CN103420929B - 氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种兽药乙酰甲喹的氚标记和氘标记制备方法。本发明采用微量合成方法，使氚气或氘气与4-溴-2-硝基苯胺或4-碘-2-硝基苯胺在催化剂和酸接受体作用下发生脱卤反应，同时交换上氚或氘，生成4-³H-2-硝基苯胺或4-²H-2-硝基苯胺；经过氧化反应和贝鲁特反应(Beirut？reaction)，制得C-6位氚标记乙酰甲喹或氘标记乙酰甲喹。产物的标记为点明确，比活度高(12.63Ci/mmol)，放化纯度高(98％以上)，化学纯度也高(99.5％以上)。本发明所制备的氚标记乙酰甲喹为系统展开乙酰甲喹在动物体内吸收、分布、代谢及残留消除规律研究提供了物质基础，同时制备的氘标记做为内标物质可用于乙酰甲喹痕量定量分析。

Description

氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法。本发明是用放射性同位素氚或稳定同位素氘，对一种兽药乙酰甲喹(Mequindox)的喹噁啉环上的C6位进行同位素标记，以制备得到氚标记或氘标记的乙酰甲喹。这种氚标记的乙酰甲喹可用于示踪乙酰甲喹在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄状况，而氘标记乙酰甲喹可以做为内标物质用于痕量乙酰甲喹的检测。

背景技术

乙酰甲喹(Mequindox)又名痢菌净，化学名称为3-甲基-2-乙酰基喹恶啉-1，4-二氧化物，是由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所在20世纪80年代自主研发的国家I类新兽药。临床应用表明，乙酰甲喹是一种光谱、高效、低毒、吸收快且作用维持时间长的抗菌药物。因其价格低廉，被广泛用于我国养殖业畜禽疾病的防治。但是不合理的应用也导致中毒事件时有发生，随着近几年研究的逐步深入发现乙酰甲喹具有遗传毒性，生长发育毒性等。然而目前国内外对乙酰甲喹在动物体内的吸收、分布、排泄和代谢很少或未见相关报道，也没有制定乙酰甲喹的休药期、残留靶组织和残留标示物，对乙酰甲喹在临床上的合理用药和食品安全的残留检测带来难度。鉴于上述诸多原因，有必要系统研究乙酰甲喹在动物体内吸收、分布、代谢规律及物料平衡，确定该化合物在动物体内的残留靶组织，从而指导临床合理用药，同时为乙酰甲喹药物残留检测提供科学依据，保障食品安全。

同位素示踪试验是重要科研手段，它对生命科学研究的各个领域起强有力的推动作用。用同位素示踪试验可研究物质代谢的各种问题，如代谢途径、转变的速度、代谢物在体内的位置，以及激素、维生素等重要代谢物质的定量测定。放射性同位素示踪方法应用于医药学领域，研究药物的体内分布、代谢与排泄过程。用同位素作为一种标记，制成含有同位素的标记化合物(如标记食物，药物和代谢物质等)代替相应的非标记化合物。利用放射性同位素不断地放出特征射线的核物理性质，就可以用核探测器随时追踪它在体内或体外的位置、数量及其转变等。稳定性同位素虽然不释放射线，但可以利用它与相应的普通化合物的理化性质完全相同，仅仅分子量有所区别，这样将其做为内标物质，通过质谱仪、气相色谱质谱联用仪、液相色谱质谱联用仪、核磁共振等分析仪器来进行测定。

同位素标记喹噁啉类药物相关报道中¹⁴C标记示踪较多。早在1973年德国Bayer公司Duhm等(Duhm，etal.，1973，BayerPharmaReportno.4151)通过3位上定位标记¹⁴C的方法示踪研究了喹乙醇。但未见¹⁴C标记合成方面的专利和动物示踪研究的公开报道。1989年Pfizer对同类药物卡巴氧(Pfizer(1989a).CarbadoxinPigsRadiotracer.MetabolismC14-PhenylLabeled.UnpublishedReport.SubmittedtoFAObyPfizer，Inc.Groton，CN，USA.Pfizer(1989b).CarbadoxinPigsRadiotracer.MetabolismC14-CarbonylLabeled.UnpublishedReport.SubmittedtoFAObyPfizer，Inc.Groton，CN，USA.)的喹噁啉环上通过¹⁴C定位标记，进行了动物示踪研究。国内有同类药物喹烯酮的相关报道，2001年杨云裳等(学位论文-¹⁴C标记喹烯酮的合成及药代实验设计，http://www.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx？QueryID＝4&CurRec＝1&recid＝&filename＝2001012066.nh&dbname＝CMFD2001&DbCode＝CMFD&urlid＝&yx＝&uid＝WEEvREcwSlJHSldTTGJhYlQ4REhaYjV1R3hLZURhS0tLRDVmOEdtOENaUDZBZTlmWC9ObzJOWnpSeTExakI4TQ＝＝)应用同位素定位标记方法在喹烯酮的侧链上进行了¹⁴C标记，并在同一年李建勇等用¹⁴C标记喹烯酮进行了猪体内药代动力学研究(李剑勇等，喹烯酮在猪体内的药代动力学研究.中国兽医科技[J].2001，31(8)：31-33.)。该方法虽然成功标记合成了¹⁴C标记的喹烯酮，却有很明显的缺陷：例如该方法将¹⁴C标记于喹噁啉母环的侧链上，在动物体内代谢研究中如果发生降解反应则侧链会离开母环，就无法说明整体药物的代谢特性。

总结以上文献所述的方法存在的主要问题有：

1)¹⁴C标记合成成本高，国内很难找到合适的起始原料。

2)放射性标记位点不合理，不符合此类药物在动物体内示踪研究的要求。

3)没有公开的报道或专利。

4)合成路线长，操作步骤烦杂，条件苛刻。

鉴于到目前为止未见乙酰甲喹的放射性或稳定同位素标记合成方法，需要开发一种适用于乙酰甲喹示踪研究的同位素标记合成方法，以便对其开展同位素示踪研究。本发明的前期工作由华中农业大学完成，已经获得中国发明专利授权，专利号为ZL2009100611540，公开号为CN101538249，在该专利文献中发明人中描述了制备4-氚-2-硝基苯胺或4-氘-2-硝基苯胺的方法，本发明的基础原料4-氚-2-硝基苯胺或4-氘-2-硝基苯胺的制备参考了该文献的制备方法。

发明内容

本发明的目的是得到高比活度、高放化纯度的放射性(稳定)同位素定位标记的乙酰甲喹。喹噁啉环是本药物最稳定的部分，体内代谢过程中大多数代谢产物都留有喹噁啉环。喹噁啉环上定位标记可得到比活度高、标记部位明确的药物，更适合于药物在靶动物体内的示踪研究。

解决本发明的技术方案是：

参照公开号为CN101538249(中国发明专利号ZL2009100611540)描述的方法制备4-氚-2-硝基苯胺或4-氘-2-硝基苯胺。该方法的具体步骤为：

(1)取4-溴-2-硝基苯胺20mg或4-碘-2-硝基苯胺25mg，加入质量比为10％的钯/碳或雷尼镍或氯化钯5mg作催化剂(优选为质量比为10％的钯/碳)，加等摩尔比的氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾作酸接受体(优选为氢氧化钠)，在甲醇或乙醇1ml中溶解，得到反应混合液。

(2)将步骤(1)的反应混合液连接到氚化反应装置(瑞士RCTRITEC公司制造)上，通氚气或氘气，使反应瓶内压力为100～760mmHg(优选为200～600mmHg)，反应温度为4～40℃(优选反应温度为10～30℃)，搅拌反应时间为5～45min(优选反应时间为6～30min)，停止搅拌，液氮冷冻，回收剩余氚气或氘气，放置融化，抽滤收集催化剂。

(3)采用半制备高效液相色谱法分离，按照下列技术参数或步骤：色谱柱为venusilXBP-C18(21.5mm×150mm，10μm，100)；(购自美国AgelaTechnologiesInc公司)用体积比为75∶25的甲醇/水为流动相；控制流速5mlmin^-1；检测波长231nm，收集保留时间与邻硝基苯胺对应的流动相组分，去除流动相，得到C-4位氚或氘标记的邻硝基苯胺。

在接下来的步骤中，申请人提供了一种氚标记和氘标记乙酰甲喹的制备方法，其步骤如下：

具体地，上述步骤(3)的流动相组分中目标化合物的分离方法如下：在40℃以下旋转蒸发去除甲醇，用二氯甲烷或三氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相中的目标化合物；或用水蒸气蒸馏方法分离易于升华的邻硝基苯胺，过滤收集水相中固体物质，得到氚或氘标记的邻硝基苯胺。

(4)取步骤(3)获得的氚或氘标记的邻硝基苯胺中混入适量的未标记邻硝基苯胺稀释至15mg，溶解于异丙醇50～500μl(优选为100～400μl)，加入氢氧化钠6mg，在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液50～400μl(优选为100～300μl)，在10～35℃下反应1～5h，静置1h，抽滤，用去离子水洗涤产品两次，自然晾干，得到氚或氘标记的苯并呋咱一氧化物的浅黄色晶体。

(5)取步骤(4)获得的氚或氘标记的苯并呋咱一氧化物10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺30～200μl(优选为20～180μl)，搅拌溶解，加入乙酰丙酮8.7～26.2mg，滴加氨水2～20μl，反应温度为0～35℃(优选为5～25℃)，避光反应16h，4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇或甲醇洗涤三次，烘箱内70℃干燥2h，得到氚或氘标记的乙酰甲喹。

具体地，本发明的技术方案如下：

用氢的同位素氚或氘在乙酰甲喹的喹噁啉环C6位上定位标记合成。标记位置如下所示(R为氚或氘原子)：

本发明的原料是氚气或氘气与4-碘-2-硝基苯胺或4-溴-2-硝基苯胺，在催化剂和酸接受体作用下脱碘或脱溴交换氚或氘，生成4-³H-2-硝基苯胺或4-²H-2-硝基苯胺，再经过氧化反应、Beirut反应、成腙反应，采用微量合成方法获得高比活度、高放化纯度的氚标记乙酰甲喹或高纯度的氘标记乙酰甲喹。本发明中氚或氘标记的乙酰甲喹合成条件适宜、收率高、反应步骤少，进行“热试验”(放射性试验)时反应条件易于掌握，对技术人员的辐射损伤少。

本发明的合成化合物，即氚或氘标记乙酰甲喹的化学结构如图1所示(图1中：R为氚或氘原子)，其合成路线如图2所示：

具体步骤如下：

(1)依照图2所述的反应式，取4-溴-2-硝基苯胺20mg或4-碘-2-硝基苯胺25mg(合成方法参照本申请人授权专利，专利号为ZL200910061154.0，公开号为CN101538249专利文献报道的方法)，加入催化剂(10％钯/碳(Pd/C)，雷尼镍或氯化钯)5mg和等摩尔量的酸接受体(例如可以选取氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钾其中之一的试剂)，在溶剂(例如可以选自乙醇或甲醇)1ml中溶解，连接到氚化反应装置(瑞士RCTRITEC公司制造)上，通氚气或氘气，使反应瓶内压力100～760mmHg，反应温度4℃～40℃，搅拌反应10～60min，停止搅拌，液氮冷冻，回收剩余氚气或氘气，放置融化，抽滤收集催化剂，乙醇去除反应混合物中的游离氚或氘两次，加入1ml乙醇，待分离纯化。分离纯化在半制备高效液相色谱(HPLC)上进行。色谱柱为venusilXBP-C18(21.5mm×150mm，10μm，100)(AgelaTechnologiesInc.，USA)；流动相为甲醇/水((体积比75∶25)；流速5mlmin^-1；检测波长231nm。收集保留时间与邻硝基苯胺对应的组分，在60℃以下温度旋转蒸发去除甲醇，用二氯甲烷(或三氯甲烷、乙酸乙酯)萃取水相中的目标化合物，或水蒸气蒸馏方法分离易于升华的氚或氘标记邻硝基苯胺，过滤收集水相中固体物质，得到氚或氘标记的邻硝基苯胺。

(2)在3ml反应瓶内投入氚或氘标记的邻硝基苯胺15mg，异丙醇50～500μl，氢氧化钠6mg；在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液50～400μl，在10～35℃温度下反应1～5h，静置1h，抽滤，产品用水洗涤两次，自然晾干，得浅黄色晶体氚或氘标记的苯并呋咱N氧化物。

(3)在3ml反应瓶内投入上述反应所得到的氚或氘标记的苯并呋咱N氧化物10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)30～200μl，搅拌溶解，加入乙酰丙酮8.7mg～26.2mg，滴加氨水2～20μl，在0～35℃温度下避光反应16h，4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇或甲醇洗涤三次，70℃烘箱干燥2h，得到氚或氘标记的乙酰甲喹。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1)原料易得：本发明所用的氚气和氘气在国内均可提供。其它都是常用试剂和原料；

2)除了氚化时需要特殊装置以外其它步骤所需设备简单、易得：本发明除了氚化装置以外只需普通3mL玻璃反应瓶和搅拌子就可；

3)环境污染少，易于控制：氚化反应在氚化装置内进行，无泄漏危险。其它步骤都是微量范围内合成，全部废弃试剂和原料不超过5mL。

4)所得到的目标化合物氚标记乙酰甲喹和氘标记乙酰甲喹的标记位置明确、比活度高，且标记位置符合本类药物在靶动物体内任何代谢相关的示踪试验要求。

5)所得到的目标化合物氚标记乙酰甲喹放化纯度和化学纯度高；氘标记乙酰甲喹的化学纯度高、杂质少。

6)所得到的目标化合物产率高，成本低。

附图说明

图1：氚或氘标记乙酰甲喹的化学结构。

图2：氚或氘标记乙酰甲喹的合成路线。

图3：乙酰甲喹标准品高效液相色谱。

图4：氚标乙酰甲喹高效液相色谱图。

图5：氚标乙酰甲喹放化纯度图。

图6：氚标乙酰甲喹放化纯度稳定性测定。

具体实施方式

实施例1氚标记乙酰甲喹的合成

取4-溴-2-硝基苯胺20mg，质量比例为10％的钯/碳(Pd/C)催化剂5mg，氢氧化钠4mg，乙醇1ml依次加入25ml反应瓶中，密封连接到玻璃氚化反应装置上，抽真空，通氚(或氘)气，反应瓶内压力达到200mmHg，反应温度10℃，搅拌反应45min，停止搅拌，液氮冷冻，回收氚气，放置融化，抽滤收集催化剂。制备色谱分离得到[³H]-邻硝基苯胺。产率67.2％。

在3ml反应瓶内投入[³H]-邻硝基苯胺15mg，异丙醇100μl，氢氧化钠6mg。在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液100μl，在10℃下反应2h，静置1h，抽滤，产品用水洗涤两次，自然晾干，得浅黄色晶体[³H]-苯并呋咱N氧化物，产率76.7％。

在3ml反应瓶内投入[³H]-苯并呋咱N氧化物10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，搅拌溶解，加入乙酰丙酮8.7mg，滴加氨水2μl，在5℃下避光反应16h。4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇洗涤三次，70℃烘箱干燥2h，得到淡黄色固体粉末[³H]-乙酰甲喹。收率50.5％。

实施例2氚标记乙酰甲喹的合成

取4-碘-2-硝基苯胺25mg，质量比例为10％的Pd/C催化剂5mg，氢氧化钠4mg，乙醇1ml依次加入25ml反应瓶中，密封连接到氚化反应装置上，抽真空，通氚(或氘)气，反应瓶内压力达到200mmHg，反应温度10℃，搅拌反应5min，停止搅拌，液氮冷冻，回收氚气，放置融化，抽滤收集催化剂。制备色谱分离得到[³H]-邻硝基苯胺。产率68.4％。

在3ml反应瓶内投入[³H]-邻硝基苯胺15mg，异丙醇100μl，氢氧化钠6mg。在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液100μl，在10℃下反应2h，静置1h，抽滤，产品用水洗涤两次，烘干，得浅黄色晶体[³H]-苯并呋咱N氧化物，60％乙醇重结晶。产率76.7％。

在3ml反应瓶内投入[³H]-苯并呋咱N氧化物10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，搅拌溶解，加入乙酰丙酮8.7mg，滴加氨水2μl，在5℃下避光反应16h。4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇洗涤三次，70℃烘箱干燥2h，得到淡黄色固体粉末[³H]-乙酰甲喹。收率45.5％。

实施例3氚标记乙酰甲喹的合成

本实施例的操作方法分别与实施例1相同，脱溴反应催化剂为分别雷尼镍、质量比例为10％的钯/碳(Pd/C)催化剂、氯化钯，酸接受体为分别醋酸钠、碳酸钾时其结果也基本相同。

实施例4氚标记乙酰甲喹的合成

取4-溴-2-硝基苯胺20mg，拉尼镍5mg，醋酸钠8mg，乙醇1ml依次加入25ml反应瓶中，密封连接到玻璃氚化反应装置上，抽真空，通氚(或氘)气，瓶内压力达到600mmHg，反应温度30℃，搅拌反应30min，停止搅拌，液氮冷冻，回收氚气，放置融化，抽滤收集催化剂。制备色谱分离得到目标产物。产率74.6％。

在3ml反应瓶内投入[³H]-邻硝基苯胺15mg，异丙醇400μl，氢氧化钠6mg。在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液300μl，在35℃下反应2h，静置1h，抽滤，滤饼用水洗两次，烘干，得浅黄色晶体[³H]-苯并呋咱N氧化物，60％乙醇重结晶。产率72.8％。

在3ml反应瓶内投入[³H]-苯并呋咱N氧化物10mg，加入N’N-二甲基甲酰胺180μl，搅拌溶解，加入乙酰丙酮26.2mg，加入氨水10μl，在25℃下避光反应16h。4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇洗涤三次，70℃烘箱干燥2h，得到淡黄色固体粉末[³H]-乙酰甲喹。收率58.8％。

实施例5氚标记乙酰甲喹的合成

取4-溴-2-硝基苯胺20mg，氯化钯5mg，碳酸钾10mg，乙醇1ml依次加入25ml反应瓶中，密封连接到玻璃氚化反应装置上，抽真空，通氚(或氘)气，瓶内压力达到400mmHg，反应温度20℃，搅拌反应20min，停止搅拌，液氮冷冻，回收氚气，放置融化，抽滤收集催化剂。制备色谱分离得到目标产物。产率78.3％，熔点68～70℃。

在3ml反应瓶内投入[³H]-邻硝基苯胺15mg，异丙醇250μl，氢氧化钠6mg。在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液150μl，在20℃下反应2h，静置1h，抽滤，产品用水洗涤两次，自然晾干，得浅黄色晶体[³H]-苯并呋咱N氧化物。产率69.2％。

在3ml反应瓶内投入上述[³H]-苯并呋咱N氧化物10mg，加入DMF100μl，搅拌溶解，加入乙酰丙酮17.4mg，滴加吡咯烷7μl，在15℃下避光反应16h。4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇洗涤三次，70℃烘箱干燥2h，得到淡黄色固体粉末[³H]-乙酰甲喹。收率43.8％。

实施例6氚标记乙酰甲喹的合成方法

操作方法分别与实施例1，2，3相同，脱溴反应溶剂为甲醇，其反应结果也基本相同。

实施例7氚标记乙酰甲喹的合成方法

操作方法分别与实施例1，2，3，4，5相同，反应中将氚气换成氘气，其反应结果也相同。

实施例8氚标记乙酰甲喹的质量研究

化学纯度测定：将微量合成的氚标记乙酰甲喹用高效液相色谱和标准品进行比对并测定其纯度，色谱条件为：色谱柱：ZORBAXSB-C18，4.6×150mm，5μm；可变波长紫外检测器：紫外检测波长255nm；流动相：乙腈∶三蒸水(30∶70，V∶V)流速：1.0mL/min；检测时间：10min；柱温：30℃；进样量：20μL。结果显示，目标产物在液相上的出峰时间(5.5min)和保留时间(5.75min)均与对照品一致，紫外最大吸收波长均为255nm，因此确定目标产物为乙酰甲喹，见附图1和2。通过对目标产物液相色谱图进行面积归一法计算可知，目标产物氚标乙酰甲喹的纯度在98％以上。

放化纯度测定：将经过液相分离出来的液体每1min收集到液闪瓶中，然后在10个液闪瓶中加10ml闪烁液，按顺序放入液闪仪进行检测，最后以时间点为横坐标，样品DPM值为纵坐标绘制图谱。绘制的目标产物氚标乙酰甲喹的放化纯度图见图2，通过计算可知其放化纯度在99％以上。

比活度测定：取合成的氚标乙酰甲喹10mg，放入10ml棕色容量瓶中，用甲醇定容，混匀后从中取20μL，放入10ml棕色容量瓶中，用流动相(30％乙腈)定容，取1ml经液相分离后用LSC测其放射活度，从而计算出其比活度。经液相分离后液闪仪(LSC)测定的氚标乙酰甲喹的dpm值为1500，则10mg氚标乙酰甲喹的dpm值为：1500×50×10×500＝3.75×10⁸dpm＝0.169Ci，其比活度为16.9Ci/g。

稳定性研究：将合成的氚标乙酰甲喹溶入棕色容量瓶中，放入4℃冰箱保存，分别在1、2、3、4、5、6、7月对其化学纯度和放化纯度进行测定，以确定其稳定程度。每个月的样品经液相色谱分离，液闪仪测定计算后，氚标乙酰甲喹的放化纯度结果见图3。氚标乙酰甲喹的放化纯度在所测的7个月内保持稳定。

Claims (1)

1.一种氚标记乙酰甲喹和氘标记乙酰甲喹制备方法，其特征在于下列步骤：

取4-溴-2-硝基苯胺20mg或4-碘-2-硝基苯胺25mg，加入质量比为10％的钯/碳5mg做为催化剂，等摩尔比的酸接受体氢氧化钠、醋酸钠或碳酸钾，在甲醇或乙醇1ml中溶解，获得反应混合液；将反应混合液连接到氚化反应装置上，通氚气或氘气，使反应瓶内压力为200～600mmHg，反应温度为4～40℃，搅拌反应时间为5～45min，停止搅拌，液氮冷冻，回收剩余氚气或氘气，放置融化，抽滤收集催化剂；采用半制备高效液相色谱法分离，按照下列技术参数或步骤分离制备：色谱柱为venusilXBP-C18，用体积比为75∶25的甲醇/水为流动相；控制流速5mlmin^-1；检测波长231nm，收集保留时间与邻硝基苯胺对应的流动相组分，去除流动相，得到4位上氚或氘标记的邻硝基苯胺；

取氚或氘标记的邻硝基苯胺中混入适量的未标记邻硝基苯胺稀释至15mg，溶解于100～1000μL异丙醇，加入氢氧化钠或者氢氧化钾6mg，在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液100～300μL，在10～35℃下反应1～5h，静置1h，抽滤，用去离子水洗涤产品两次，自然晾干，得到氚或氘标记的苯并呋咱-N-氧化物的浅黄色晶体；

取氚或氘标记的苯并呋咱-N-氧化物10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺30～200μL，搅拌溶解，加入乙酰丙酮8.7～26.2mg，滴加三乙胺2～20μL，反应温度为5～25℃，避光反应16h，4℃静置过夜，抽滤得到氚或氘标记的乙酰甲喹。