CN102381944B - 一种c-13和c-14标记的双酚a及四溴双酚a的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种C-13和C-14标记的双酚A及四溴双酚A的合成方法。其步骤为：冰浴条件下将70-75%浓硫酸滴加入标记的苯酚与丙酮溶液中，尔后在40-50°C条件下反应10-15分钟，反应混合液经萃取，硅胶制备板分离后，得到标记的双酚A，产率可达40%；将制得的C-13和C-14标记双酚A与n-溴代琥珀酰亚胺乙腈溶液以三氟化硼为催化剂在氮气保护90-95°C条件下回流反应3-6小时，经萃取提纯后，即得到标记的四溴双酚A，产率可达60%。本发明原料易得，制备工艺简单和快速，微量合成突破了传统合成方法要求苯酚过量的条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种双酚A和四溴双酚A的合成方法，更具体的说是C-13和C-14标记的双酚A (Bisphenol A, BPA) 及四溴双酚A (Tetrabromobisphenol A, TBBPA)的合成方法。
背景技术
双酚A与四溴双酚A都属于环境有机污染物。双酚A被报道为具有雌激素效应，而四溴双酚A对水生生物具有毒害作用，对哺乳动物的急性毒性较小，它们在环境中的行为和归趋研究对评价其生态风险非常重要。由于环境体系的复杂性，在研究双酚A与四溴双酚A的环境行为方面存在分析方法复杂甚至无法分析等困难，而同位素示踪法能准确定量地测定代谢物质的转移和转变，具有特异性、灵敏性和简易性的优点。因此，同位素标记双酚A和四溴双酚A的应用是开展此类研究的必要手段。然而，同位素标记化合物的商业价格通常昂贵，或者没有商业出售。
双酚A的合成依据催化剂不同，可以分为三种不同的工艺路线，即硫酸法、盐酸法和阳离子交换树脂法等（树脂法生产双酚A工艺. 来自（http://www.epoxy-e.com） 。这些合成方法都要求苯酚相对于丙酮过量。四溴双酚A的合成通常采用溴水直接对双酚A进行溴化反应来制取，也有利用H2O2作为氧化剂、以双酚A、溴化钠及盐酸为原料制备四溴双酚A[（夏士朋, 陈忠. 制取四溴双酚A的新方法. 淮阴示范学院学报 (自然科学版), 2002, 3: 70-72.）。
有关碳同位素标记双酚A和四溴双酚A的合成，国内外鲜有报道。曾有Susan (1979) 等人合成C-14双酚A，反应时间长达6天，效率很低[6]。（Susan A B, Ebert D A, Duncan W P. Synthesis of 14C-labeled flame retardants. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1979, 4:579-589.）。
发明内容
1、发明要解决的技术问题
针对现有的碳同位素标记双酚A和四溴双酚A的合成中村财的时间长、效率低的问题，本发明提供了一种C-13和C-14标记的双酚A和四溴双酚A的合成方法，可以高效、简易的合成碳同位素标记双酚A和四溴双酚A。
2、技术方案
发明原理：
一种碳同位素标记双酚A的合成方法，其步骤如下：
1) 冰浴条件下C-13和C-14标记苯酚与丙酮混合液中滴加70-75% (W/W) 浓硫酸，
2) 混合液在40-50 °C条件下回流反应10-15分钟；丙酮和浓硫酸的摩尔比为丙酮:浓硫酸 = 1:1 ~ 1:6；
3) 产物用硅胶层析柱或硅胶制备板分离，展开剂选择正己烷:丙酮 = 3:1，得到C-13和C-14标记双酚A。
C-13和C-14标记苯酚与丙酮投料以丙酮过量为宜，通常的苯酚与丙酮混合液中苯酚与丙酮的体积比为2:1~ 1:1000。
将上步得到的C-13和C-14标记双酚A与n-溴代琥珀酰亚胺(n-bromosuccinimide, NBS)乙腈溶液和少量BF3-乙醚溶液在氮气保护下90-95 °C回流反应3-6小时，C-13和C-14标记双酚A和n-溴代琥珀酰亚胺的投料当量为双酚A:n-溴代琥珀酰亚胺 = 1:4 ~ 1:12；产物用硅胶层析柱或硅胶制备板分离，展开剂可选择正己烷:丙酮 = 4:1；得到C-13和C-14标记的四溴双酚A。
上述的BF3-乙醚溶液的量为少量是因为其作为催化剂，所用的量相对于反应物很少，对此并没有明确的限定。
3、有益效果
本发明公开了一种C-13和C-14标记的双酚A和四溴双酚A的合成方法，其反应原料易得，反应条件温和，操作技术安全，制备工艺简单和快速。
相比现有技术，还具有以下明确的优点：
1) 本发明提供了碳同位素标记双酚A和四溴双酚A的合成方法；
2) 本发明中原材料苯酚的用量属于微量级别，一般合成双酚A方法中要求苯酚过量，而对于合成苯环标记的双酚A来说，如果苯酚过量则成本太高，因此本方法中丙酮过量可增加标记苯酚的转化率，降低了成本。
附图说明
图1为衍生化后的合成的13C-双酚A总离子气相色谱图；
图2为BSTFA衍生化后的13C-双酚A气相质谱图；
图3为合成的14C-四溴双酚A放射性信号液相色谱图；
图4为合成的14C-四溴双酚A液相质谱图。
具体实施方式
通过以下的实施例进一步说明本发明。
实施例1
称取1.0 g 13C-苯酚，加入0.5 ml丙酮溶解于50 ml梨形瓶中，在冰浴中，滴加入2.5 ml 70 %浓硫酸 (丙酮:浓硫酸 体积比为 1:5)。在40 °C条件下回流反应15 min，反应混合液由淡黄色转变为黄棕色时，并有固体析出时,取出梨形瓶，在冰浴中加入约15 ml蒸馏水稀释硫酸，以中止反应。然后加入20 ml二氯甲烷，使得有机和水相分层明显，以除去丙酮溶解于两相的干扰。用玻璃毛细滴管吸出下层的有机相，重复萃取3次以上。萃取得到的有机相经无水硫酸钠除水后，减压条件下旋蒸浓缩，用硅胶层析柱分离提纯，流动相选用正己烷和丙酮混合液，比例为正已烷 : 丙酮=3 : 1。按一定的时间间隔收集流出液，用薄层色谱板分析不同时间段流出液的成分，确定含未反应的苯酚和生成的双酚A流出液。未反应的苯酚回收利用。双酚A流出液经减压浓缩蒸干后，得到白色的双酚A晶体，重量为0.5367 g，总产率约为44.3%。产物经N,O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺[N,O-bis-(trimethylsilyl) trifluoroacetamide, BSTFA]硅烷化后（70 °C，15 min），经气相色谱-质谱仪分析（附1）纯度为99%。在气相色谱中，硅烷化的13C-双酚A的停留时间为27.2 min（图1）与硅烷化12C-BPA标准品的停留时间一致，特征质谱峰为369.3 m/z、385.3 m/z和213.2 m/z （见图2），其中分子离子峰为369.3 m/z。
称取13C-双酚A约0.4 g固体，转移到100 ml梨形瓶中，加入5 ml乙腈溶液和1.3 g n-溴代琥珀酰亚胺 (双酚A: n-溴代琥珀酰亚胺摩尔比 1:4)，并加入少量（135 μl）BF3-乙醚溶液作为催化剂。反应混合液在90 °C氮气保护下，回流反应6 h，加入30 ml蒸馏水终止反应，并用20 ml二氯甲烷萃取4-5次。萃取得到的有机相经无水硫酸钠除水后，减压条件下旋蒸浓缩，用硅胶层析柱分离提纯，流动相选用正己烷和丙酮混合液，体积比为正已烷 : 丙酮=4 : 1。按一定的时间间隔收集流出液，用薄层色谱板分析不同时间段流出液的成分，确定含未反应的双酚A和生成的四溴双酚A流出液。未反应的双酚A回收利用。双酚A流出液经减压浓缩蒸干后，得到白色的四溴双酚A晶体，重量为0.5543 g，总产率约为57.0%。
实施例2、合成13C-双酚A及13C-四溴双酚A
称取0.3 g 13C-苯酚，加入0.2 ml丙酮溶解于50 ml梨形瓶中，在冰浴中，滴加入0.4 ml 75 %浓硫酸 (丙酮:浓硫酸 = 1:2)。在45 °C条件下回流反应10 min，反应混合液由淡黄色转变为黄棕色时，并有固体析出时,取出梨形瓶，在冰浴中加入约15 ml蒸馏水稀释硫酸，以中止反应。然后加入20 ml二氯甲烷，使得有机和水相分层明显，以除去丙酮溶解于两相的干扰。用玻璃毛细滴管吸出下层的有机相，重复萃取3次以上。萃取得到的有机相经无水硫酸钠除水后，减压条件下旋蒸浓缩，用硅胶层析柱分离提纯，流动相选用正己烷和丙酮混合液，比例为正已烷 : 丙酮=3 : 1。按一定的时间间隔收集流出液，用薄层色谱板分析不同时间段流出液的成分，确定含未反应的苯酚和生成的双酚A流出液。未反应的苯酚回收利用。双酚A流出液经减压浓缩蒸干后，得到白色的双酚A晶体，重量为0.1531 g，总产率约为42.1%，纯度为98%。分析条件同案例1。
称取0.15 g 13C-双酚A，转移到50 ml梨形瓶中，加入2 ml乙腈溶液和1.4 g n-溴代琥珀酰亚胺 (双酚A: n-溴代琥珀酰亚胺摩尔比为 1:12)，并加入少量（62 μl）BF3-乙醚溶液作为催化剂。反应混合液在90 °C氮气保护下，回流反应3 h，加入15 ml蒸馏水终止反应，并用10 ml二氯甲烷萃取4-5次。萃取得到的有机相经无水硫酸钠除水后，减压条件下旋蒸浓缩，用硅胶层析柱分离提纯，流动相选用正己烷和丙酮混合液，体积比为正已烷 : 丙酮=4 : 1。按一定的时间间隔收集流出液，用薄层色谱板分析不同时间段流出液的成分，确定含未反应的双酚A和生成的四溴双酚A流出液。未反应的双酚A回收利用。双酚A流出液经减压浓缩蒸干后，得到白色的四溴双酚A晶体，重量为0.2323 g，总产率约为63.7%。
实施例3、微量合成14C-双酚A及14C-四溴双酚A
将1.83 ′ 108 Bq 14C-苯酚（32 mg ；5.37 ′ 108 Bq/mmol），转移到50 ml的圆底烧瓶中，加入1 ml丙酮和磁力搅拌子。在冰浴中，缓慢滴加600 μl 73%浓硫酸 (丙酮:浓硫酸 = 1:1)，同时搅拌子快速搅动防止体系温度上升。滴加完毕后，盖紧瓶塞，在50 °C条件下回流反应10 min，反应混合液由淡黄色转变为黄棕色时，在冰浴中，向烧瓶中加入5 ml蒸馏水稀释硫酸，以中止反应。然后加入10 ml二氯甲烷，使得有机和水相分层明显，以除去丙酮溶解于两相的干扰。用玻璃毛细滴管吸出下层的有机相，重复萃取3次以上。萃取得到的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压条件下旋蒸浓缩，用硅胶制备板（20 cm ′ 20 cm ′ 2 mm）分离提纯。展开剂选用正己烷:丙酮（3:1）。分离得到的硅胶粉经乙酸乙酯萃取5次，萃取液经浓缩后，使用高效液相色谱结合放射性检测器（分析条件见附2）分析得到产物的放射性纯度为95%。放射性总量经液体闪烁仪测定，为7.71 ′ 107 Bq，合成产率为42.1%。14C-双酚A的比活度为 10.7 ′ 108 Bq/mmol。
取14C-双酚A约3.67 ′ 107 Bq（7.8 mg；10.7 ′ 108 Bq/mmol），转移到50 ml圆底烧瓶中，用氮气吹除其溶剂后，加入2 ml乙腈溶液和50 mg n-溴代琥珀酰亚胺 (双酚A: n-溴代琥珀酰亚胺 摩尔比为 1:8)，并加入少量（62 μl）BF3-乙醚溶液作为催化剂。反应混合液在95 °C氮气保护下，回流反应4 h，加入10 ml蒸馏水终止反应，并用15 ml二氯甲烷萃取4-5次。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋蒸浓缩，并用硅胶制备板分离提纯产物，展开剂选用正己烷:丙酮（体积比4:1）。用高效液相色谱（条件见附2）分析产物的放射性纯度为96%，出峰时间为23.8 min与12C-四溴双酚A标准品出峰时间一致（见图3），特征峰为542.8 m/z、540.8 m/z、544.8 m/z、546.8 m/z和538.8 m/z（见图4）。液体闪烁仪测定其放射性总量为2.12 ′ 107 Bq，产率为57.9%。14C-四溴双酚A的比活度为10.7 ′ 108 Bq/mmol。
实施例4、微量合成14C-双酚A及14C-四溴双酚A
将1.10 ′ 108 Bq 14C-苯酚（5.02 mg ；2.06 ′ 109 Bq/mmol），转移到50 ml的圆底烧瓶中，加入0.4 ml丙酮和磁力搅拌子。在冰浴中，缓慢滴加900 μl 75%浓硫酸 (丙酮:浓硫酸 = 1:3)，同时搅拌子快速搅动防止体系温度上升。滴加完毕后，盖紧瓶塞，在45 °C条件下回流反应15 min，反应混合液由淡黄色转变为黄棕色时，在冰浴中，向烧瓶中加入5 ml蒸馏水稀释硫酸，以中止反应。然后加入10 ml二氯甲烷，使得有机和水相分层明显，以除去丙酮溶解于两相的干扰。用玻璃毛细滴管吸出下层的有机相，重复萃取3次以上。萃取得到的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压条件下旋蒸浓缩，用硅胶制备板（20 cm ′ 20 cm ′ 2 mm）分离提纯。展开剂选用正己烷:丙酮（3:1）。分离得到的硅胶粉经乙酸乙酯萃取5次，萃取液经浓缩后，使用高效液相色谱结合放射性检测器（分析条件见附2）分析得到产物的放射性纯度为97%。放射性总量经液体闪烁仪测定，为4.20 ′ 107 Bq，合成产率为38.2%。14C-双酚A的比活度为 4.12 ′ 109 Bq/mmol。
取14C-双酚A约1.84 ′ 107 Bq（10.2 mg；4.12 ′ 109 Bq/mmol），转移到50 ml圆底烧瓶中，用氮气吹除其溶剂后，加入2 ml乙腈溶液和45 mg n-溴代琥珀酰亚胺 (双酚A: n-溴代琥珀酰亚胺 = 1:6)，并加入少量（62 μl）BF3-乙醚溶液作为催化剂。反应混合液在95 °C氮气保护下，回流反应5 h，加入10 ml蒸馏水终止反应，并用15 ml二氯甲烷萃取4-5次。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋蒸浓缩，并用硅胶制备板分离提纯产物，展开剂选用正己烷:丙酮（4:1）。用高效液相色谱（条件见附2）分析产物的放射性纯度为98%。液体闪烁仪测定其放射性总量为1.18 ′ 107 Bq，产率为64.2%。14C-四溴双酚A的比活度为4.12 ′ 109 Bq/mmol。
附：产物分析方法
附1）气相色谱-质谱：气相色谱仪为 HP 5890 II 型（Agilent Technologies，美国），色谱柱为FS-SE-54-NB-0.5（直径0.25 mm，0.46 μm厚度，25 m长度，德国），质谱检测器为HP5917A（Agilent Technologies）。升温程序：以70 °C开始停留1.5 min，后以20 °C/min升至160 °C，最终以10 °C /min升至285 °C，并停留5 min。
附2） 高效液相色谱-放射性检测-质谱：高效液相色谱仪为Agilent 1200（Agilent Technologies）流动相流速0.35 ml/min，采用色谱级的水(A)和乙腈(B)梯度洗脱，22 min内B由25% 线性上升到90%，并保留5 min，然后在10 min内回到初始25%值，并保持3 min。UV检测器波长选择270 nm。放射性检测器为Ramona（Raytest，德国），闪烁液为Quicksafe Flow 2（Zinsser Analytic，德国)，流速为2.0 ml/min。质谱检测器为6320 Ion Trap（Agilent Technologies）。
Claims (2)
1.一种合成C-13和C-14标记的四溴双酚A的方法，其步骤为：
（A）将C-13和C-14标记双酚A与N-溴代琥珀酰亚胺乙腈溶液和少量催化剂BF3-乙醚溶液在氮气保护下90-95℃回流反应3-6小时，其中C-13和C-14标记双酚A与N-溴代琥珀酰亚胺的投料物质的量之比为1:4 ~ 1:12；
（B）上述步骤的产物用硅胶层析柱或硅胶制备板分离，展开剂为正己烷与丙酮的混合液，其中正己烷与丙酮的体积比为4:1，得到C-13和C-14标记的四溴双酚A。
2.根据权利要求1所述的C-13和C-14标记四溴双酚A的合成方法，其特征在于催化剂BF3-乙醚溶液的重量百分比含量为48%。
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| 岳强等.人体尿液中双酚A与壬基酚的同位素稀释的LC-MS/MS分析.《分析测试学报》.2009,第28卷(第7期),第859-862页. |
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