CN107011250B - 一种2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑(2，6‑二氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法及其用途，在有机溶剂中，以2‑苯氧基吡啶与N‑氯代丁二酰亚胺为反应原料，在过渡金属钯催化剂和对甲基苯磺酸添加剂的共同促进作用下，通过苯环C‑H键活化的氯代反应得到2‑(2，6‑二氯苯氧基)吡啶化合物。所述方法底物范围广泛、反应条件温和、后处理简单以及产物的产率和纯度高，为2‑(2，6‑二氯苯氧基)吡啶化合物开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物及制备方法。
背景技术
2，6-二氯苯氧基官能团广泛存在于活性药物，农药化合物的结构构件片段中，在有机合和药物领域扮演着重要的角色和作用，因此备受有机化学家关注。迄今为止，人们已经在多个具体应用领域例如医药，化工开发了具有2，6-二氯苯氧基结构的药物分子：如a-肾上腺受体激动剂洛非西定、降压药物硫酸胍氯酚和非固醇类的解热镇痛消炎药双氯灭痛，甚至化工蓝色染料2，6-二氯酚靛酚。在农业领域，又广谱存在于杀菌剂和除草剂中，例如，目前已有高效低毒广谱杀菌剂施保克作为防治水稻叶斑病和水果保鲜被推向市场。除上述应用外，2，6-二氯苯酚衍生物还可用作用作医药、染料等中间体，除草剂麦草畏中间体、氮肥增效剂、皮革防霉剂等。
正是由于2，6-二氯苯酚衍生物的如此重要作用，人们对其合成开展了大量研究，并开发出了多种双氯代合成方法，主要包括以下几种化学合成方法：
1997年，张想竹等人报道了是磺化氯化法，以价格较低的苯酚为原料，先经浓硫酸磺化制得对羟基苯磺酸，再在FeCl3存在下，脱磺酸基得到2，6-二氯苯酚。缺陷是该反应在强酸性条件下，官能团容忍性差，合成成本较高，反应式如下：
1942年Wilson等人报道了尼泊金酯法，即以尼泊金酯为原料，用磺酰氯作为氯化剂氯化，再经水解、脱羧等步骤制得。该方法原料价格高，反应条件和设备要求高，腐蚀严重，且需要大量的浓盐酸和有机溶剂，污染较大，工业上已很少使用。
1986年Claude等人(Cholorination of phenolic compounds.EP196260.1986)报道了报道了用氯气直接氯化邻氯苯酚制备2，6-二氯苯酚的合成工艺，然而该方法对于仪器设备的要求较高，主要涉及到氯气的使用，并且实验、工艺生产安全系数差。
如上述和可见，虽然现有技术中存在多种制备2，6-二氯苯酚衍生物的制备方法，但这些方法大多存在着操作繁琐、氯气剧毒、条件剧烈、产率较低、底物拓展差等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、反应条件温和的2，6-二氯苯酚衍生物的制备方法，以及开发高效、廉价的简单2-苯氧基吡啶的双氯代反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，。特别是近年来双氯灭痛发展十分迅速，随着应用范围的日渐广泛，对合成双氯灭痛的原料2，6-二氯苯酚需求亦会大幅度增加，也是目前的研究热点之一。
发明内容
在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在国家自然科学基金(编号：21602158)的资助下得以完成，在此表示感谢。
本发明所要解决的第一个技术问题是在2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的制备过程中操作复杂的问题。
本发明所要解决的第二个技术问题是在2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物脱吡啶保护基团合成2，6-二氯苯酚衍生物的问题。
本发明所要解决的第三个技术问题是在使官能化的2，6-二氯苯酚制备过程适合大规模工业化生产的问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的制备方法，以具有式(I)所示结构的2-苯氧基吡啶与N-氯代丁二酰亚胺为反应原料，在氮气反应氛围下，在过渡金属钯催化剂和酸添加剂的共同促进作用下，在反应溶剂中通过苯环C-H键活化的氯代反应得到式(II)所示的2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物；
式(I)和(II)中，R1，R2各自独立地选自H、卤素、烷氧基、直链烷基、支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、酯基、硝基或氰基。
钯催化剂为有机钯或无机钯化合物；以摩尔量计，钯催化剂的用量为所述2-苯氧基吡啶用量的1-10％。无机钯为氯化钯或10％钯碳催化剂中的一种；所述有机钯为醋酸钯、四三苯基膦钯、双(三环己基膦)钯、二碘化钯、二溴化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四氯钯酸钠、二(氰基苯)二氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、三氟乙酸钯和双(三苯基膦)二氯化钯中的至少一种，优选为醋酸钯。
钯催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(PCy3)2、PdI2、PdBr2、Pd(CH3CN)4(BF4)2、Na2PdCl4、Pd(C6H5CN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(acac)2、Pd(TFA)2和Pd(PPh3)2Cl2中的至少一种，优选Pd(OAc)2；以摩尔量计，所述钯催化剂的用量为2-苯氧基吡啶用量的1-10％。
酸添加剂是乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、特戊酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸中的至少一种，优选对甲基苯磺酸，以摩尔量计，所述酸添加剂的用量与2-苯氧基吡啶用量的1-10％。
反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为醇、醚、酰胺、氯代烷烃、芳香烃、二甲基亚砜、酯、杂环芳烃、脂肪烃中的至少一种。
所述反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醚、四氯化碳、二甲苯、苯、氯仿、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种，优选乙酸乙酯。
所述2-苯氧基吡啶与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1-1∶5，优选1∶2。
所述范围的温度为0-40℃；所述反应的时间为15-30h。
由上述制备方法制得的2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物。
本发明提供的2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效、收率高、后处理简单、操作简便；
b)酸添加剂廉价易得；
c)反应在室温进行，条件温和；
d)反应底物官能团容忍性高、底物范围广和容易制备；
e)反应放大后反应效率更高。
本发明以容易制备的2-苯氧基吡啶化合物与N-氯代丁二酰亚胺为反应原料，在氮气反应氛围下，在过渡金属钯催化剂和酸添加剂的共同促进作用下，反应得到2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物。反应操作简单，反应条件温和，适合大规模工业化生产。
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明人出人意料的发现一种高效构建2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的方法。
本发明提高了一种2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的制备方法，以2-苯氧基吡啶化合物与N-氯代丁二酰亚胺为反应原料，在氮气反应氛围下，在过渡金属钯催化剂和酸添加剂的共同促进作用下，在反应溶剂中通过苯环的C-H键官能团化反应得到式(II)所示的2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
(1)2-苯氧基吡啶化合物
2-苯氧基吡啶化合物式(I)所示的结构：
式(I)中，R1，R2各自独立地选自H、卤素、烷氧基、直链烷基、支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、酯基、硝基或氰基。
(2)催化剂
本发明中的催化剂是对2-苯氧基吡啶化合物与N-氯代丁二酰亚胺反应制备2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶的催化剂。优选本发明中的催化剂为钯催化剂。钯催化剂包括无机钯或有机钯化合物。无机钯催化剂包括氯化钯和10％钯碳催化剂。有机钯催化剂包括醋酸钯、四三苯基膦钯、双(三环己基膦)钯、二碘化钯、二溴化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四氯钯酸钠、二(氰基苯)二氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、三氟乙酸钯和双(三苯基膦)二氯化钯，优选为醋酸钯。
以摩尔为量计单位，催化剂的用量为如式(I)所示的原料2-苯氧基吡啶类化合物用量的1-10％。优选催化剂用量为如式(I)所示的原料2-苯氧基吡啶化合物用量的10％。
(3)酸添加剂
酸添加剂包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、特戊酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸，优选对甲基苯磺酸。
以摩尔为量计单位，酸添加剂的用量为如式(I)所示的原料2-苯氧基吡啶类化合物用量的1-10％。优选酸添加剂用量为如式(I)所示的原料2-苯氧基吡啶化合物用量的10％。
(4)反应溶剂
本发明反应中使用的溶剂为有机溶剂。有机溶剂可以是醇、醚、酰胺、氯代烷烃、芳香烃、二甲基亚砜、酯、杂环芳烃、脂肪烃。
本发明作为溶剂的醇可以是一元醇、一元醇的聚合物。本发明的醇可以是C1-C4的直链或支链的烷基醇。醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和聚乙二醇。
本发明作为溶剂的醚可以是简单醚、混合醚、环醚，优选环醚。醚的实例包括但不限于乙醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃(THF)。
本发明作为溶剂的酰胺的实例有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明作为溶剂的氯代烷烃的实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷。
本发明作为溶剂的芳香烃的实例包括但不限于苯、甲苯和二甲苯。
本发明的有机溶剂的实例还包括二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、吡啶、正己烷，优选乙酸乙酯。
(5)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为0-40℃，非限定性地例如可为0℃、10℃、20℃、30℃或40℃。
(6)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为0.5-30小时，非限定性地例如为1小时、4小时、8小时、10小时、12小时、14小时、26小时、28小时或30小时。
(7)分离纯化
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。
当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液简单过滤，减压浓缩，将浓缩残留物上硅胶柱(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙醚混合溶剂为洗脱液，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明涉及式(II)的2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物使用现有技术方法脱吡啶技术方法合成式(III)所示的2，6-二氯苯酚衍生物的用途。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
其中R1的定义如上。
作为一种示例性例举，式(III)化合物可如下制备：在反应瓶中加入1当量的式(II)化合物，2当量的三氟甲磺酸甲酯在0.1mol/L的甲苯溶剂中回流2小时，反应结束后，减压浓缩蒸去甲苯溶剂，加入与式(II)摩尔量比为2当量的金属钠于甲醇溶剂，在80℃下反应24小时，冷却，减压浓缩蒸去甲醇溶剂，将浓缩残留物上硅胶柱(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱液，收集洗脱液，浓缩后得到如式(III)的目标产物。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施例1
2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率83％，产物重量为79.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝3.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(t，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝6.0Hz，1H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.0，147.4，146.4，139.6，129.8，128.8，126.4，118.7，110.6.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H7Cl2NO：C，55.03；H，2.94；N，5.83；
Found：C，55.04；H，2.95；N，5.82；
实施例2
2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-甲基苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率69％，产物重量为70.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝4.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.97-6.91(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
l3C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.1，146.4，142.9，138.5，135.7，128.3，128.1，117.6，109.6，19.7.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H9Cl2NO：C，56.72；H，3.57；N，5.51；
Found：C，56.71；H，3.57；N，5.52；
实施例3
2-(2，4，6-三氯苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-氯苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率69％，产物重量为75.0mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝4.5Hz，1H)，7.74(t，J＝6.5Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.08-7.01(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.7，147.3，145.4，139.8，131.0，130.4，128.7，128.1，121.7，118.9，110.7.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl3NO：C，48.12；H，2.20；N，5.10；
Found：C，48.13；H，2.19；N，5.11；
实施例4
2-(4-溴-2，6-二氯苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-溴苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率94％，产物重量为119.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(t，J＝8.5Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.07-7.00(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.7，147.3，145.9，139.8，133.1，131.5，130.7，125.2，118.9，118.0，110.7.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6BrCl2NO：C，41.42；H，1.90；N，4.39；
Found：C，41.43；H，1.89；N，4.38；
实施例5
2-(2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率92％，产物重量为118.6mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.09(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95-6.87(m，4H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.7，147.3145.7，145.5，139.8，130.6，121.6，121.3，119.1，110.7.
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-58.1(s，3F).
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H6Cl2F3NO2：C，44.47；H，1.87；N，4.32；
Found：C，44.48；H，1.86；N，4.32；
实施例6
3，5-二氯-4-(2-吡啶氧基)苯甲酸甲酯的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、4-(2-吡啶氧基)苯甲酸甲酯(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率99％，产物重量为118.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.07(s，3H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝5.0Hz，1H)，3.95(s，3H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ164.6，161.7，150.2，147.3，139.9，130.1，130.0，128.6，119.1，110.8，52.7.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C13H9Cl2NO3：C，52.37；H，3.04；N，4.70；
Found：C，52.36；H，3.05；N，4.71；
实施例7
2-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-硝基苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率99％，产物重量为112.4mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.30(s，2H)，8.04(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.4，152.1，147.2，144.8，140.1，131.1，124.2，119.2，110.8.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl2N2O3：C，46.34：H，2.12；N，9.83；
Found：C，46.35；H，2.13；N，9.82；
实施例8
2-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率92％，产物重量为112.4mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝5.0Hz，1H)，7.77(t，J＝6.5Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.0Hz，1H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.5，147.5，147.3，139.9，130.8，128.9(q，JF＝33.8Hz)，126.0(q，JF＝3.8Hz)，123.8，121.6，119.2，110.8.
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-62.6(s，1F).
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H6Cl2F3NO：C，46.78；H，1.96；N，4.55；
Found：C，46.79；H，1.97；N，4.54；
实施例9
2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-(4-氟苯氧基)吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率92％，产物重量为96.8mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝4.0Hz，1H)，7.66(t，J＝7.0Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，2H)，6.99-6.92(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ160.8，158.7，156.7，146.2，142.1，138.7，129.3，117.9，115.2(d，JF＝25.0Hz)，109.6.
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-113.9(s，1F).
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl2FNO：C，51.19；H，2.34；N，5.43；
Found：C，51.20；H，2.35；N，5.42；
实施例10
2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)-3-三氟甲基-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-苯氧基-3-三氟甲基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率23％，产物重量为28.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.25(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.24-7.09(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ159.6，150.7，148.9，137.1，130.6，127.9，129.5，126.7，124.1，117.9.
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-63.4(s，3F).
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl2F3NO：C，46.78；H，1.96；N，4.55；
Found：C，46.77；H，1.97；N，4.56；
实施例11
2-(2，6-二氯苯氧基)-4-吡啶甲酸甲酯的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-苯氧基-4-吡啶甲酸甲酯(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率24％，产物重量为28.0mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：67.26(s，1H)，7.20-7.16(m，3H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，1.25(s，3H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ154.1，150.2，129.5，128.6，128.5，125.7，125.6，120.3，117.1，116.6，29.7.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C13H9Cl2NO3：C，52.37；H，3.04；N，4.70；
Found：C，52.36；H，3.05；N，4.71；
实施例12
2-(2，6-二氯苯氧基)-3-甲基-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、3-甲基-2-苯氧基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率73％，产物重量为74.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝4.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(t，J＝5.5Hz，1H)，2.37(s，3H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ160.3，146.9，144.4，139.8，129.7，128.7，126.2，120.8，118.9，15.9.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H9Cl2NO：C，56.72；H，3.57；N，5.51；
Found：C，56.71；H，3.58；N，5.52；
实施例13
6-(2，6-二氯苯氧基)-3-氰基-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、6-苯氧基-3-氰基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率76％，产物重量为80.8mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.19(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ172.3，163.7，151.9，145.5，142.6，128.8，121.2，116.5，111.5，105.0.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C13H9Cl2NO3：C，52.37；H，3.04；N，4.70；
Found：C，52.38；H，3.04；N，4.71；
实施例14
2-(2，6-二氯苯氧基)-5硝基-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、4-硝基-2-苯氧基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率36％，产物重量为40.6mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49-8.47(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17-7.14(m，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ163.8，144.6，143.7，139.9，134.3，128.3，127.9，126.2，109.9.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl2N2O3：C，46.34；H，2.12；N，9.83；
Found：C，46.35；H，2.13；N，9.82；
实施例15
6-(2，6-二氯苯氧基)-4-吡啶甲醛的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-苯氧基-4-比啶甲醛(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率44％，产物重量为47.0mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.03(s，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.02-6.86(m，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ178.3，172.7，154.6，150.4，129.4，128.3，125.2，121.3，116.7，116.4.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.ForC12H7Cl2NO2：C，53.76；H，2.63；N，5.22；
Found：C，53.75；H，2.64；N，5.21；
实施例16
2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-甲氧基-6-苯氧基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率65％，产物重量为70.0mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.71-7.60(m，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.23-7.13(m，3H)，3.67(s，3H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ156.0，141.5，140.7，129.2，127.4，124.8，121.1，110.8，54.6.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H9Cl2NO2：C，53.36；H，3.36；N，5.19；
Found：C，53.35；H，3.35；N，5.20；
实施例17
2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)-甲基-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-甲基-6-苯氧基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率68％，产物重量为73.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，2.50(s，3H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.3，154.4，139.7，129.7，124.9，124.6，122.1，120.2，109.4，22.4.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H9Cl2NO2：C，53.36；H，3.36；N，5.19；
Found：C，53.35；H，3.35；N，5.20；
实施例18
2-(2，6-二氯苯氧基)-3-氟-吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、3-氟-2-苯氧基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率79％，产物重量为81.6mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.26-7.09(m，4H)，7.00-6.99(m，1H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ172.3，155.7，149.9，144.3143.7，130.1(d，JF＝2.5Hz)，127.1，126.5(d，JF＝8.8Hz)，123.4(d，JF＝31.2Hz)，118.8(d，JF＝18.8Hz).
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-137.7(s，1F).
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl2FNO：C，51.19；H，2.34；N，5.43；
Found：C，51.20；H，2.35；N，5.42；
实施例19
3-氯-2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶的合成
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、3-氯-2-苯氧基吡啶(0.4mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.8mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率73％，产物重量为80.2mg；
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝3.5Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H).
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ157.3，146.3，144.9，139.5，129.6，128.8，126.7，119.8，118.3.
对产物进行元素分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C11H6Cl3NO：C，48.12；H，2.20；N，5.10；
Found：C，48.13；H，2.19；N，5.11；
实施例20
2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶的放大制备
在室温下，将醋酸钯(10mol％)、对甲苯磺酸(10mol％)、2-苯氧基)吡啶(10mmol，1equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(20mmol，2equiv)在40℃反应温度下搅拌24h；通过薄层色谱监测反应结束后，加入200mL乙酸乙酯，简单过滤，然后旋掉溶剂，经层析柱分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝97∶3)，产物为黄色液体，收率75％，产物重量为1.8g；
由上述实施例1-20可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶类化合物。
实施例21-29
除将其中的催化剂醋酸钯分别替换为如下的钯催化剂外，以与具有最高产物产率的实施例7相同的方式而分别实施了实施例21-29，所使用钯化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
| 编号 | 钯催化剂 | 反应产率(％) |
| 实施例21 | PdCl<sub>2</sub> | 72 |
| 实施例22 | Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> | 64 |
| 实施例23 | PdI<sub>2</sub> | 45 |
| 实施例24 | PdBr<sub>2</sub> | 32 |
| 实施例25 | Pd(CH<sub>3</sub>CN)<sub>4</sub>(BF<sub>4</sub>)<sub>2</sub> | 21 |
| 实施例26 | Pd(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>CN)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 46 |
| 实施例27 | Pd(acac)<sub>2</sub> | 8 |
| 实施例28 | Pd(TFA)<sub>2</sub> | 40 |
| 实施例29 | Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 27 |
由上表1可看出，当使用其它钯化合物时，产物产率均大幅度降低。由此证明了本发明所使用的催化剂醋酸钯对于该反应具有高效催化性能。
实施例30-38
除将其中的酸添加剂对甲苯磺酸分别替换为如下的有机酸外，以与具有最高产物产率的实施例7相同的方式而分别实施了实施例30-38，所使用碱化合物和相应产物的收率如下表2所示。
表2
由上表2可看出，当使用其它酸添加剂时，产物产率均大幅度降低，而有些氧化剂甚至不发生反应。由此证明了本发明所使用的对甲苯磺酸作为酸添加剂对该反应体系最为有效。
实施例39-49
除将其中的有机溶剂乙酸乙酯分别替换为如下的有机溶剂外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式而分别实施了实施例39-49，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表所示。
表3
| 编号 | 碱 | 反应产率(％) |
| 实施例39 | 甲醇 | 不反应 |
| 实施例40 | DMF | 不反应 |
| 实施例41 | 甲苯 | 45 |
| 实施例42 | 乙腈 | 20 |
| 实施例43 | 四氢呋喃 | 不反应 |
| 实施例44 | DMSO | 不反应 |
| 实施例45 | 1，4-二氧六环 | 不反应 |
| 实施例46 | 二氯乙烷 | 80 |
| 实施例47 | 吡啶 | 不反应 |
| 实施例48 | 叔丁醇 | 不反应 |
| 实施例49 | 正己烷 | 66 |
由上表3可看出，当使用其它有机溶剂时，除了在非极性溶剂如甲苯、二氯乙烷和正己烷能发生反应，但产率仍有显著降低；而在强极性甚至弱配位溶剂条件下没有任何产物。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用选自钯化合物作为催化剂(尤其是醋酸钯)、酸添加剂(尤其是对甲苯磺酸)、合适的有机溶剂(尤其是乙酸乙酯)所组成的复合反应体系时，能够使简单2-苯氧基吡啶和N-氯代丁二酰亚胺发生苯环C-H键氯代反应而以高产率和高纯度合成得到2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (6)
1.一种2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氮气条件下，以2-苯氧基吡啶与N-氯代丁二酰亚胺为反应原料，在过渡金属钯催化剂和酸添加剂的共同促进作用下，通过C-H键氯代反应得到2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物；
所述2-苯氧基吡啶为：
所述N-氯代丁二酰亚胺为：
所述2-(2，6-二氯苯氧基)吡啶化合物为：
所述过渡金属钯催化剂为醋酸钯；
所述酸添加剂为对甲苯磺酸；
所述有机溶剂为乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，所述钯催化剂的用量为所述2-苯氧基吡啶用量的1-10％。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，所述酸添加剂的用量为所述2-苯氧基吡啶用量的1-10％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-苯氧基吡啶与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1-1∶5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0-40℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为15-30h。
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