-c][1 ,4]oxazin-8-il-2- etoxi -fe nil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-2-metil-3, 4-d ihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-((R)-4-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il-2-me toxi -fe nil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-2-metil-3, 4-d ihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 8-(5-cloro-2-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-amino}-pirimidin-4-il-amino)-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida, 5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pi rimidin -4-il -a mino]-N-metil-benzamida, 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino]-N-isopropil-ben ce n-sulfon-amida, 5-cloro-N2-{4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-metoxi-fenil}-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-etil-amino-pirrol ¡din- 1-il )-2-metoxi-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[4-((R)-3-etil-amino-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil-amino]-p¡rimidin-4-il-amino}-N-isopropil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((S)-3-metíl-amino-pirrolidin-1-il)-fen ilam i no]-pirimíd in-4-il-amino}-N-isopropi I-be ncen-sulfon-a mida, 2-{5-cloro-2-[2-metoxi-4-((R)-3-meti l-am i no-pirrol ¡din- 1-il)-fen ilam i no]-pirim id i n-4-il-amino}-N-isopropi I-be ncen-sulfon-a mida, 2-{5-cloro-2-[4-((R)-3-d imeti l-am i no-pirrol id i n-1-il)-2-metoxi- fe nil -a mino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopropil-bencen-sulfon -a mida, 2-{5-cloro-2-[4-((S)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-2-metox¡-fe nil -a mino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopro pil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-etoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-a ino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopro pil-bencen-sulfon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-isopropoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pi rimidin -4 -il-amino}- N-isopro pil-bencen-sul fon-amida, 2-{5-cloro-2-[2-ciclopropil-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il-amino}- N-isopro pil-bencen-sulfon-amida y sales de las mismas. 5. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde R°, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula lll: en donde R7, R8, R0 y R10 son como se definen en la reivindicación 1 ; y si se desea, convertir un compuesto de la Fórmula I, en donde los sustituyentes tienen el significado definido en la reivindicación 1, en otro compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1; y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma libre o como una sal, y cuando se requiera, convertir el compuesto de la Fórmula I obtenido en forma libre hasta la sal deseada, o una sal obtenida hasta la forma libre. 6. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como ingrediente activo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 7. El uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmune. 8. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y una o más sustancias de fármaco adicionales, siendo estas sustancias de fármaco adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmune. 9. Un método para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmune en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica que lo comprenda. 10. El uso de un compuesto de la Fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responda a la inhibición de FAK, ALK, y/o el Receptor de IG F-1. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad que se va a tratar se selecciona a partir de una enfermedad proliferativa. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad proliferativa que se va a tratar se selecciona a partir de un tumor de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronal, de pulmón, uterino, y gastrointestinal, así como osteosarcomas y melanomas.
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