CN104119281A - 氚标记二甲氧苄啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，该氚标记二甲氧苄啶可作为放射性示踪剂使用。以3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛为原料，经过Knoevenagel反应和成环反应，合成得到5-溴-二甲氧苄啶，最后采用微量合成方法，以钯碳(Pd/C)为催化剂，5-溴-二甲氧苄啶与氚气发生还原脱溴反应，同时交换上氚，生成高比活度(22.08Ci/g)、高放化纯度(≥98％)和高化学纯度(≥98％)的5-3H-二甲氧苄啶。本发明合成的氚标记二甲氧苄啶作为放射性示踪剂可以为系统展开二甲氧苄啶在动物体内吸收、分布、代谢及残留消除规律研究提供物质基础，同时也为同类药物的氚标记提供方法参考。
Description
技术领域
本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，本发明利用稳定的放射性同位素氚对抗菌增效剂类药物二甲氧苄啶苯环C5位进行定位标记，以便对该药物在动物体内的吸收、分布、代谢和残留消除规律进行研究。
背景技术
二甲氧苄啶是应用较早的磺胺类抗菌增效剂，相对于其他的抗菌增效剂其结构简单，合成工艺不复杂。自面市以来，由于其疗效确切，使用方便，副作用小，在临床上深受欢迎，特别是它和磺胺类药物的合用，因配伍合理，抗细菌、抗球虫效果明显，价格低廉，故在各类新的抗感染药物层出不穷之今天仍牢牢地占据市场一席之地。然而二甲氧苄啶曾在1969年被国际药物和毒物管理委员会(National Drugs and Poisons Schedule Committee)划出基础药物之列，在2003年2月的会议上才重新规定了它可以再次使用。对二甲氧苄啶在实验动物及靶动物体内的体内的ADME研究国内外尚无文献报道。由于药物代谢、排泄及残留与食品安全息息相关，因此开展放射性示踪法研究二甲氧苄啶在动物体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，揭示二甲氧苄啶在食品动物体内的靶组织和残留标示物，制定最大残留限量和休药期是势在必行的。
由于放射性同位素作为示踪剂具有灵敏度高，测量方法简便易行，能准确地定位及符合所研究对象的生理条件等特点，已广泛应用于医药学领域，用以揭示药物的体内分布、代谢与排泄过程。这种技术也是美国食品和药品管理局(FDA)推荐开展药物体内处置研究的首选方法(FDA，2010)。3H或14C通过置换目标药物分子上的H或C原子，以达到示踪研究目的。它们都属低能β放射体，具有放射性屏蔽、废物处理和去污方面的要求简便，测定效率高等特点(Gu et al，2010a)，是最常用的放射性示踪剂。氚标记化合物以氚气为原料，通过催化还原、氚－卤取代等反应来制备氚标记化合物的。在使用氚标记化合物进行示踪实验时，必须注意氢的同位素效应、自辐解和在实验条件下氚标记化合物的稳定性问题，以求获得正确的实验结果。
到目前为止国内外尚未有关于二甲氧苄啶放射性标记物合成的报道，在同类药物中，1976年TERUHIKO和YOSHISHIGE SATO采用14C标记甲氧苄啶对甲氧苄啶在大鼠体内的吸收、分布、排泄和代谢进行了研究，其标记位点为嘧啶环2位碳原子；1980年VERGIN采用14C标记的四氧普林对其在大鼠体内的组织分布进行了研究，其标记位点为嘧啶环2位碳原子；1984年Gyrd-hansen等采用14C标记的甲氧苄啶对其在新生小猪和成年猪体内进行了体内体外的比较代谢研究，；1987年Poul Nielsen等采用14C标记的美替普林对其在猪和山羊体内进行了药代动力学和代谢研究。而对于3H标记的此类药物，国内外文献均未见报道。14C操作复杂、造价高，对试验设备及原料要求高且危险性较大，很难获得质量合格的标记产品。3H相对14C来说，它的标记操作更加简单，且能量较低，鉴于14C标记存在的不可避免的缺点，确定选择用放射性同位素3H标记二甲氧苄啶并对其在实验动物体内的处置情况进行相关研究。
发明内容
本发明的目的在于合成并制备得到高比活度、高放化纯度的稳定放射性同位素标记的二甲氧苄啶。苯环在体内代谢过程中比较稳定，对苯环5位进行定位氚标记可得到高比活度、高放化纯度的目标化合物，适合于二甲氧苄啶在动物体内的示踪研究。
本发明的技术方案是用氢的同位素氚定位标记在二甲氧苄啶的C-5位。标记位点如下所示：
以3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中与丙烯腈在经Knoevenagel反应得到α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈，再与碳酸胍在醇钠溶液中回流反应得到溴代二甲氧苄啶，最后采用微量合成，以钯碳(Pd/C)为催化剂，氚气脱卤，制得氚标记二甲氧苄啶。
本发明的合成路线如下所示：
申请人提供了一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，按如下步骤制备：
(1)在在配有温度计，搅拌器和恒压滴液漏斗的反应容器中配制质量浓度为10％～25％的甲醇钠/甲醇溶液，在0～10℃下缓慢滴加丙烯腈，所述甲醇钠与丙烯腈物质的量的比例为1:2～10:1，25℃反应1h后，向反应液中加入3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛，3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛与丙烯腈物质量的比例为1:1～1:5，保持反应温度50℃，4h后停止反应；向反应混合物加入等体积的水，减压蒸除甲醇后的水相用二氯甲烷，乙酸乙酯或者甲苯等适宜溶剂萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂即得到黄色油状物α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈；
(2)按步骤(1)的方法配制质量浓度为10％～25％的甲醇钠/甲醇溶液，加入碳酸胍和α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈，所述的甲醇钠和碳酸胍与α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈的物质量的比例分别为3～10：1和1～5：1，回流反应4～8h，停止反应，将反应液倾入冰水中，析出黄色固体物质，过滤后将滤饼以甲醇多次重结晶，得产物5-溴-二甲氧苄啶；
(3)准确称取50mg5-溴-二甲氧苄啶放入3ml反应瓶中，加入2mL甲醇使之完全溶解，加入25mg10％Pd/C，在氚化装置上通入高纯氚气，调整反应压强为100～760mmHg，25～50℃条件下反应2h后离心除去Pd/C，反应液减压除去甲醇，得到氚标记二甲氧苄啶粗品；
(4)将步骤(3)所得到的产物用制备液相进行分离纯化，制备条件为：Venusil XBP-C18色谱柱(10μm，21.5×150mm)，流动相甲醇与0.05％氨水(v：v，50:50)，流速5.0mL/min，紫外检测波长280nm，柱温30℃；收集保留时间与二甲氧苄啶相对应的流动相组分，合并后除去溶剂得产物5-3H-二甲氧苄啶。
作为优选方案：步骤(1)中所述甲醇钠与丙烯腈物质量的比例为3～5:1，所述3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛与丙烯腈物质量的比例为1:2～1:3。
作为优选方案：步骤(2)中所述甲醇钠和碳酸胍与α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈的物质量的比例分别为5～9:1和2～3:1。
作为优选方案：步骤(3)中的控制氚气的反应压强为200～600mmHg。
与现有技术相比，本发明具有以下突出优点：
1)原料易得：本发明所用的氚气在国内可提供，其它都是常用试剂和原料。
2)本发明的工艺对环境污染少，易于控制，氚化反应在氚化装置内进行，无泄漏危险；
其它步骤都是微量范围内合成，全部废弃试剂和原料不超过5mL。
3)本发明所得到的目标化合物氚标记二甲氧苄啶放化纯度和化学纯度高，满足药物在动物体内处置研究的要求。
4)本发明所得到的目标化合物氚标记二甲氧苄啶的标记位置明确、比活度高，且标记上的氚稳定，符合本类药物在靶动物体内代谢研究的示踪试验要求。
附图说明
图1：是α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈的质谱图(ESI,正离子)。
图2：是α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈的核磁氢谱图(1HNMR，CDCl3)。
图3：是5-溴-二甲氧苄啶的质谱图。
图4：是5-溴-二甲氧苄啶核磁氢谱图(1HNMR)。
图5：是氚标记二甲氧苄啶的质谱图(ESI,正离子)。
图6：是本发明合成的氚标记二甲氧苄啶的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
以下列举实施实例对本发明进行说明。实施实例只用于对本发明进一步说明，不代表本发明的保护范围，其他人根据本发明做出的非本质的修改和调整，依然属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)在带有搅拌装置的配有温度计的反应容器中依次加入甲醇钠5.5g，甲醇40ml，使之溶解。25℃用恒压滴液漏斗滴加丙烯腈6.6mL，反应1h。加入3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛5g，50℃反应6h。向反应体系中加入等体积的水，减压蒸馏除去甲醇，用甲苯萃取，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得黄色油状产物α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈5.5g，收率为86％。
(2)在带有搅拌装置的配有温度计的反应容器中依次加入甲醇钠2g、甲醇20ml，搅拌溶解后加入碳酸胍3.4g、上步得到的α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈2g，回流反应4h，室温冷却后将反应液倾入等体积的冰水中，过滤，滤饼以甲醇洗涤，得浅黄色产物5-溴-二甲氧苄啶1.8g，收率为82％。
实施例2
(1)在带有搅拌装置的配有温度计的反应容器中依次加入甲醇钠20g、甲醇100ml，使之溶解。25℃用恒压滴液漏斗滴加丙烯腈8mL，反应1h；加入3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛10g，50℃反应8；向反应体系中加入等体积的水，减压蒸馏除去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得黄色油状产物α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈11.2g，收率为88％。
(2)在带有搅拌装置的配有温度计的反应容器中依次加入甲醇钠9g、甲醇60ml，搅拌溶解后加入碳酸胍10g、上步得到的α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈4g，回流反应8h；室温冷却后将反应液倾入等体积的冰水中，过滤，滤饼以甲醇洗涤，得浅黄色产物5-溴-二甲氧苄啶3.8g，收率为87％。
实施例3
在5mL微量反应瓶中依次加入磁子，然后加入实施例1制备的5-溴-二甲氧苄啶50mg，加入3mL甲醇使之完全溶解，再加入10％浓度的Pd/C25mg。将反应瓶置于氚化装置(瑞士RC TRITEC公司制造)上通入高纯氚气，调整反应压强为200mmHg，保持50℃搅拌反应2h。停止反应，液氮冷冻，回收剩余氚气，室温解冻，离心去除Pd/C，剩余液体减压蒸干后得氚标记二甲氧苄啶。
实施例4
在5mL微量反应瓶中依次加入磁子，然后加入上述制备的5-溴-二甲氧苄啶50mg，加入3mL甲醇使之完全溶解，再加入10％浓度的Pd/C25mg；将反应瓶置于氚化装置(瑞士RCTRITEC公司制造)上通入高纯氚气，调整反应压强为600mmHg，保持50℃搅拌反应4h；停止反应，液氮冷冻，回收剩余氚气，室温解冻，离心去除Pd/C，剩余液体减压蒸干后得氚标记二甲氧苄啶。
实施例5
对实施例3和4所得的氚标记二甲氧苄啶用制备高效液相进行精制纯化，按以下技术参数和条件制备：液相条件：Venusil XBP-C18色谱柱(10μm，21.5×150mm)，流动相甲醇与0.05％氨水(v：v，50:50)，流速5.0mL/min，紫外检测波长280nm，柱温30℃。收集保留时间与二甲氧苄啶相对应的流动相组分，减压蒸馏去除甲醇后冷冻干燥，得高纯度5-氚-二甲氧苄啶(HPLC纯度大于99％)。
除以上实施实例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换的实施方案，均落在本发明的要求保护范围。
Claims (4)
1.一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
(1)在配有温度计，搅拌器和恒压滴液漏斗的反应容器中配制质量浓度为10％～25％的甲醇钠/甲醇溶液，在0～10℃下缓慢滴加丙烯腈，所述甲醇钠与丙烯腈物质量的比例为1:1～10:1，控制反应温度为25℃反应1h后，向反应液中加入3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛，其与丙烯腈物质量的比例为1:1～1:5，保持反应温度50℃，4h后停止反应，向反应混合物加入等体积的水，减压蒸除甲醇后所得水相用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯溶剂萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂即得到黄色油状物α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈；
(2)按步骤(1)的方法配制甲醇钠/甲醇溶液，加入碳酸胍和α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈，所述甲醇钠和碳酸胍与α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈的物质量的比例分别为3～10：1和1～5：1，回流反应4～8h，停止反应，将反应液倾入冰水中，析出黄色固体物质，过滤后将滤饼以甲醇多次重结晶，得产物5-溴-二甲氧苄啶；
(3)准确称取50mg5-溴-二甲氧苄啶放入3ml反应瓶中，加入2mL甲醇使之完全溶解，加入25mg10％浓度的钯碳(10％Pd/C)，在氚化装置上通入高纯氚气，调整反应压强为100～760mmHg，于25～50℃条件下反应2-4h后离心除去Pd/C，反应液减压除去甲醇，得到氚标记二甲氧苄啶粗品；
(4)将步骤(3)所得到的产物用制备液相进行分离纯化，制备条件为：Venusil XBP-C18色谱柱(10μm，21.5×150mm)，流动相甲醇与0.05％氨水(v：v，50:50)，流速5.0mL/min，紫外检测波长280nm，柱温30℃；收集保留时间与二甲氧苄啶相对应的流动相组分，合并后除去溶剂得产物5-3H-二甲氧苄啶。
2.根据权利要求1所述的氚标记二甲氧苄啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述甲醇钠与丙烯腈物质量的比例为3～5:1，所述3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛与丙烯腈物质量的比例为1:2～1:3。
3.根据权利要求1所述的氚标记二甲氧苄啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述甲醇钠和碳酸胍与α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈的物质量的比例分别为5～9:1和2～3:1。
4.根据权利要求1所述的氚标记二甲氧苄啶的合成方法，其特征在于：步骤(3)中的控制氚气的反应压强为200～600mmHg。
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