CN115745720A - 氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，以式II所示芳香类化合物为原料，在催化剂、氘源试剂、还原剂所组成的反应体系作用下，经机械研磨方法进行反应；反应完成后，产物经分离纯化，获得式I所示化合物。本发明具有可操作性高、氘代效果好、反应速度快、无溶剂等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法。
背景技术
氘(Deterium)，是氢的一种稳定同位素。自然界中氢存在三种同位素，分别为氕(H)、氘(D)、氚(T)。由于氘的化学性质与氕的化学性质非常相似，因此可以将化合物的氕替换为氘而几乎不影响物质本身的化学性质，同时，由于氘的相对原子质量是氕的两倍，可以通过质谱检测区分氕和氘。因此，通过将化合物中某些位点的氕替换为氘，就可以方便的检测反应过程中物质的转移途径，从而帮助人们研究反应机理。由于氘与氢在质量上的差异，导致氘与氢相比具有相对较低的振动频率以及零点能量，且氘的范德华半径较小，因而C-D键的延展、弯曲运动的幅度都较小，断裂C-D键需要的能量也较C-H键更高，使得C-D键更加的稳定。这些特性使得氘在药物中有广阔的应用前景。一系列的研究表明，氘化的药物可能有利于改善药代动力学，能够降低药物的代谢速度，有利于延长药物的半衰期、降低对人体的毒副作用、改变药物分子的手性等。
目前，药物氘代化的方法大致分为三类：氢氘交换法(HIE)、化学砌块法、还原氘代法。HIE法的不足在于选择性差，要大大过量的氘源或是多轮氘代才能达到高氘代度。化学砌块法需要从市售的氘代前体开始合成最终的目标分子，此种方法一般合成路线繁琐，成本高昂。还原氘代法是指还原是指通过去官能化，例如不饱和键、卤素等将分子中特定位点氘代，此种方法虽然对分子结构有着一定的要求，但是一般选择性较好，能够实现分子的定点氘代。
但是目前脱卤氘代一般需要昂贵的氘代试剂作为氘源，例如氘代甲酸、氘代乙腈等，或是需要大量重水和额外的还原剂在严苛的条件下反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，以活泼性氘试剂为氘源，在合适的钯催化剂进行C-X键活化的基础上，在球磨条件下完成芳香卤化物及芳基氟硫酸酯的去官能团化氘代，具有可操作性高、氘代效果好、反应速度快、无溶剂等优点。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，以式II所示芳香类化合物为原料，在催化剂、氘源试剂、还原剂所组成的反应体系作用下，经机械研磨方法进行反应；反应完成后，产物经分离纯化，获得式I所示化合物；
R选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、硝基、胺基、酯基、羟基、磺酸基、酰胺基、羧酸基、硼酸基中的一种或两种；
X选自I、Br、Cl、OFs中的一种或两种。
R可以独立地选择邻、间、对位；R可以是一个取代基也可以是两个取代基，取代基种类可以相同，也可以不同；卤素或氟硫酸酯位于苯环上的任意位置；X可以是一个也可以是两个，种类可以相同，也可以不同。
作为优选，式II所示芳香类化合物的芳基部分为苯、萘、蒽、芴、吡啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉或喹喔啉。
作为优选，所述式II所示芳香类化合物、催化剂、氘源试剂及还原试剂的摩尔比为1:0.01-0.05:2-20:1-3。
作为优选，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、新戊酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯中的一种或多种。
作为优选，所述氘源试剂选自重水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代丙酮中一种或多种。
作为优选，所述还原剂选自镁、铝、锌、铁、镍、异丙醇、甲酸钠、甲酸铵、亚硫酸钠中的一种或多种。本发明的方法还原剂可以选用铝，铝在常规方法下很难参与反应，而本发明的方法下则能很高效利用。
作为优选，所述机械研磨方法为在室温下，通过振摆式球磨仪或行星式球磨仪产生的机械力作用完成，球磨强度为20-60Hz或1200rpm-2400rpm。
作为优选，机械研磨的时间为40-100min。
本发明的有益效果是：1)球磨反应中无需额外添加溶剂，以廉价氘源与还原剂的组合，采用少量氘源试剂即可有效完成，反应可操作性高，氘代效果好；2)工艺方法普适性好，可用于多种芳香衍生物氘代产物的制备；具有安全、绿色、廉价的特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
在10mL干燥的球磨罐中，依次加入间溴苯甲酸甲酯1mmol(215mg)，醋酸钯(1mol％，3mg)，金属镁(2equiv.，2.0mmol，48mg)，重水(5equiv.，5.0mmol，100mg)，直径1.5cm不锈钢小球1个，在空气气氛中室温下置于球磨机上以30Hz的频率水平振荡60min。研磨结束后，所得混合物经乙酸乙酯稀释、过滤及洗涤，合并的滤液经干燥、浓缩获粗产物。粗产物经柱分离，得到无色油状液体(收率92％，氘代度96％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–7.90(m,2H),7.58–7.53(m,0.04H,Labelled),7.44(dt,J＝7.4,1.0Hz,2H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.27,135.36–124.09(m),52.24.MS(EI)136.1,137.1,138.1.
同以上条件，从各种取代的溴代芳香化合物出发，经上述反应条件作用后可得到各种氘代芳香化合物，其结果如表1所示：
表1
| 化合物 | 原料 | 氘代度(％D) | 产率(％) |
| 2-d | 4-溴苯甲酸乙酯 | 93 | 94 |
| 3-d | 4-溴苯甲酰胺 | 74 | 92 |
| 4-d | 4-溴苯甲酰胺 | 81 | 95 |
| 5-d | 3-溴苯甲醚 | 89 | 91 |
| 6-d | 2-溴-6甲氧基萘 | 92 | 95 |
| 7-d | N-(4-溴苯基)吗啉 | 77 | 90 |
| 8-d | 6-溴-3,4-二氢-2-(1H)-喹啉酮 | 80 | 95 |
| 9-d | 1-溴咔唑 | 78 | 92 |
| 10-d | 1-溴-8-氯萘 | 81 | 82 |
| 11-d | 2-氯-4-溴苯甲酸甲酯 | 84 | 90 |
| 12-d | N-乙酰基-2-氯-4-溴苯胺 | 75 | 78 |
。
4-氘-苯甲酸乙酯(ethyl benzoate)(2-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–8.01(m,2H),7.58–7.52(m,0.17H,Labelled),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)149.1,150.1,151.1,152.1.
4-氘-苯甲酰胺(benzamide)(3-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(dd,J＝7.8,3.8Hz,2.26H,Labelled),7.35(s,1H).MS(EI)121.1,122.1,123.1.
4-氘-乙酰苯胺(Acetanilide)(4-d).1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,0.16H,Labelled),2.18–2.14(m,3H).MS(EI)135.1,136.1,137.1.
3-氘-苯甲醚(Anisole)(5-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝9.0,7.3Hz,1.10H,Labelled),6.99–6.88(m,3H),3.82(s,3H).MS(EI)108.15,109.1,110.1.
2-甲氧基-6-氘萘(2-Methoxynaphthalene)(6-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85–7.75(m,3H),7.49–7.42(m,1H),7.38–7.29(m,1.08H,Labelled),7.16(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.87(s,3H).MS(EI)158.2,159.2,160.2,161.2.
N-(4-氘苯基)吗啉(4-Phenylmorpholine)(7-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40–7.12(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(t,J＝7.3Hz,0.23H,Labelled),4.02–3.53(m,5H),3.08(dd,J＝5.8,3.8Hz,5H).MS(EI)162.2,163.2,164.2,165.2.
3,4-二氢-6-氘-2(1H)-喹啉酮(3,4-dihydro-2(1H)-quinolone)(8-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,2H),6.99(t,J＝7.5Hz,0.20H,Labelled),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(dd,J＝8.5,6.6Hz,2H).MS(EI)146.15,147.1,148.1,149.1,150.15.
1-氘咔唑(Carbazole)(9-d).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.14–8.07(m,2H),7.63–7.26(m,4H),7.15(t,J＝7.4Hz,1.22H,Labelled).MS(EI)164.1,165.15,166.2,167.2,168.2,169.2,170.15.
1-氯-8-氘萘(1-Chloronaphthalene)(10-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝8.6,1.1Hz,0.19H,Labelled),7.86(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.65–7.49(m,3H),7.38(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H).MS(EI)162.05,163.1,164.1,165.05,166.05.
2-氯-4-氘苯甲酸甲酯(Methyl 2-Chlorobenzoate)(11-d).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.40(m,1.16H,Labelled),7.31(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),3.94(s,3H).MS(EI)169.1,170.0,171.0,172.05,173.0,174.1.
N-乙酰基-2-氯-4-氘乙酰苯胺(N-(2-chlorophenyl)acetamide)(12-d).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(q,J＝2.7Hz,1H),7.28(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.17(td,J＝7.7,1.6Hz,0.25H,Labelled),2.18(s,3H).MS(EI)169.1,170.1,171.1,172.1,173.1。
实施例2
方法同实施例1，不同之处在于反应底物为间氯苯甲酸甲酯，醋酸钯用量为5mol％，还原剂为金属铝，重水用量为10.0equiv.，反应产率为87％，氘代度为91％。3-氘苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–7.96(m,2H),7.59–7.53(m,0.09H,Labelled),7.47–7.39(m,2H),3.92(s,3H)；MS(EI)136.1,137.1,138.1。
实施例3
方法同实施例2，不同之处在于反应底物为邻碘苯甲酸甲酯，催化剂为三氟乙酸钯，还原剂为金属锌(3.0equiv.)。反应结束后经分离纯化得无色油状液体，反应产率为85％，氘代度为99％。2-氘苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.53(m,0.10H,Labelled),7.44(m,3H),3.92(s,4H)；MS(EI)136.1,137.1,138.1。
实施例4
方法同实施例1，不同之处在于反应底物为对氟硫酸酯基苯甲砜，催化剂为5mol％的氯化钯。反应结束后经分离纯化得无色油状液体，反应产率为90％，氘代度为84％。4-氘苯甲砜：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.91(m,2H),7.70–7.63(m,0.16H,Labelled),7.61–7.54(m,2H),3.06(s,3H)；MS(EI)156.1,157.1,158.1,159.1。
实施例5
方法同实施例1，不同之处在于反应采用行星式球磨仪，研磨速度为2100rpm，所得产物产率92％，氘代度为89％。
实施例6
方法同实施例1，不同之处在于还原剂为金属镁(2.0equiv.)，反应产率为92％，氘代度为94％。
实施例7
方法同实施例1，不同之处在于重水用量为(2.0equiv.)，反应产率为82％，氘代度为73％。
实施例8
方法同实施例1，不同之处在于催化剂为醋酸钯(1mol％)，反应产率为78％，氘代度为94％。
实施例9
方法同实施例1，不同之处在于氘源试剂选用氘代甲醇(10equiv.)，反应产率为86％，氘代度为92％。
实施例10
方法同实施例1，不同之处在于氘源试剂选用氘代乙醇(15equiv.)，反应产率为91％，氘代度为98％。
实施例11
方法同实施例1，不同之处在于氘源试剂选用氘代丙酮(10equiv.)，还原剂选用甲酸铵(3.0equiv.)，反应产率为76％，氘代度为82％。
实施例12
方法同实施例1，不同之处在于催化剂选用新戊酸钯(5mol％)，反应产率为86％，氘代度为92％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (8)
1.一种氘代芳香类化合物的脱卤氘代制备方法，其特征在于，以式II所示芳香类化合物为原料，在催化剂、氘源试剂、还原剂所组成的反应体系作用下，经机械研磨方法进行反应；反应完成后，产物经分离纯化，获得式I所示化合物；
R选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、硝基、胺基、酯基、羟基、磺酸基、酰胺基、羧酸基、硼酸基中的一种或两种；
X选自I、Br、Cl、OFs中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II所示芳香类化合物的芳基部分为苯、萘、蒽、芴、吡啶、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、喹啉或喹喔啉。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示芳香类化合物、催化剂、氘源试剂及还原试剂的摩尔比为1:0.01-0.05:2-20:1-3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、新戊酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氘源试剂选自重水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代丙酮中一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自镁、铝、锌、铁、镍、异丙醇、甲酸钠、甲酸铵、亚硫酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述机械研磨方法为在室温下，通过振摆式球磨仪或行星式球磨仪产生的机械力作用完成，球磨强度为20-60Hz或1200rpm-2400rpm。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，机械研磨的时间为40-100min。
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