CN115010624A - 一种氘标记西布特罗的制备方法 - Google Patents
一种氘标记西布特罗的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115010624A CN115010624A CN202210895762.7A CN202210895762A CN115010624A CN 115010624 A CN115010624 A CN 115010624A CN 202210895762 A CN202210895762 A CN 202210895762A CN 115010624 A CN115010624 A CN 115010624A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitro
- deuterium
- sibutrol
- preparation
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- OWOWAKDWAZXVBD-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-nitrobenzonitrile Chemical compound C1(=C(C=C(C=C1)C=C)C#N)N(=O)=O OWOWAKDWAZXVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 18
- TUZZEGKHMWUPTE-UHFFFAOYSA-N N#CC(C=C(C1OC1)C=C1)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound N#CC(C=C(C1OC1)C=C1)=C1[N+]([O-])=O TUZZEGKHMWUPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LCNNOEPOXHHUQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1C#N LCNNOEPOXHHUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- -1 potassium vinyltrifluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 5
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 abstract description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-GQALSZNTSA-N 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-(trideuteriomethyl)propan-2-amine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(N)(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] YBRBMKDOPFTVDT-GQALSZNTSA-N 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004750 isotope dilution mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- AAELWAOGMKGJMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-bromo-1-hydroxyethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C(O)CBr)C=C1C#N AAELWAOGMKGJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical compound CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
- C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明创造提供了一种氘标记西布特罗的制备方法，将2‑硝基‑5‑溴苯氰与烯基化试剂反应，得到2‑硝基‑5‑乙烯基苯甲腈，之后与环氧化试剂反应，得到2‑硝基‑5‑环氧乙烷‑2‑基苯甲腈，再与氘标记的叔丁胺反应，得到5‑(2‑(叔丁氨基‑D9)‑1‑羟基)‑2‑硝基苯甲腈，最后与还原剂反应得到所需产物。本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法通过合成关键中间体2‑硝基‑5‑环氧乙烷‑2‑基苯甲腈，进而仅与等当量的氘代试剂发生开环反应就能高产率的合成目标化合物，原子经济性较好，合成工艺操作简便，重现性和稳定性较好，反应总收率达到了39.5％，生产成本较低可控，制得的产品化学纯度98.3％以上，同位素丰度99.9％，可作为食品质检领域的内标物，具有重要的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明创造属于食品检测技术领域，尤其是涉及一种氘标记西布特罗的制备方法。
背景技术
西布特罗在医学上广泛用于支气管痉挛、阻塞性肺炎、支气管哮喘的治疗等；在畜牧业中，可以作为饲料中“瘦肉精”添加剂，主要作用是降低酮体中的脂肪含量比，提升瘦肉产出率，然而长期使用后会残留动物组织，最终导致食用中毒。我国严格禁止将该类药物给动物使用，并要求动物性食品中不得检出。目前国内关于食品中对西布特罗残留的检测方法主要有高效液相色谱法、气质联用法、液质联用法、放射免疫法、酶联免疫吸附测定法等，但是这些方法存在前处理繁琐、基质效应影响大等问题，对测定结果影响较大。同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，通过检测相应质量数的离子的比值与标准的比值比较可达到准确定量的目的，同时有效消除样品前处理过程中引起的基质效应和回收率差异，提高了检测准确度。因此该方法是一种准确度和精度高的分析方法。在国内，该方法所使用的同位素标记的西布特罗标准品完全依赖于进口产品，价格、货期等因素严重制约了IDMS技术在我国相关检测领域的应用。
对于天然丰度及稳定同位素标记的西布特罗的合成，国内外均有报道。文献(US4814350,1989)以对氨基苯乙酮为原料，经溴化、氰基化、溴代、胺化、还原共计5步反应。中国专利(CN106543012A)用1-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-溴乙醇与叔丁胺-D6在微波条件下发生取代反应生成西布特罗-D6。中国专利(CN104478740A)用1-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-溴乙酮与叔丁胺-D9、硼氢化钠一锅法生成西布特罗-D9。上述合成方法所用叔丁胺的量均较大，笔者重复上述方案实验，发现大量副产物生成，不适合放大生产。上述合成方法均涉及到合成过程中的中间体难分离纯化，胺化过程中副产物较多，合成步骤长，整体收率较低，合成成本高昂，不适应大批量制备等问题，均无法从根本上解决制约我国检测领域依赖进口产品的现状。因此合成西布特罗同位素标记化合物具有重要意义。
发明创造内容
有鉴于此，本发明创造旨在提出一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，收率高，可规模化生产的氘标记西布特罗的制备方法。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种氘标记西布特罗的制备方法，包括以下步骤：
S1：将2-硝基-5-溴苯氰(结构式如式Ⅰ所示)、烯基化试剂与第一溶剂混合后，加入催化剂，加热至一定温度，持续搅拌至反应完全，得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈(结构式如式Ⅱ所示)；
S2：将2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶解于第二溶剂，加入环氧化试剂，室温下进行环氧化反应，得到2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈(结构式如式Ⅲ所示)；优选地，环氧化试剂是在冰浴下分批次加入的；
S3：将2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺、第三溶剂混合后，加热搅拌发生取代反应开环制得5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈(结构式如式Ⅳ所示)；
S4：将5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂、第四溶剂混合后，加热搅拌发生还原反应，得到氘标记西布特罗(西布特罗-D9，其结构式如式Ⅴ所示)。
进一步地，步骤S1中2-硝基-5-溴苯氰、烯基化试剂、催化剂的投料比为1:1-3：0.02-0.1；优选地，反应温度为100℃。
进一步地，步骤S1中的烯基化试剂包括三丁基乙烯基锡、乙烯三氟硼酸钾中的一种，与2-硝基-5-溴苯氰发生stille偶联反应或suzuki偶联反应，得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈。
进一步地，步骤S1中的催化剂包括四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双三苯基磷二氯化钯中的一种。
进一步地，所述第一溶剂包括1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的一种。
进一步地，步骤S2中2-硝基-5-乙烯基苯甲腈、环氧化试剂的投料比为1：1-2。
进一步地，所述环氧化试剂包括间氯过氧化苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇中的一种；优选地，所述第二溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
进一步地，步骤S3中2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺的投料比为1:1-3；优选地，反应温度为25-80℃；进一步优选地，所述第三溶剂包括乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种。
进一步地，步骤S4中5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂的投料比为1:1-3；优选地，反应温度为50-80℃。
进一步地，所述还原剂包括硫代硫酸钠、硫化钠、保险粉、水合肼中的一种；优选地，所述第四溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
相对于现有技术，本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法具有以下优势：
(1)本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法通过合成关键中间体2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，进而仅与等当量的氘代试剂发生开环反应就能高产率的合成目标化合物，原子经济性较好，合成工艺操作简便，重现性和稳定性较好，且以原料2-硝基-5-溴苯氰计，反应总收率达到了39.5％，生产成本较低可控，制得的稳定同位素标记产品化学纯度98.3％以上，同位素丰度99.9％，可作为食品质检领域的内标物，具有重要的实际应用价值；
(2)本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法相较于现有技术中通过a-卤代酮与叔丁胺-D9发生取代反应的烷基化合成路线，有效避免了二烷基取代等副产物的生成，极大提高了标记合成步骤的实验性及产率，本发明中价格昂贵的标记叔丁胺的量所用较少，转化率较高，适应大批量制备；
(3)本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法使用硝基取代的芳香底物，有效降低了烯键和环氧底物的反应活性，避免了大量副产物的生成，确保产物转化率的大幅度提升，2-硝基-5-溴苯氰及烯基化试剂廉价且易得，生产成本低。
附图说明
构成本发明创造的一部分的附图用来提供对本发明创造的进一步理解，本发明创造的示意性实施例及其说明用于解释本发明创造，并不构成对本发明创造的不当限定。在附图中：
图1为本发明创造实施例所述的氘标记西布特罗的制备方法的合成路线示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明创造中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明创造。
如图1所示，本发明中的氘标记西布特罗的制备方法，主要包括以下步骤：
S1：将2-硝基-5-溴苯氰(结构式如式Ⅰ所示)与烯基化试剂在催化剂作用下，反应得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈(结构式如式Ⅱ所示)；
S2：将2-硝基-5-乙烯基苯甲腈与环氧化试剂进行环氧化反应，得到2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈(结构式如式Ⅲ所示)；
S3：将2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈与氘标记的叔丁胺发生取代反应开环制得5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈(结构式如式Ⅳ所示)；
S4：将5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈与还原剂发生还原反应，得到氘标记西布特罗(西布特罗-D9，其结构式如式Ⅴ所示)。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例1
将8.5g(37mmol)2-硝基-5-溴苯氰、19.7g(113mmol)三丁基乙烯基锡溶于1,4-二氧六环(90mL)中，加入2.0g(3mmol)双三苯基膦二氯化钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到6.1g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率93.8％。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例2
将2.0g(9mmol)2-硝基-5-溴苯氰、2.8g(10mmol)三丁基乙烯基锡溶于1,4-二氧六环(90mL)中，加入0.4g(0.36mmol)四三苯基膦钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到1.2g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率80.0％。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例3
将2.0g(9mmol)2-硝基-5-溴苯氰、2.8g(10mmol)三丁基乙烯基锡溶于1,4-二氧六环(90mL)中，加入0.4g(0.45mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到1.1g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率73.3％。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例4
将2.0g(9mmol)2-硝基-5-溴苯氰、1.5g(11mmol)乙烯三氟硼酸钾、3..1g(22mmol)碳酸钾溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，加入0.4g(0.55mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到1.3g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率86.7％。
2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈合成实施例1
室温下，将5.3g(30mmol)2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下分批次加入12.4g(61mmol)间氯过氧苯甲酸，加毕，室温反应16h。反应结束后，将反应液倒入到饱和亚硫酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到4.8g 2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，产率82.9％。
2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈合成实施例2
室温下，将1.0g(6mmol)2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下分批次加入1.1g(12mmol)双氧水，加毕，室温反应16h。反应结束后，将反应液倒入到饱和亚硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到0.5g 2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，产率45.9％。
2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈合成实施例3
室温下，将1.0g(6mmol)2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批次加入0.9g(12mmol)过氧乙酸，加毕，室温反应16h。反应结束后，将反应液倒入到饱和亚硫酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到0.6g 2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，产率54.5％。
5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈合成实施例1
室温下，将2.5g(13mmol)2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈和1.2g(14mmol)叔丁胺-D9溶于无水乙醇(30mL)中，搅拌均匀，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，直接将反应液进行减压蒸馏除去溶剂，得到5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品2.5g，产率69.8％。以叔丁胺-D9计，收率为62.8％，该产物不经纯化直接用于下一步。
5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈合成实施例2
室温下，将1.0g(5mmol)2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈和0.6g(7mmol)叔丁胺-D9溶于无水乙醇(10mL)中，搅拌均匀，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，直接将反应液进行减压蒸馏除去溶剂，得到5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品1.1g，产率76.9％。以叔丁胺-D9计，收率为27.6％，该产物不经纯化直接用于下一步。
西布特罗-D9合成实施例1
室温下，将2.5g(9mmol)5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品和4.8g(27mmol)保险粉溶于乙醇(6mL)和水(3mL)中，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液倒入到水中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品。经反相制备色谱纯化得到1.6g产品，产率72.8％。经ESI-MS检测，同位素丰度100％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.32-7.23(m,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,2H),5.09(s,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),2.52(m,2H).。ESI-MS,m/z(％):243.1[M+H]+。
西布特罗-D9合成实施例2
室温下，将0.2g(0.7mmol)5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品和0.2g雷尼镍溶于乙醇(5mL)和中，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液倒入到水中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品。经反相制备色谱纯化得到31mg产品，产率17.2％。
西布特罗-D9合成实施例3
室温下，将0.2g(0.7mmol)5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品和0.2g(2.1mmol)硫化钠水合物溶于DMF(6mL)中，室温反应，搅拌过夜。反应结束后，将反应液倒入到水中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品。经反相制备色谱纯化得到50mg产品，产率27.8％。
Claims (10)
1.一种氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将2-硝基-5-溴苯氰、烯基化试剂与第一溶剂混合后，加入催化剂，加热搅拌至反应完全，得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈；
S2：将2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶解于第二溶剂，加入环氧化试剂，室温反应，得到2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈；
S3：将2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺、第三溶剂混合后，加热搅拌至反应完全，得到5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈；
S4：将5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂、第四溶剂混合后，加热搅拌至反应完全，得到所需产物。
2.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中2-硝基-5-溴苯氰、烯基化试剂、催化剂的投料比为1:1-3：0.02-0.1；优选地，反应温度为100℃。
3.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中的烯基化试剂包括三丁基乙烯基锡、乙烯三氟硼酸钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中的催化剂包括四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双三苯基磷二氯化钯中的一种。
5.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂包括1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S2中2-硝基-5-乙烯基苯甲腈、环氧化试剂的投料比为1：1-2。
7.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述环氧化试剂包括间氯过氧化苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇中的一种；优选地，所述第二溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S3中2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺的投料比为1:1-3；优选地，反应温度为25-80℃；进一步优选地，所述第三溶剂包括乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种。
9.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S4中5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂的投料比为1:1-3；优选地，反应温度为50-80℃。
10.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述还原剂包括硫代硫酸钠、硫化钠、保险粉、水合肼中的一种；优选地，所述第四溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210895762.7A CN115010624B (zh) | 2022-07-27 | 2022-07-27 | 一种氘标记西布特罗的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210895762.7A CN115010624B (zh) | 2022-07-27 | 2022-07-27 | 一种氘标记西布特罗的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115010624A true CN115010624A (zh) | 2022-09-06 |
| CN115010624B CN115010624B (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=83066320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210895762.7A Active CN115010624B (zh) | 2022-07-27 | 2022-07-27 | 一种氘标记西布特罗的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115010624B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3937838A (en) * | 1966-10-19 | 1976-02-10 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation |
| CN104478740A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-04-01 | 上海化工研究院 | 一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法 |
| CN109096126A (zh) * | 2018-09-05 | 2018-12-28 | 东莞暨南大学研究院 | 一种氘标记d9-盐酸克伦特罗的合成方法 |
| CN111148731A (zh) * | 2017-09-13 | 2020-05-12 | 阿托基公司 | 氟苯基β-羟乙胺及其在治疗高糖血症中的用途 |
| CN113061096A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-02 | 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 | 一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法 |
| CN113149851A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-23 | 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 | 一种稳定同位素标记的氯丙那林的制备方法 |
-
2022
- 2022-07-27 CN CN202210895762.7A patent/CN115010624B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3937838A (en) * | 1966-10-19 | 1976-02-10 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation |
| CN104478740A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-04-01 | 上海化工研究院 | 一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法 |
| CN111148731A (zh) * | 2017-09-13 | 2020-05-12 | 阿托基公司 | 氟苯基β-羟乙胺及其在治疗高糖血症中的用途 |
| CN109096126A (zh) * | 2018-09-05 | 2018-12-28 | 东莞暨南大学研究院 | 一种氘标记d9-盐酸克伦特罗的合成方法 |
| CN113061096A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-02 | 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 | 一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法 |
| CN113149851A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-07-23 | 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 | 一种稳定同位素标记的氯丙那林的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JIN-HENG LI等: "Efficient Stille Cross-Coupling Reaction Catalyzed by the Pd(OAc)2/Dabco Catalytic System", J. ORG. CHEM., vol. 70, pages 2832 - 2834 * |
| YAHUI TU等: "Synthesis of stable isotope labeled D9‐Mabuterol, D9‐Bambuterol, and D9‐Cimbuterol", J LABEL COMPD RADIOPHARM, vol. 59, pages 546 - 551 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115010624B (zh) | 2023-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103408445B (zh) | 一种芳胺类衍生物及其制备方法 | |
| Yang et al. | Visible-light-promoted intramolecular C–H amination in aqueous solution: synthesis of carbazoles | |
| CN109320489A (zh) | 一种色烷类化合物及其制备方法 | |
| CN109096126B (zh) | 一种氘标记d9-盐酸克伦特罗的合成方法 | |
| CN111349109B (zh) | 一种七元氟硼二吡咯荧光染料的合成方法 | |
| CN115010624A (zh) | 一种氘标记西布特罗的制备方法 | |
| KR20160093698A (ko) | 신규한 아고멜라틴의 합성 방법 | |
| CN104447336B (zh) | 一种三碟烯衍生物及其制备方法 | |
| CN107986970B (zh) | 一种多取代芳烃类衍生物及其制备方法 | |
| CN114438523B (zh) | 一种绿色高效的苯并噻吩类化合物电化学合成方法 | |
| CN113149851A (zh) | 一种稳定同位素标记的氯丙那林的制备方法 | |
| CN113061096A (zh) | 一种稳定同位素标记的克伦丙罗的制备方法 | |
| CN113045586B (zh) | 一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法 | |
| CN114989061A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN104557573B (zh) | (1s)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法 | |
| CN107641080A (zh) | 一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法 | |
| CN102850270A (zh) | 一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮类化合物的方法 | |
| CN107954872B (zh) | 一种丙二酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN111777520A (zh) | 多位取代的二甲氨基苯基乙酸类化合物的合成方法 | |
| CN109879830A (zh) | 一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法 | |
| CN113382982B (zh) | 一种辛波莫德的制备方法 | |
| CN114349800B (zh) | 一种二茂铁衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN102329320B (zh) | 一种天然产物(±)-叶坎生及其中间产物的合成方法 | |
| CN113354573B (zh) | 一种可规模化生产α,α,α-三联吡啶的方法 | |
| CN112441934B (zh) | 一种卤代氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Han Shilei Inventor after: Zhang Lei Inventor after: Ma Xiuting Inventor after: Xu Yin Inventor before: Zhang Lei Inventor before: Han Shilei Inventor before: Ma Xiuting Inventor before: Xu Yin |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231121 Address after: Room C5-107, Tianda Science and Technology Park, No. 80 Fourth Street, Economic and Technological Development Zone, Binhai New Area, Tianjin, 300457 Applicant after: Alta (Tianjin) certified reference materials Research Institute Co.,Ltd. Applicant after: TIANJIN ALTA SCIENTIFIC CO.,LTD. Address before: 300457 room 301-304, block C6, Tianda science and Technology Park, 4th Street, Binhai New Area Economic and Technological Development Zone, Tianjin Applicant before: TIANJIN ALTA SCIENTIFIC CO.,LTD. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |