CN117924003A - 一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 - Google Patents
一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117924003A CN117924003A CN202311825919.XA CN202311825919A CN117924003A CN 117924003 A CN117924003 A CN 117924003A CN 202311825919 A CN202311825919 A CN 202311825919A CN 117924003 A CN117924003 A CN 117924003A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deuterated
- pyridine
- pyridine compound
- deuteration
- palladium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 49
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 title claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical class [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 3
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical group P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAGZTSLSNQZYEV-UHFFFAOYSA-L 2,2-dimethylpropanoate;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O PAGZTSLSNQZYEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 claims description 3
- SJRDNQOIQZOVQD-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C([O-])=O SJRDNQOIQZOVQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035209 Ring chromosome 17 syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJKGBRPNSJADMB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 HJKGBRPNSJADMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical class CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CN=C1 JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical class N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-amine Chemical class NC1=CN=CC(F)=C1 ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical class C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical class C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical group O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000005360 2-phenylpyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005361 3-phenylpyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005362 4-phenylpyridines Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 2
- MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N tert-butyl-[(1r,3s,5z)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical group C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)\C1=C/CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010499 C–H functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- YRGINMJEYDLOHL-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1C)C.[N] Chemical group N1=C(C=CC=C1C)C.[N] YRGINMJEYDLOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Chemical group 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，反应原料包括吡啶类化合物、催化体系、重水和有机溶剂，在80～120℃下反应4～12h，得到吡啶类化合物氮原子邻位被氘代的氘代吡啶类化合物。本发明反应条件温和，反应时间较短，能够精准实现氮原子邻位氘代且氘代度高。
Description
技术领域
本发明涉及氘代化合物生产技术领域，特别涉及一种吡啶类化合物的选择性氘代方法。
背景技术
氘代化合物由于引入了同位素氘原子，相对分子质量发生了变化，因此具备标记作用，且C-D键比C-H键短和稳定，断裂C-D键需要的活化能更高，其动力学反应速率更低，这种通过氘代引起的动力学反应速率差异称为氘代动力学同位素效应。随着对含氘有机物认识的增加，含氘有机物变得越来越重要。氘代化合物被广泛应用在核磁检测、生命科学、食品安全、材料科学等诸多领域。在核磁检测领域，氘代化合物可以作为核磁溶剂，溶解稀释待测物，避免引入干扰氢信号，同时提供核磁锁场。在生命科学领域，利用氘代化合物的标记作用，结合串联质谱技术，可以实现对药物分子体内吸收、分布、代谢和排泄过程(ADME)的研究，且引入氘带来的氘代动力学同位素效应可以改变药物分子的药代动力学和代谢途径，据此可以改良和开发新药。此外，由于C-D键的稳定性，以氘代化合物为基体合成的光电材料具备更长的发光寿命。
吡啶是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物，也是最为常见的N-杂环化合物之一，通常将吡啶类化合物称为吡啶碱类，广泛应用于药物中间体、农药、染料、表面活性剂和催化剂等方面。在药物化学中，吡啶被用作多种药物的核心结构，尽管常规条件下具有稳定性，但不均匀的电子分布使得吡啶环比其他的芳烃化合物在代谢和降解中更易受到影响，有望通过氘标记的吡啶环得到改善。其中，吡啶类化合物氮原子邻位氘代就是其中的一种。
1997年在杂环化学学报发表的《二甲苯基吡啶的H-D交换》中公开了将二甲基吡啶在碳酸钾的重水溶液中加热至180℃反应5.5天，分离纯化的氘代二甲基吡啶收率在65-93％，并且氘代度超过95％。氘代发生在吡啶环2，6位，若被甲基取代，则发生在2，4，6位的甲基上。该文章虽然公开了二甲基吡啶氮原子邻位氘代，但存在以下不足：
1)反应温度过高，反应时间长；
2)反应副产物较多，收率不高；
3)除吡啶环2,6位(邻位)发生氘代外，4位甲基也会发生氘代，选择性较差。
2009年在有机金属化合物发表的《采用钯/聚苯乙烯胶体催化剂进行N-杂环化合物与D2O之间的H-D交换》中公开了采用钯/聚苯乙烯胶体催化剂进行N-杂环化合物与D2O在氮原子邻位的H-D交换，存在以下不足：
1)催化剂需要提前制备，且使用前需要氢气活化；
2)反应选择性不高，如吡啶3位被甲基取代时，氘代会在发生在吡啶环所有位置；
3)取代基耐受性较低，如吡啶3位被氰基取代时，氰基邻位(吡啶2位)无法发生氘代。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，反应条件温和，反应时间较短，能够精准实现氮原子邻位氘代且氘代度高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，反应原料包括吡啶类化合物、催化体系、重水和有机溶剂，在80～120℃下反应4～12h，得到吡啶类化合物氮原子邻位被氘代的氘代吡啶类化合物；
所述吡啶类化合物的分子结构式为：
其中R1-R4选自H、卤素、甲基、三氟甲基、苯基、羟基、氨基、苯氧基、二甲氨基、氰基、硝基、乙酰基、酯基、酰胺基、苄基、醚基、甾体环-17-基中的一种或两种的组合；
所述催化体系由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成，所述仲膦氧化物的分子结构式为：其中R选自甲基、苯基、萘基或取代苯基。
在经典的协同金属化-去质子化机理中通常采用的CMD碱如吡啶酮、羧酸、单保护氨基酸等与催化金属中心以及目标C-H键共同组成了稳定的六元环，用于高效的C-H键插入过程。在常见的吡啶诱导的芳基C-H活化反应中，该过程形成5/6双环的结构将金属中心传递至2-苯基的环邻位上。本发明通过缩短CMD碱的空间结构，将三原子核心缩短至双原子，使金属中心能够定位至吡啶环本身的α-C-H键上，实现该位点的选择性氘代。
相关技术中，有的研究者采用非均相催化剂在该位点的选择性氘代，其通常采用D2为氘源在操作过程中存在较大安全隐患；而本发明中采用均相催化的方案实现高效的吡啶α位氘代，以重水为氘源也能够进一步提升反应的可操作性和安全性。
本发明采用由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成的催化体系，二价钯盐发生配体交换与仲膦氧化物形成配合物，该配合物中过渡金属钯与吡啶类化合物氮原子配位；外源性无机碱促使仲膦氧化物发生结构互变，并去质子化形成内源性碱；钯配位吡啶氮原子，在仲膦氧化物作为内源性碱的辅助下，实现吡啶氮原子邻位C-H键的活化；在体系中存在质子性氘源的条件下，逆向重新构建C-D键，从而实现吡啶氮原子邻位C-H键的氘代。通过该催化体系，可以准确地实现吡啶氮原子邻位氘代，反应条件温和且氘代度高。
取代苯基的取代基为甲基、甲氧基或卤素。
所述吡啶类化合物、二价钯盐、仲膦氧化物、无机碱、重水、有机溶剂的摩尔比＝1：0.05～0.10：0.05～0.20：1.0～2.0：27.5～110：5～15。
吡啶类化合物、二价钯盐的摩尔添加量满足1：0.05～0.10，相比于吡啶类化合物，二价钯盐为少量添加，添加过量会导致催化体系易受吡啶衍生物中其他可配位位点影响，导致反应选择性降低，并且成本增加；添加量过少会导致反应速率大幅度下降，使得在进行多轮氘代过程中反应副产物增多。
吡啶类化合物、仲膦氧化物的摩尔添加量满足1：0.05～0.20，相比于吡啶类化合物，仲膦氧化物为少量添加，添加量过多会导致钯的配位位点被仲膦氧化物所占据，吡啶氮原子无法有效和钯进行配位使得反应速率大幅度下降，甚至无法反应；添加量过少会导致与钯配位的内源性碱减少，无法有效发生氘代反应。
吡啶类化合物、无机碱的摩尔添加量满足1：1.0～2.0，相比于吡啶类化合物，无机碱为过量添加，添加量过多会导致反应选择性降低，并且会使得不耐受碱的吡啶衍生物氘代收率降低，添加量过少仲膦氧化物去质子化速率过低，进而使得反应速率大幅度降低。因此，本发明将无机碱的摩尔添加量控制在本发明范围内。
吡啶类化合物氮原子邻位碳上的H被氘代、邻位甲基上的H被氘代或者两者同时被氘代。
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、特戊酸钠、草酸钠、氢氧化钠中的一种。
所述二价钯盐选自醋酸钯、三氟乙酸钯、特戊酸钯、氯化钯中的一种。
所述有机溶剂选自异丙醇、六氟异丙醇、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
所述仲膦氧化物的分子结构式如L1-L4任一所示：
仲膦氧化物作为一种双功能配体，其中O和P原子均可与金属配位，在该催化体系中，仲膦氧化物倾向于P原子与钯进行配位。上述分子结构中与膦相连的较富电子的芳香环使得P原子的配位能力增强，并促使仲膦氧化物的去质子化过程更易发生，从而作为内源性碱参与C-H键的断裂过程。
氘代吡啶类化合物为式1-式12中的一种：
本发明的有益效果是：通过采用由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成的催化体系，能够准确实现吡啶及其衍生物的氮原子邻位氘代，且反应温度低、时间短，氘代度高、收率高，氘代度可达到90％以上，收率在85％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：提供了一种氘代吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入吡啶79.1mg(1.0mmol)，碳酸钠106.0mg(1.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L4 26.2mg(0.10mmol),六氟异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于80℃下反应6h。
吡啶核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)8.62(dt,J＝4.3,1.7Hz,2H),7.68(tt,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.25(ddd,J＝7.6,4.2,1.5Hz,2H)；
氘代吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝2.0,0.20H,Labelled),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例2：提供了一种氘代4-苯基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入4-苯基吡啶155.2mg(1.0mmol)，碳酸钠106.0mg(1.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L4 13.1mg(0.05mmol),六氟异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h。
4-苯基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71–8.60(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.53–7.42(m,5H)；
氘代4-苯基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70–8.63(m,0.12H,Labelled),7.67–7.62(m,2H),7.54–7.41(m,5H)。
实施例3：提供了一种氘代3-苯基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入3-苯基吡啶155.2mg(1.0mmol)，碳酸钾138.2mg(1.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L3 38.7mg(0.15mmol),六氟异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到3-苯基吡啶氘代产物。
3-苯基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(dd,J＝2.5,0.9Hz,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.88(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.44–7.39(m,1H),7.37(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H)；
氘代3-苯基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(dd,J＝2.4,0.9Hz,0.27H,Labelled),8.59(dd,J＝4.8,1.7Hz,0.10H,Labelled),7.88(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.44–7.39(m,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H)。
实施例4：提供了一种氘代2-苯基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入2-苯基吡啶155.2mg(1.0mmol)，碳酸铯325.8mg(1.0mmol)，醋酸钯16.8mg(0.075mmol)，仲膦氧化物L4 26.2mg(0.10mmol),异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到2-苯基吡啶氘代产物。
2-苯基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73–8.67(m,1H),8.02–7.97(m,2H),7.79–7.71(m,2H),7.51–7.45(m,2H),7.45–7.39(m,1H),7.23(ddd,J＝6.7,4.9,2.2Hz,1H)；
氘代2-苯基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72–8.69(m,0.06H,Labelled),8.05–7.95(m,2H),7.79–7.71(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.45–7.39(m,1H),7.24(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H)。
实施例5：提供了一种氘代2,2-联吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入2,2-联吡啶156.2mg(1.0mmol)，氢氧化钠40.0mg(1.0mmol)，氯化钯17.8mg(0.10mmol)，仲膦氧化物L2 23.2mg(0.10mmol),六氟异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到2,2-联吡啶氘代产物。
2,2-联吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,2H),8.40(dt,J＝8.0,1.1Hz,2H),7.82(td,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.31(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,2H)；
氘代2,2-联吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1.20H,Labelled),8.40(dt,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.82(td,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.31(ddt,J＝7.5,3.4,1.3Hz,2H)。
实施例6：提供了一种氘代2,3-二甲基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入2,3-二甲基吡啶107.2mg(1.0mmol)，乙酸钠82.0mg(1.0mmol)，特戊酸钯15.3mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L4 26.2mg(0.10mmol)，六氟异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到2,3-二甲基吡啶氘代产物。
2,3-二甲基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),2.49(s,3H),2.27(s,3H)；氘代2,3-二甲基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(dd,J＝4.9,1.8Hz,0.07H,Labelled),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),2.51–2.45(m,1.5H,Labelled),2.27(s,3H)。
实施例7：提供了一种氘代4-二甲氨基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入2,3-二甲基吡啶122.2mg(1.0mmol)，特戊酸钠53.0mg(1.0mmol)，醋酸钯22.4mg(0.10mmol)，仲膦氧化物L1 40.2mg(0.20mmol)，二氯乙烷(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到4-二甲氨基吡啶氘代产物。
4-二甲氨基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24–8.18(m,2H),6.49–6.46(m,2H),2.98(s,6H)；
氘代4-二甲氨基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24–8.17(m,0.83H,Labelled),6.48(t,J＝2.3Hz,2H),2.99(s,6H)。
实施例8：提供了一种氘代5-氟吡啶-3-胺的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入5-氟吡啶-3-胺112.1mg(1.0mmol)，碳酸钠106.0mg(1.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L1 10.1mg(0.05mmol)，六氟异丙醇(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于80℃下反应12h，提取得到5-氟吡啶-3-胺氘代产物。
5-氟吡啶-3-胺的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(t,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(dt,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.76(s,2H)；
氘代5-氟吡啶-3-胺的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.89(m,0.57H,Labelled),7.87(d,J＝2.3Hz,0.64H,Labelled),6.70(ddt,J＝10.3,2.5,1.2Hz,1H),3.82(s,2H)。
实施例9：提供了一种氘代3-氰基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入3-氰基吡啶104.1mg(1.0mmol)，醋酸钠106.0mg(1.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L4 13.1mg(0.05mmol)，二氧六环(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于120℃下反应4h，提取得到3-氰基吡啶氘代产物。
3-氰基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.82(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.97(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H)；
氘代3-氰基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90(dd,J＝2.2,0.9Hz,0.53H,Labelled),8.82(dd,J＝5.0,1.7Hz,0.17H,Labelled),7.98(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H)。
实施例10：提供了一种氘代3-三氟甲基吡啶的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入3-三氟甲基吡啶147.1mg(1.0mmol)，碳酸钠106.0mg(1.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L4 13.1mg(0.05mmol)，甲苯(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到3-三氟甲基吡啶氘代产物。
3-三氟甲基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.94(dt,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H)；
氘代3-三氟甲基吡啶的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90–8.85(m,0.32H,Labelled),8.78(d,J＝4.3Hz,0.11H,Labelled),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例11：提供了一种氘代普拉洛芬的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入普拉洛芬255.3mg(1.0mmol)，草酸钠212.0mg(2.0mmol)，三氟乙酸钯16.6mg(0.05mmol)，仲膦氧化物L4 13.1mg(0.05mmol)，四氢呋喃(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到普拉洛芬氘代产物。
普拉洛芬的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.21–7.12(m,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.12(s,2H),3.66(q,J＝7.1Hz,1H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H)；
氘代普拉洛芬的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝4.9,1.9Hz,0.50H,Labelled),7.73(dt,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.20–7.13(m,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.12(s,2H),3.66(q,J＝7.1Hz,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例12：提供了一种氘代醋酸阿比特龙的制备
在15mL干燥的封管中，依次加入醋酸阿比特龙255.3mg(1.0mmol)，碳酸钠106.0mg(2.0mmol)，氯化钯17.8mg(0.10mmol)，仲膦氧化物L4 39.3mg(0.15mmol)，四氢呋喃(1.0mL)，重水(99.9％，2mL)，在氮气气氛中置于100℃下反应6h，提取得到醋酸阿比特龙氘代产物。
醋酸阿比特龙的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.46(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.66(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.0,4.8,0.9Hz,1H),6.00(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.45–5.37(m,1H),4.68–4.54(m,1H),2.41–2.31(m,2H),2.27(ddd,J＝15.8,6.6,3.3Hz,1H),2.11-2.00(m,6H),1.91–1.82(m,2H),1.82–1.54(m,6H),1.48(td,J＝12.0,5.0Hz,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H)；
氘代醋酸阿比特龙的核磁氢谱表征为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(dd,J＝2.4,0.9Hz,0.92H,Labelled),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,0.37H,Labelled),7.68(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.01(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.42(dt,J＝5.2,1.8Hz,1H),4.68–4.56(m,1H),2.40–2.32(m,2H),2.28(ddd,J＝15.8,6.5,3.3Hz,1H),2.10-2.00(m,6H),1.92–1.83(m,2H),1.82–1.55(m,6H),1.49(td,J＝12.0,5.0Hz,1H)1.21–1.06(m,3H),1.05(s,3H)。
对比例1：与实施例1相比，不添加仲磷氧化物。
对比例2：与实施例1相比，以Pd/C作为催化剂。
对比例3：与实施例1相比，将仲磷氧化物替换为MPAA。
对比例4：与实施例1相比，将仲磷氧化物替换为吡啶酮。
对比例5：与实施例1相比，将仲磷氧化物替换为乙酸根。
对比例1-5均不发生反应。对得到的实施例和对比例进行以下检测：
1)采用核磁共振氢谱法对氘代度检测，采用如下公式计算：
其中，A为氘代样品氢峰面积，D为氘代度，m1为氘代样品的添加质量，单位为g，n1为氘代样品中要氘代的H原子的个数，M1为氘代前样品的相对分子质量，单位为g，m2为内标物的添加质量，单位为g，n2为氘代样品中H原子的个数，M2为内标物的相对分子质量。
2)收率检测：计算公式为理论得到重量/实际得到重量*％。
具体检测结果见表1。
表1实施例、对比例的氘代度、收率
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (9)
1.一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：反应原料包括吡啶类化合物、催化体系、重水和有机溶剂，在80～120℃下反应4～12h，得到吡啶类化合物氮原子邻位被氘代的氘代吡啶类化合物；
所述吡啶类化合物的分子结构式为：
其中R1-R4选自H、卤素、甲基、三氟甲基、苯基、羟基、氨基、苯氧基、二甲氨基、氰基、硝基、乙酰基、酯基、酰胺基、苄基、醚基、甾体环-17-基中的一种或两种的组合；
所述催化体系由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成，所述仲膦氧化物的分子结构式为：其中R选自甲基、苯基、萘基或取代苯基。
2.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：取代苯基的取代基为甲基、甲氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述吡啶类化合物、二价钯盐、仲膦氧化物、无机碱、重水、有机溶剂的摩尔比＝1：0.05～0.10：0.05～0.20：1.0～2.0：27.5～110：5～15。
4.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：吡啶类化合物氮原子邻位碳上的H被氘代、邻位甲基上的H被氘代或者两者同时被氘代。
5.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、特戊酸钠、草酸钠、氢氧化钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述二价钯盐选自醋酸钯、三氟乙酸钯、特戊酸钯、氯化钯中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述有机溶剂选自异丙醇、六氟异丙醇、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述仲膦氧化物的分子结构式如L1-L4任一所示：
9.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：氘代吡啶类化合物为式1-式12中的一种：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311825919.XA CN117924003A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311825919.XA CN117924003A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117924003A true CN117924003A (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=90758369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311825919.XA Pending CN117924003A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117924003A (zh) |
-
2023
- 2023-12-28 CN CN202311825919.XA patent/CN117924003A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109988117B (zh) | 一类3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮类衍生物的制备方法 | |
| CN110117260B (zh) | 一种3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮类化合物的制备方法 | |
| CN107935812B (zh) | 钌催化烷基芳酮与二苯乙炔反应制备多芳取代萘衍生物的方法 | |
| JP2013170151A (ja) | インドール‐３−トリフロン類の直接的製造法及びインドールトリフロン誘導体 | |
| WO2022206010A1 (zh) | 一种异噁唑啉的简单制备方法 | |
| KR102207333B1 (ko) | 4중 연속 고리 화합물의 신규한 제조방법 | |
| CN113061077B (zh) | α,α-二氘代醇类化合物、氘代药物及其制备方法 | |
| CN109776488B (zh) | 一种邻位醛基的α-酮酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN109651271B (zh) | 一种3-叔丁基-n-甲基喹喔啉-2(1h)-酮化合物的合成方法 | |
| CN115745720B (zh) | 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 | |
| CN117924003A (zh) | 一种吡啶类化合物的选择性氘代方法 | |
| CN114213206B (zh) | α-氘代烯醛的制备方法 | |
| CN110627734A (zh) | 一种3-烷氧基取代喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN111484436A (zh) | 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法 | |
| CN106316871B (zh) | 一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法 | |
| CN113234015B (zh) | 一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113735799B (zh) | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 | |
| CN113979918A (zh) | 一种含有全碳四取代烯烃结构的c-3位五元螺环吲哚酮衍生物及其制备和应用 | |
| CN113461681A (zh) | 一种铱催化的n-苯基-7氮杂吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN110229133B (zh) | 一种黄酮类化合物的合成方法 | |
| CN113278007B (zh) | 一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的合成方法 | |
| CN108047179A (zh) | 富勒烯二氢呋喃化合物及其制备方法 | |
| CN113845481B (zh) | 一种4,4-二甲基-4,5-二氢哒嗪-3-酮的合成方法 | |
| CN115181054B (zh) | 一种3-苄基吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN110194760B (zh) | 制备3-亚苄基-2-（7’-喹啉）-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |