CN115745720B - 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 - Google Patents
氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115745720B CN115745720B CN202211348735.4A CN202211348735A CN115745720B CN 115745720 B CN115745720 B CN 115745720B CN 202211348735 A CN202211348735 A CN 202211348735A CN 115745720 B CN115745720 B CN 115745720B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deuteration
- aromatic compound
- palladium
- reaction
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-LIDOUZCJSA-N ethanol-d6 Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])C([2H])([2H])[2H] LFQSCWFLJHTTHZ-LIDOUZCJSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims description 5
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAGZTSLSNQZYEV-UHFFFAOYSA-L 2,2-dimethylpropanoate;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O PAGZTSLSNQZYEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 6
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- ZRWNRAJCPNLYAK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZRWNRAJCPNLYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZQEADUKRNQBX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JHZQEADUKRNQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDOOGZTWDOHEB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(Br)=CC=C2 VCDOOGZTWDOHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-WHRKIXHSSA-N 1-deuterio-9h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C([2H])=CC=C2 UJOBWOGCFQCDNV-WHRKIXHSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTKZWNRUPTHSB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCOCC1 UJTKZWNRUPTHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWZSSIUHXNNTM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 MQWZSSIUHXNNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003701 mechanical milling Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDRKVPNHIWTBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XRDRKVPNHIWTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MITWNEIUIPGZKR-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-chlorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1Cl MITWNEIUIPGZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N o-Chloroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，以式II所示芳香类化合物为原料，在催化剂、氘源试剂、还原剂所组成的反应体系作用下，经机械研磨方法进行反应；反应完成后，产物经分离纯化，获得式I所示化合物。本发明具有可操作性高、氘代效果好、反应速度快、无溶剂等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法。
背景技术
氘(Deterium)，是氢的一种稳定同位素。自然界中氢存在三种同位素，分别为氕(H)、氘(D)、氚(T)。由于氘的化学性质与氕的化学性质非常相似，因此可以将化合物的氕替换为氘而几乎不影响物质本身的化学性质，同时，由于氘的相对原子质量是氕的两倍，可以通过质谱检测区分氕和氘。因此，通过将化合物中某些位点的氕替换为氘，就可以方便的检测反应过程中物质的转移途径，从而帮助人们研究反应机理。由于氘与氢在质量上的差异，导致氘与氢相比具有相对较低的振动频率以及零点能量，且氘的范德华半径较小，因而C-D键的延展、弯曲运动的幅度都较小，断裂C-D键需要的能量也较C-H键更高，使得C-D键更加的稳定。这些特性使得氘在药物中有广阔的应用前景。一系列的研究表明，氘化的药物可能有利于改善药代动力学，能够降低药物的代谢速度，有利于延长药物的半衰期、降低对人体的毒副作用、改变药物分子的手性等。
目前，药物氘代化的方法大致分为三类：氢氘交换法(HIE)、化学砌块法、还原氘代法。HIE法的不足在于选择性差，要大大过量的氘源或是多轮氘代才能达到高氘代度。化学砌块法需要从市售的氘代前体开始合成最终的目标分子，此种方法一般合成路线繁琐，成本高昂。还原氘代法是指还原是指通过去官能化，例如不饱和键、卤素等将分子中特定位点氘代，此种方法虽然对分子结构有着一定的要求，但是一般选择性较好，能够实现分子的定点氘代。
但是目前脱卤氘代一般需要昂贵的氘代试剂作为氘源，例如氘代甲酸、氘代乙腈等，或是需要大量重水和额外的还原剂在严苛的条件下反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，以活泼性氘试剂为氘源，在合适的钯催化剂进行C-X键活化的基础上，在球磨条件下完成芳香卤化物及芳基氟硫酸酯的去官能团化氘代，具有可操作性高、氘代效果好、反应速度快、无溶剂等优点。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，以式II所示芳香类化合物为原料，在催化剂、氘源试剂、还原剂所组成的反应体系作用下，经机械研磨方法进行反应；反应完成后，产物经分离纯化，获得式I所示化合物；
R选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、硝基、胺基、酯基、羟基、磺酸基、酰胺基、羧酸基、硼酸基中的一种或两种；
X选自I、Br、Cl、OFs中的一种或两种。
R可以独立地选择邻、间、对位；R可以是一个取代基也可以是两个取代基，取代基种类可以相同，也可以不同；卤素或氟硫酸酯位于苯环上的任意位置；X可以是一个也可以是两个，种类可以相同，也可以不同。
作为优选，式II所示芳香类化合物的芳基部分为苯、萘、蒽、芴、吡啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉或喹喔啉。
作为优选，所述式II所示芳香类化合物、催化剂、氘源试剂及还原试剂的摩尔比为1:0.01-0.05:2-20:1-3。
作为优选，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、新戊酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯中的一种或多种。
作为优选，所述氘源试剂选自重水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代丙酮中一种或多种。
作为优选，所述还原剂选自镁、铝、锌、铁、镍、异丙醇、甲酸钠、甲酸铵、亚硫酸钠中的一种或多种。本发明的方法还原剂可以选用铝，铝在常规方法下很难参与反应，而本发明的方法下则能很高效利用。
作为优选，所述机械研磨方法为在室温下，通过振摆式球磨仪或行星式球磨仪产生的机械力作用完成，球磨强度为20-60Hz或1200rpm-2400rpm。
作为优选，机械研磨的时间为40-100min。
本发明的有益效果是：1)球磨反应中无需额外添加溶剂，以廉价氘源与还原剂的组合，采用少量氘源试剂即可有效完成，反应可操作性高，氘代效果好；2)工艺方法普适性好，可用于多种芳香衍生物氘代产物的制备；具有安全、绿色、廉价的特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
在10mL干燥的球磨罐中，依次加入间溴苯甲酸甲酯1mmol(215mg)，醋酸钯(1mol％，3mg)，金属镁(2equiv.，2.0mmol，48mg)，重水(5equiv.，5.0mmol，100mg)，直径1.5cm不锈钢小球1个，在空气气氛中室温下置于球磨机上以30Hz的频率水平振荡60min。研磨结束后，所得混合物经乙酸乙酯稀释、过滤及洗涤，合并的滤液经干燥、浓缩获粗产物。粗产物经柱分离，得到无色油状液体(收率92％，氘代度96％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–7.90(m,2H),7.58–7.53(m,0.04H,Labelled),7.44(dt,J＝7.4,1.0Hz,2H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.27,135.36–124.09(m),52.24.MS(EI)136.1,137.1,138.1.
同以上条件，从各种取代的溴代芳香化合物出发，经上述反应条件作用后可得到各种氘代芳香化合物，其结果如表1所示：
表1
| 化合物 | 原料 | 氘代度(％D) | 产率(％) |
| 2-d | 4-溴苯甲酸乙酯 | 93 | 94 |
| 3-d | 4-溴苯甲酰胺 | 74 | 92 |
| 4-d | 4-溴苯甲酰胺 | 81 | 95 |
| 5-d | 3-溴苯甲醚 | 89 | 91 |
| 6-d | 2-溴-6甲氧基萘 | 92 | 95 |
| 7-d | N-(4-溴苯基)吗啉 | 77 | 90 |
| 8-d | 6-溴-3,4-二氢-2-(1H)-喹啉酮 | 80 | 95 |
| 9-d | 1-溴咔唑 | 78 | 92 |
| 10-d | 1-溴-8-氯萘 | 81 | 82 |
| 11-d | 2-氯-4-溴苯甲酸甲酯 | 84 | 90 |
| 12-d | N-乙酰基-2-氯-4-溴苯胺 | 75 | 78 |
。
4-氘-苯甲酸乙酯(ethyl benzoate)(2-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.01(m,2H),7.58–7.52(m,0.17H,Labelled),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)149.1,150.1,151.1,152.1.
4-氘-苯甲酰胺(benzamide)(3-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(dd,J＝7.8,3.8Hz,2.26H,Labelled),7.35(s,1H).MS(EI)121.1,122.1,123.1.
4-氘-乙酰苯胺(Acetanilide)(4-d).1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,0.16H,Labelled),2.18–2.14(m,3H).MS(EI)135.1,136.1,137.1.
3-氘-苯甲醚(Anisole)(5-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝9.0,7.3Hz,1.10H,Labelled),6.99–6.88(m,3H),3.82(s,3H).MS(EI)108.15,109.1,110.1.
2-甲氧基-6-氘萘(2-Methoxynaphthalene)(6-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85–7.75(m,3H),7.49–7.42(m,1H),7.38–7.29(m,1.08H,Labelled),7.16(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.87(s,3H).MS(EI)158.2,159.2,160.2,161.2.
N-(4-氘苯基)吗啉(4-Phenylmorpholine)(7-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40–7.12(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(t,J＝7.3Hz,0.23H,Labelled),4.02–3.53(m,5H),3.08(dd,J＝5.8,3.8Hz,5H).MS(EI)162.2,163.2,164.2,165.2.
3,4-二氢-6-氘-2(1H)-喹啉酮(3,4-dihydro-2(1H)-quinolone)(8-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,2H),6.99(t,J＝7.5Hz,0.20H,Labelled),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(dd,J＝8.5,6.6Hz,2H).MS(EI)146.15,147.1,148.1,149.1,150.15.
1-氘咔唑(Carbazole)(9-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.14–8.07(m,2H),7.63–7.26(m,4H),7.15(t,J＝7.4Hz,1.22H,Labelled).MS(EI)164.1,165.15,166.2,167.2,168.2,169.2,170.15.
1-氯-8-氘萘(1-Chloronaphthalene)(10-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝8.6,1.1Hz,0.19H,Labelled),7.86(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.65–7.49(m,3H),7.38(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H).MS(EI)162.05,163.1,164.1,165.05,166.05.
2-氯-4-氘苯甲酸甲酯(Methyl 2-Chlorobenzoate)(11-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.40(m,1.16H,Labelled),7.31(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),3.94(s,3H).MS(EI)169.1,170.0,171.0,172.05,173.0,174.1.
N-乙酰基-2-氯-4-氘乙酰苯胺(N-(2-chlorophenyl)acetamide)(12-d).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(q,J＝2.7Hz,1H),7.28(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.17(td,J＝7.7,1.6Hz,0.25H,Labelled),2.18(s,3H).MS(EI)169.1,170.1,171.1,172.1,173.1。
实施例2
方法同实施例1，不同之处在于反应底物为间氯苯甲酸甲酯，醋酸钯用量为5mol％，还原剂为金属铝，重水用量为10.0equiv.，反应产率为87％，氘代度为91％。3-氘苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–7.96(m,2H),7.59–7.53(m,0.09H,Labelled),7.47–7.39(m,2H),3.92(s,3H)；MS(EI)136.1,137.1,138.1。
实施例3
方法同实施例2，不同之处在于反应底物为邻碘苯甲酸甲酯，催化剂为三氟乙酸钯，还原剂为金属锌(3.0equiv.)。反应结束后经分离纯化得无色油状液体，反应产率为85％，氘代度为99％。2-氘苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.53(m,0.10H,Labelled),7.44(m,3H),3.92(s,4H)；MS(EI)136.1,137.1,138.1。
实施例4
方法同实施例1，不同之处在于反应底物为对氟硫酸酯基苯甲砜，催化剂为5mol％的氯化钯。反应结束后经分离纯化得无色油状液体，反应产率为90％，氘代度为84％。4-氘苯甲砜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.91(m,2H),7.70–7.63(m,0.16H,Labelled),7.61–7.54(m,2H),3.06(s,3H)；MS(EI)156.1,157.1,158.1,159.1。
实施例5
方法同实施例1，不同之处在于反应采用行星式球磨仪，研磨速度为2100rpm，所得产物产率92％，氘代度为89％。
实施例6
方法同实施例1，不同之处在于还原剂为金属镁(2.0equiv.)，反应产率为92％，氘代度为94％。
实施例7
方法同实施例1，不同之处在于重水用量为(2.0equiv.)，反应产率为82％，氘代度为73％。
实施例8
方法同实施例1，不同之处在于催化剂为醋酸钯(1mol％)，反应产率为78％，氘代度为94％。
实施例9
方法同实施例1，不同之处在于氘源试剂选用氘代甲醇(10equiv.)，反应产率为86％，氘代度为92％。
实施例10
方法同实施例1，不同之处在于氘源试剂选用氘代乙醇(15equiv.)，反应产率为91％，氘代度为98％。
实施例11
方法同实施例1，不同之处在于氘源试剂选用氘代丙酮(10equiv.)，还原剂选用甲酸铵(3.0equiv.)，反应产率为76％，氘代度为82％。
实施例12
方法同实施例1，不同之处在于催化剂选用新戊酸钯(5mol％)，反应产率为86％，氘代度为92％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (2)
1.一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，其特征在于，以式II所示芳香类化合物为原料，在催化剂、氘源试剂、还原剂所组成的反应体系作用下，经机械研磨方法进行反应；反应完成后，产物经分离纯化，获得式I所示化合物；
R选自氢、烷基、烷氧基、芳基、硝基、胺基、酯基、羟基、磺酸基、酰胺基、羧酸基、硼酸基中的一种或两种；
X选自I、Br、Cl、OFs中的一种或两种；
所述氘源试剂选自重水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代丙酮中一种或多种；所述还原剂选自镁、铝、锌中的一种；所述机械研磨方法为在室温下，通过振摆式球磨仪或行星式球磨仪产生的机械力作用完成，球磨强度为20-60 Hz或1200 rpm-2400 rpm；机械研磨的时间为40-100 min；
式II所示芳香类化合物的芳基部分Ar为苯、萘、蒽、芴、吡啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉或喹喔啉；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、新戊酸钯、三氟乙酸钯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示芳香类化合物、催化剂、氘源试剂及还原试剂的摩尔比为1 : 0.01-0.05 : 2-20 :1-3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211348735.4A CN115745720B (zh) | 2022-10-31 | 2022-10-31 | 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211348735.4A CN115745720B (zh) | 2022-10-31 | 2022-10-31 | 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115745720A CN115745720A (zh) | 2023-03-07 |
| CN115745720B true CN115745720B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=85354569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211348735.4A Active CN115745720B (zh) | 2022-10-31 | 2022-10-31 | 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115745720B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116462571B (zh) * | 2023-04-19 | 2023-09-29 | 宁波萃英化学技术有限公司 | 一种氘代直链醇的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101538249A (zh) * | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 华中农业大学 | 氚或氘标记喹赛多的制备方法 |
| CN103194242A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-07-10 | 石家庄诚志永华显示材料有限公司 | 含有氘的液晶化合物及其制备方法与应用 |
| CN103420929A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-12-04 | 华中农业大学 | 氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法 |
| CN103848796A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 镇江新元素医药科技有限公司(中外合资) | 一类氘代2-苯基噻唑化合物及其药物组合物 |
| WO2015129813A1 (ja) * | 2014-02-26 | 2015-09-03 | 国立大学法人 長崎大学 | 重水素化方法および重水素化触媒 |
| CN108947819A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-12-07 | 南京工业大学 | 一种氘代芳香族化合物的制备方法 |
-
2022
- 2022-10-31 CN CN202211348735.4A patent/CN115745720B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101538249A (zh) * | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 华中农业大学 | 氚或氘标记喹赛多的制备方法 |
| CN103848796A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 镇江新元素医药科技有限公司(中外合资) | 一类氘代2-苯基噻唑化合物及其药物组合物 |
| CN103420929A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-12-04 | 华中农业大学 | 氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法 |
| CN103194242A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-07-10 | 石家庄诚志永华显示材料有限公司 | 含有氘的液晶化合物及其制备方法与应用 |
| WO2015129813A1 (ja) * | 2014-02-26 | 2015-09-03 | 国立大学法人 長崎大学 | 重水素化方法および重水素化触媒 |
| CN108947819A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-12-07 | 南京工业大学 | 一种氘代芳香族化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Development of combined microwave-enhanced labelling procedures for maximising deuterium incorporation;Michael R. Chappelle 等;《Tetrahedron Letters》;第43卷;Scheme1 * |
| Masayuki Narisada 等.Selective Reduction of Aryl Halides and a,@-UnsaturatedE sters with Sodium Borohydride-Cuprous Chloride in Methanol and Its Application to Deuterium Labeling.《J. Org. Chem》.1989,第22卷第5312页Reduction of 2 with NaBD4-PdC12/MeOH-d4.. * |
| Palladium/Carbon Catalyzed Hydrogen Transfer Reactions using Magnesium/Water as Hydrogen Donor;Omari Muhammad 等;《Catal Lett》;第125卷;第47页2.2，第50页table3，scheme2 * |
| Solidsolid palladium-catalysed water reduction with zinc : mechanisms of hydrogen generation and direct hydrogen transfer reactions;Sudip Mukhopadhyay 等;《New J. Chem》;第24卷;第306页第2栏 * |
| Sudip Mukhopadhyay 等.Solidsolid palladium-catalysed water reduction with zinc : mechanisms of hydrogen generation and direct hydrogen transfer reactions.《New J. Chem》.2000,第24卷第306页第2栏. * |
| 机械研磨在两个有机反应中的应用;刘姿;《硕士学位论文》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115745720A (zh) | 2023-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115745720B (zh) | 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 | |
| CN111675662B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 | |
| CN110903248A (zh) | 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法 | |
| CN110078737A (zh) | 全氟烷基取代苯并咪唑并异喹啉酮类化合物及其制备方法 | |
| CN108503552B (zh) | 一种三氟甲基芳香胺的制备方法 | |
| CN113045503B (zh) | 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用 | |
| CN115894143B (zh) | 氘代芳香化合物钯催化的双配体无导向制备方法 | |
| CN112321487A (zh) | 一种多取代异吲哚啉化合物及其制备方法 | |
| CN108299340B (zh) | 一种合成2-氟代-n-取代芳基乙酰胺类化合物的方法 | |
| CN106831441A (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| CN112125817B (zh) | 一种叔酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN114249625A (zh) | 一种过渡金属催化(杂)芳基甲酸与三甲基环三氧硼烷脱羰偶联制备甲基(杂)芳烃的方法 | |
| CN110016029B (zh) | 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法 | |
| CN114195792A (zh) | 一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法 | |
| CN107011250B (zh) | 一种2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法及其用途 | |
| CN107353217B (zh) | 一种邻氨基苯甲酸酯及酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN111943874A (zh) | 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用 | |
| CN117924003A (zh) | 一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 | |
| CN114773252B (zh) | 一种手性氨基吲哚啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104860880A (zh) | 一种合成8-(硝基甲基)喹啉类化合物的方法 | |
| CN117820065A (zh) | 一种γ-芳基取代偕二氟烯烃化合物及其制备方法 | |
| KR950005770B1 (ko) | N-페닐-2,2,6,6-테트라할로사이크로 헥산이민 및 2,2,6,6-테트라할로사이크로 헥산이민 유도체 및 2,6-디할로아닐린 유도체의 제조방법 | |
| CN113549070B (zh) | 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法 | |
| CN114478379B (zh) | 一种利用卤化亚铜催化合成异喹啉氮氧化合物及其衍生物的合成方法 | |
| CN115246786B (zh) | 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |