CN116462571B - 一种氘代直链醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代直链醇的制备方法，包括以下制备步骤：1)氘代直链酸盐的制备：以直链酸盐为原料，重水为氘源，在过渡金属催化剂下进行氢氘交换反应得到氘代直链酸盐；2)酯化反应：采用方式一：将直链醇和氘代直链酸盐混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸脂；或者采用方式二：先通过无机酸将氘代直链酸盐转化成氘代直链酸，然后将直链醇和氘代直链酸混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸脂；3)还原反应：通过氘源、金属还原剂将氘代直链酸脂转化成氘代直链醇。本发明可以实现全氘代，氘源种类单一易得、反应步骤少，路线成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及氘代合成技术领域，特别涉及一种氘代直链醇的制备方法。
背景技术
随着对含氘有机物认识的增加，含氘有机物变得越来越重要。在核磁检测中，现在用于核磁检测的常规试剂有氘代氯仿、氘代甲醇等，其中，氘代正丙醇、氘代正丁醇等氘代直链醇因其沸点较高，升温后可以提高产品的溶解度，以便准确地分析有机分子的氢元素比例，在高温核磁检测领域具有很好的应用前景；同时，在药物化学领域，在药物的活性部位用氘取代氢后会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，这些在20世纪70年代和80年代被科学家们认识到，并在21世纪初应用于药物，由于其独特的改善药物的代谢与药代动力学特征的优势，现在正成为新药开发的一个热门领域。
WO2011017108A2的发明公开了一种p2y12受体的环丙基调节剂，其中公开了用于中间体的氘代正丙醇的合成路线，共计五个步骤，分别是碘甲烷制备即氘代甲醇-d4与氢碘酸反应生成氘代碘甲烷-d3、甲基化反应即丙二酸二甲酯在氢化钠作用下与碘甲烷-d3反应生成氘代甲基丙二酸二甲酯、氘交换反应即氘代甲基丙二酸二甲酯在三乙胺作用下以甲醇-d4为氘源生成全氘代甲基丙二酸二甲酯、脱羧反应即全氘代甲基丙二酸二甲酯在氯化钠作用下以重水和氘代二甲基亚砜为氘源生成氘代丙酸甲酯、还原反应即氘代丙酸甲酯以四氘铝锂为还原剂生成氘代正丙醇。该专利中虽然公开了氘代正丙醇的合成路线，但存在以下不足：
1)以氘代DMSO、四氘锂铝为氘源，成本高；
2)反应步骤多，不符合绿色化学合成的设计思路；
3)不同反应步骤之间多次切换不同氘源，使得工艺的操作难度增加。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代直链醇的制备方法，可以实现全氘代，氘源种类单一易得、反应步骤少，路线成本低，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种氘代直链醇的制备方法，包括以下制备步骤：
1)氘代直链酸盐的制备：以直链酸盐为原料，重水为氘源，在过渡金属催化剂下进行氢氘交换反应得到氘代直链酸盐；所述直链酸盐为直链酸钠或直链酸钾；
2)酯化反应：
采用方式一：将直链醇和氘代直链酸盐混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸脂；或者采用方式二：先通过无机酸将氘代直链酸盐转化成氘代直链酸，然后将直链醇和氘代直链酸混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸脂；
3)还原反应：通过氘源、金属还原剂将氘代直链酸脂转化成氘代直链醇。
作为优选，步骤1)中，直链酸盐、过渡金属催化剂、重水的质量比＝1：0.01～0.5：0.01～100，反应温度为150℃～300℃，反应时间为20～150h。
催化剂在反应中起到了H-D交换的作用，激活的零价过渡金属催化剂与直链酸钠/直链酸钾发生氧化加成形成络合物，通过发生分子内的H-D交换以及还原消除得到氘代的直链酸钠/直链酸钾。同时，该过渡金属催化剂进入下一个H-D交换过程。当过渡金属催化剂、直链酸钠/直链酸钾的质量比低于0.01时，甲基基本不氘代，而高于0.5时，增加后续去除难度，且成本过高。
采用重水作为氘源，原料易得，且以过渡金属作为催化剂时，能够实现甲基、亚甲基的全氘代。
直链酸钠/直链酸钾同时含有甲基和亚甲基，与亚甲基相比，甲基的活性较低，加热反应能够提高甲基的活性，而当反应温度低于150℃、时间低于20h，甲基的活性依然较低，导致无法实现全氘代，特别是甲基的氘代；当温度高于300℃、时间高于150h时，存在直链酸钠脱羧现象，影响氘代直接酸钠的反应收率，且对反应设备提出了更高的要求，成本增加。
作为优选，步骤1)中，氘代直链酸盐的甲基、亚甲基为全氘代。
作为优选，步骤1)中，过渡金属催化剂选自Pd/C、Rh/C、Ru/C、Ir/C中的一种。
作为优选，步骤2)中，采用方式一时，氘代直链酸盐、直链醇、浓硫酸的质量比＝1：1～5：0.05～0.5，反应温度为30℃～80℃，反应时间为1～10h。
作为优选，步骤2)中，采用方式二时，氘代直链酸盐、无机酸的质量比＝1：0.1～1，反应温度为30℃以下。无机酸提供质子，与氘代直链酸盐中游离的钠离子/钾离子结合，将氘代直链酸盐转化成氘代直链酸。当无机酸、氘代直链酸盐的质量比低于0.1时，氘代直链酸盐酸化不完全，酸化反应收率低；高于1时，后续需清除多余的无机酸，增加后处理难度。
将反应温度控制在30℃以下，使得氘代直链酸盐→氘代直链酸始终为正向反应。无机酸为盐酸或硫酸，优选浓度为12mol/L的盐酸。
作为优选，步骤2)中，采用方式二时，氘代直链酸、直链醇、浓硫酸的质量比＝1：1～5：0.05～0.5，反应温度为30℃～80℃，反应时间为1～10h。该步骤为酯化反应，这里的直链醇不是氘源，是反应的原料，当直链醇、氘代直链酸的质量比低于1时，酯化不完全，收率低；当高于5时，精馏分离中，直链醇与氘代直链酸脂形成共沸，分离难度大，并且残留的醇会影响下一步的反应。
当反应温度低于30℃、时间低于1h时，反应不完全，造成收率低；当反应温度高于80℃、时间大于10h时，影响反应效率，且对反应设备提出了更高的要求，成本增加。
浓硫酸的质量浓度在70％以上，优选为98％即18.4mol/L。
作为优选，步骤3)中，氘代直链酸脂、氘源、金属还原剂的质量比＝1：0.5～5：0.5～5。
作为优选，步骤3)中，氘源为氘代甲醇、氘代乙醇或氘代叔丁醇，金属还原剂为钠。
作为优选，所述氘代直链醇为氘代正丙醇、氘代正丁醇、氘代正戊醇、氘代正己醇中的一种。
本发明的有益效果是：
1)采用直链酸钠/直链酸钾为原料，重水为氘源，在过渡金属催化剂下进行氢氘交换得到氘代直链酸钠/氘代直链酸钾，先实现了直链酸钠/氘代直链酸甲基和亚甲基上氢的氘代，用一种氘源，解决了两种氢的氘代。
2)酯化反应为后续还原反应做铺垫，酯的活性高于酸，利于后续的还原反应。
3)还原反应中还原与氘代一步进行，得到全氘代直链醇，且氘代率为95％以上。
4)氘源种类单一易得、反应步骤少且利于工艺操作，路线成本低，符合绿色化学发展的要求。
附图说明
图1为本发明氘代直链醇成品的分子结构式。
图2为本发明步骤1)中直链酸钠/直链酸钾的分子结构式。
图3为本发明步骤2)中氘代直链酸的分子结构式。
图4为本发明步骤3)中氘代直链酸脂的分子结构式。
图5为本发明实施例1的合成路线图。
图6为本发明实施例6的合成路线图。
图7为本发明实施例11的合成路线图。
图8为发明实施例1氘代度的核磁检测图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
本发明提供16个实施例，其中实施例1-15采用以下制备方法进行制备，制备步骤包括：
1)氘代直链酸钠/氘代直链酸钾的制备：以直链酸钠/直链酸钾(图2)为原料，重水为氘源，在过渡金属催化剂下进行氢氘交换得到氘代直链酸钠/氘代直链酸钾；直链酸钠/直链酸钾、过渡金属催化剂、重水的质量比满足1：0.01～0.5：0.01～100，反应温度为150℃～300℃，反应时间为20～150h。
2)酯化反应：采用方式二，通过无机酸将氘代直链酸钠/氘代直链酸钾转化成氘代直链酸(图3)；氘代直链酸钠/氘代直链酸钾、无机酸的质量比满足1：0.1～0.8，反应温度为30℃以下，本实施例中，无机酸为浓度为12mol/L的盐酸；将甲醇和氘代直链酸混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸脂(图4)；氘代直链酸、直链醇、浓硫酸的质量比满足1：1～5：0.05～0.5，反应温度为30℃～80℃，反应时间为1～10h，本实施例中，浓硫酸为浓度为18.4mol/L的浓硫酸。
3)还原反应：通过氘源、金属还原剂将氘代直链酸脂转化成氘代直链醇(图1)，具体为将氘代直链酸脂、氘源和正己烷混合，并降温至0～5℃，然后添加金属还原剂；氘代直链酸脂、氘源、金属还原剂的质量比满足1：0.5～5：0.5～5。本实施例中，还原剂为金属钠。正己烷用量为每1g氘代直链酸脂使用10mL。
其中，实施例1-5为全氘代正丙醇的制备(图5)，实施例6-10为全氘代正丁醇的制备(图6)，实施例11-15为全氘代正戊醇的制备(图7)。关键物质选择以及重点参数控制见表1、表2。
实施例16与实施例1的不同之处在于：步骤2)中，酯化反应采用方式一，即将直链醇和氘代直链酸钠/氘代直链酸钾混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸脂；氘代直链酸钠/氘代直链酸钾、直链醇、浓硫酸的质量比满足1：2：0.1，反应温度为50℃，反应时间为2h。
对比例1与实施例1的不同之处在于：步骤1)中反应温度为120℃。
对比例2与实施例1的不同之处在于：步骤1)中催化剂为三氟甲磺酸。
对比例3与实施例6的不同之处在于：步骤1)中反应温度为350℃。
对比例4与实施例6的不同之处在于：步骤1)中催化剂为碳酸钾。
对比例5与实施例11的不同之处在于：步骤1)中反应温度为120℃。
对比例6与实施例11的不同之处在于：步骤1)中催化剂为三氟甲磺酸。
采用核磁共振氢谱法对得到的实施例和对比例进行氘代度检测，以1,4二氧六环为内标物，采用如下公式计算：
其中，A为氘代样品氢峰面积，D为氘代度，m1为氘代样品的添加质量，单位为g，n为氘代样品中要氘代的H原子的个数，M为氘代前样品的相对分子质量，单位为g，m2为1,4二氧六环的添加质量，单位为g。
具体检测结果见表3。
表1本发明实施例关键物质选择以及重点参数控制
表2本发明实施例关键物质选择以及重点参数控制
表3本发明实施例、对比例的氘代度
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (9)
1.一种氘代直链醇的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
1）氘代直链酸盐的制备：以直链酸盐为原料，重水为氘源，在过渡金属催化剂下进行氢氘交换反应得到氘代直链酸盐；所述直链酸盐为直链酸钠或直链酸钾；
2）酯化反应：
采用方式一：将直链醇和氘代直链酸盐混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸酯；
或者采用方式二：先通过无机酸将氘代直链酸盐转化成氘代直链酸，然后将直链醇和氘代直链酸混合，并以浓硫酸作催化剂，得到氘代直链酸酯；
3）还原反应：通过氘源、金属还原剂将氘代直链酸酯转化成氘代直链醇；
步骤1）中，直链酸盐、过渡金属催化剂、重水的质量比=1：0.01～0.5：0.01～100，反应温度为150℃～300℃，反应时间为20～150h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，氘代直链酸盐的甲基、亚甲基为全氘代。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，过渡金属催化剂选自Pd/C、Rh/C、Ru/C、Ir/C中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，采用方式一时，氘代直链酸盐、直链醇、浓硫酸的质量比=1： 1～5：0.05～0.5，反应温度为30℃～80℃，反应时间为1～10h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，采用方式二时，氘代直链酸盐、无机酸的质量比=1：0.1～1，反应温度为30℃以下。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，采用方式二时，氘代直链酸、直链醇、浓硫酸的质量比=1： 1～5：0.05～0.5，反应温度为30℃～80℃，反应时间为1～10h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中，氘代直链酸酯、氘源、金属还原剂的质量比=1：0.5～5：0.5～5。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中，氘源为氘代甲醇、氘代乙醇或氘代叔丁醇，金属还原剂为钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氘代直链醇为氘代正丙醇、氘代正丁醇、氘代正戊醇、氘代正己醇中的一种。
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