FI82936B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82936B
FI82936B FI842419A FI842419A FI82936B FI 82936 B FI82936 B FI 82936B FI 842419 A FI842419 A FI 842419A FI 842419 A FI842419 A FI 842419A FI 82936 B FI82936 B FI 82936B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
pyrimidinyl
hydrogen
compounds
carbonyl
Prior art date
Application number
FI842419A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI82936C (fi
FI842419A (fi
FI842419A0 (fi
Inventor
Joerg Traber
Peter-Rudolf Seidel
Thomas Glaser
Harald Horstmann
Wolfgang Dompert
Teunis Schuurmann
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of FI842419A0 publication Critical patent/FI842419A0/fi
Publication of FI842419A publication Critical patent/FI842419A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82936B publication Critical patent/FI82936B/fi
Publication of FI82936C publication Critical patent/FI82936C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 82936
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyr-iiuidinyyli-l-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyrimidinyyli-l-piperatsiinijohdannaisten ja niiden suolojen ja happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi 10 r1 N-A-N 1
R
jossa kaavassa A on etyleeni, n-propyleeni, n-butyleeni tai 2-hydroksi-15 n-propyleeni, jolloin A ei ole 2-hydroksi-n-propyleeniryh-mä, kun X ja Y tarkoittavat karbonyyliä ja R1 , R2 ja R3 tarkoittavat vetyä; R1 on vety, fluori, kloori, jodi, indol-3-yyli tai fenyy-li, joka voi olla mono- tai disubstituoitu fluorilla, 20 kloorilla, nietoksilla tai trifluorimetyylillä; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, nitroa, metoksia, aminoa, asetyyliaminoa, etoksikarbonyyliaminoa tai dimetyy1isulfonyyliaminoa; X ja Y tarkoittavat karbonyyliä tai sulfonyyliä; ja 25 Y on karbonyyli, sulfonyyli, -CO-CH2- tai -C0-N(R4 )-, jolloin R4 on vety, metyyli, fenyyli tai nitrofenyyli.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi erinomainen vaikutus keskushermostoon ja erityisesti anksiolyyttinen, trankvilloiva, neuroleptinen, antidepres-30 siivinen, antiamneettinen, sekä oppimiskykyä, suorituskykyä ja muistia parantava vaikutus. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edelleen analgeettisia eli kipua lievittäviä ja antiflogistisia eli tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia, jotka voitiin osoittaa esimerkiksi rotilla suo-35 ritetun karrageenikäpäläödeema-testin avulla.
2 82936
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on etyleeni, n-propyleeni, n-butyleeni tai 2-hydroksipropyleeni; R1 on vety, halogeeni, indol-3-yyli tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu halo-5 geenillä, nietoksilla tai trifluorimetyylillä; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, nitroa, metoksia, aminoa, asetyyliaminoa tai etoksikarbo-nyyliaminoa; X on karbonyyli tai sulfonyyli; Y on karbo-nyyli, sulfonyyli, -CO-CH2- tai -CO-N(R4 )-, jolloin R4 on 10 vety, metyyli tai nitrofenyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat voidaan valmistaa siten, että a) pyrimidinyylipiperatsiinijohdannainen, jonka kaava on 15
R1--A —N N-H
N N/ 20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on /ΧΎ^ΐ|Κ
Z-A-N III
V-M 3
25 R
jossa A, R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on sopiva poistuva ryhmä, kuten hydroksi, kloori, bromi, jodi, -0S02CH3, -0-S02 -ft CH3 30 tai A-Z muodostaa ryhmän B-CH2 —CH2 , jossa B vastaa kahdella pääteasemassa olevalla C-atomilla lyhennettyä sil-taryhmää A, inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 200°C, tai 3 82936 b) aminoalkyylipyrimidinyylipiperatsiinijohdannaisen, jolla on kaava 5 r1A VN N-A-NH 2 Iv V=n N-* jossa R1 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida anhydridln kanssa, jolla on kaava 10 r2 03,
R
15 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, X ja Y tarkoittavat toisistaan riippumatta karbonyyliä tai sulfonyy-liä, tai X on karbonyyli, ja Y on -CO-CH2-, lämpötilassa 100 - 250°C inertissä orgaanisessa liuottimessa tai ilman liuotinta, sulassa muodossa, tai 20 c) pyrimidinyylipiperatsiinijohdannaisen, jonka kaava on
r1 /'A"Z VI
' N '-' 25 jossa R1 , A ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 4 82936 jossa R2 , R3 , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja M on vety tai metalli, edullisesti natrium, kalium tai litium, inerttien liuottimien läsnäollessa lämpötilassa 20-180°C, tai 5 d) pyrimidinyylipiperatsiinijohdannaisen, jonka kaava on ει_^Λ_ΓΊ,-λ-ν„-χ-<Π) \=N~W >=/~R3 VI11
10 HN
^R4 jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja X on karbonyyli tai sulfonyyli, annetaan reagoida kar-15 bonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on
R5 -CO-R6 IX
jossa R5 on halogeeni, alkoksi, amino tai imidatsolyyli 20 ja R6 on halogeeni, trihalogeenialkyyli, alkoksi, aryyli-oksi, alkoksikarbonyylioksi, amino tai imidatsolyyli, inerttien liuottimien läsnäollessa 20 - 180°C:n välisessä lämpötilassa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai happoadditiosuolaksi.
: 25 Erityinen merkitys on niillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa A on etyleeni, n-propyleeni, n-buty-leeni tai 2-hydroksi-n-propyleeni, jolloin A ei merkitse 2-hydroksi-n-propyleeniryhmää, jos X ja Y merkitsevät kar-bonyyliä ja R1 , R2 ja R3 merkitsevät vetyä, R1 on vety, 30 fluori, kloori, jodi, indol-3-yyli tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu fluorilla, kloorilla, nietoksilla tai trifluorimetyylillä, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, nitroa, nietoksia, aminoa, asetyyliaminoa, etoksikarbonyyliaminoa tai 35 dimetyylisulfonyyliaminoa, X ja Y tarkoittavat karbonyyliä 5 82936 tai sulfonyyliä ja Y on karbonyyli, sulfonyyli, -CO-CH2-tai -CO-N(R4 )-, jolloin R4 on vety, metyyli, fenyyli tai nitrofenyyli.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan 1 5 mukaisia uusia yhdisteitä, seuraavien menetelmien mukaisesti: a) antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: 10 R2 N R3
15 II III
jossa A, R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on sopiva poistuva ryhmä, kuten hydroksi, kloori, bromi, jodi, -S02CH3 tai tosyyli.
20 Reaktio tapahtuu liuottimissa, jotka ovat inerttejä kulloisiakin reaktiopartnereita kohtaan. Näihin liuottimiin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, ety-leeniglykolidimetyylieetteri tai etyleeniglykolidietyyli-25 eetteri; hiilivedyt, kuten ligroiini, bentseeni, tolueeni, ksysoli tai tetraliini; halogeenihiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi, klooribentseeni tai diklooribent-seenit; nitriilit, kuten asetonitriili tai propionitriili; ketonit, kuten asetoni, dietyyliketoni tai metyylibutyy-30 liketonit; karboksyylihappoamidit, kuten dimetyyliformami-di, dimetyyliasetamidi, tetrametyyliurea, heksametyylifos-forihappotriamidi, N-metyylipyrrolidoni tai dimetyylisulf-oksidi; heterosykliset emäkset, kuten pyridiini tai kino-liini, tai pikoliinit; ja edelleen näiden liuottimien kau-35 pallisesti saatavat tekniset seokset.
6 82936
Reaktio voidaan suorittaa ylimäärässä kaavan II ja/tai III mukaisia yhdisteitä ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa; esimerkiksi alkoholaatin, kuten kalium-tert.-butylaatin tai natriummetylaatin, alka-5 lihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydoksidin, maa-alkalihydroksidin, kuten kalsium- tai bariumhydroksidin, alkali- tai maa-alkalikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumkarbonaatin tai natrium-tai kaliumamidin, alkalihydridin, kuten natriumhydridin, 10 tertiääristen orgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin tai N,N-dimetyyliamiinin, puridiinien, kinoliinien tai isokinoliinien läsnäollessa, tai reaktiota kiihdyttävien aineiden, kuten kaliumjodidin läsnäollessa, kulloinkin aina nukleofiilisesti vaihdettavissa olevan ryhmän reak-15 tiokyvyn mukaan tarkoituksenmukaisesti 0 - 150°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 0 - 120°C:ssa, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin natriumhydridin tai 20 kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan normaalisti atmosfääripainees- sa.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään 1 moolia kaavan III mukaista yhdistettä kohti vähin-25 tään 1 mooli kaavan II mukaista amiinia ja vähintään 1 mooli jotakin edellä mainittua happoa sitovaa ainetta.
Tarkoituksenmukaisesti reaktio voidaan myös suorittaa inertissä kaasuatmosfäärissä, kuten esim. typpi- tai argonatmosfäärissä.
30 Edelleen käsittely tapahtuu tarkoituksenmukaisesti haihduttamalla reaktioliuos, liuottamalla konsentraatti sopivaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, mahdollisesti saattamalla emäksiseksi emäksellä, esim. ammoniakilla, natriumkarbonaatilla tai kaliumvetykarbonaatilla, ja puh-35 distamalla, mahdollisesti kromatografoimalla silikageelil- 7 82936 lä tai alumiinioksidilla tai muilla sopivilla adsorben-teilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa typpiatomissa oleva substituentti R4 on vety, voidaan muuttaa sinänsä 5 tunnettujen menetelmien mukaisesti jälkikäteen vastaavasti substituoiduiksi yhdisteiksi. Tällainen jälkikäteen tehty substituutio tapahtuu edullisesti siten, että esim. NH-yhdiste muutetaan natriumilla, kaliumilla, natriumamidil-la, kaliumamidilla, kaliumhydroksidilla, litiumhydroksΙ-ΙΟ dilla, natriumhydroksidilla tai alkalialkoholaatilla, kuten esimerkiksi natriummetylaatilla tai kaliummetylaatil-la, edullisesti natriumhydridillä, alkalisuolaksi (I, R4 Na, K tai Li) ja tämän annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla vastaavasti substituoitujen halogenidien, 15 kuten esimerkiksi alkyylihalogenidien, erityisesti metyy-lijodidin, etyylijodidin, propyylibromidin, isopropyyli-kloridin tai n-butyylibromidin, erityisesti metyylijodidin kanssa.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä (R4 - H) olevan 20 amidiryhmän N-alkylointi voidaan mahdollisesti suorittaa tämän ryhmän emäksisyyden ollessa riittävä myös suoraan sopivien protoniakseptorien, kuten trimetyyliamiinin, tri-etyyliamiinin, N-metyylipiperidiinin, N,N-dimetyylianilii-nin, heterosyklisten emästen, kuten pyridiinin, pikolii-25 nien, kollidiinien, kinoliinin tai isokinoliinin läsnäollessa .
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta mutta myös sopivien liuotinvälittäjien läsnäollessa. Liuotinvä-littäjinä tulevat kyseeseen kaikki orgaaniset liuottimet, 30 jotka ovat kulloistakin reaktiopartnereita kohtaan inert-tejä. Näihin kuuluvat edullisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyloli tai tetraliini, eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetra-hydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidietyylieetteri, 35 nitriilit, kuten asetonitriili, propionitriili, karboksyy- 8 82936 lihappoamidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, N-metyylipyrrolido-ni, dimetyylisulfoksidi, heterosykliset emäkset, kuten py-ridiini, kinoliini tai pikoliinit, ja edelleen näiden 5 liuottimien kaupallisesti saatavat tekniset seokset.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa, erityisesti alhaalla kiehuvien alkyylihalogenidien toimiessa reaktiopartnereina voi olla tarpeellista käyttää kohotettua painetta reaktiossa.
10 Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella tietyllä alueella. Yleensä työskennellään 0 - 200°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 20 - 150°C:ssa, erityisesti 40-80°C:ssa; yksittäisissä tapauksissa riittää huoneen lämpötila.
15 Edelleenkäsittely tapahtuu sitten jälleen vastaa vasti kuten edellä on kuvattu.
Esituotteina käytettävät kaavan II mukaiset piper-atsiinijohdannaiset ovat ainoastaan osittain tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa edullisesti sinänsä tunnettujen 20 menetelmien mukaisesti esimerkiksi joko seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti: yR7.+ h-Q-.8 —^ r1£!>O-r8
25 - N
X XI XII
siten, että kaavan X mukaisten pyrimidiinijohdannaisten, 30 joissa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, ja R7 on halogeeni, erityisesti kloori, bromi tai fluori, erityisen edullisesti kloori tai fluori, annetaan reagoida tunnettujen kaavan XI mukaisten piperatsiinijohdannaisten kanssa, joissa R8 on vety, formyyli tai alkanoyyli, edullises-35 ti asetyyli, propionyyli, isopropionyyli, butyyli tai 9 82936 bentsoyyli, alkoksikarbonyyli, edullisesti metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli tai fenoksi-karbonyyli, edullisesti metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, tai se merkitsee muita sopivia hydrolyyttisesti 5 helposti lohkaistavia suojaryhmiä sopivassa liuottimessa, kuten alkoholeissa, erityisesti etanolissa, propanolissa tai butanolissa; hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolu-eenissä tai ksylolissa; karboksyylihappoamideissa, kuten dimetyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa tai dime-10 tyylisulfoksidissa, tai eettereissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, tunnettujen kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti [vrt. K. L. Hovard et ai., J. Org. Chem. 18 (1953), s. 1484]. 50 - 150°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 70 - 120°C:ssa, edullises-15 tl happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten esim. alkali-karbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa; tai seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20 η r1 ^ch-n<ch3)2 ®χθ + ™V,rU8 nch=Äch3)2 h2n' n—/ —* N—'
XIII XIV XII
25 siten, että kaavan XIII mukaisten yhdisteiden, joissa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja XP on kloridi, bromidi, sulfaatti, vetysulfaatti tai perkloraatti, edullisesti perkloraatti, annetaan reagoida kaavan XIV mukaisten pi-30 peratsiinijohdannaisten kanssa, joissa R8 merkitsee samaa kuin edellä, edullisesti metoksikarbonyyliä tai etoksikar-bonyyliä, sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti [vrt. R.
M. Eagner ja C. Jutz, Chem. Ber. 104 (1971), s. 2975; ja G. M. Coppola et ai., J. Heterocycl. Chem. 11 (1974), s. 35 51), sopivissa liuottimissa, kuten alkoholeissa, erityi- 10 82936 sesti metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropano-lissa tai butanolissa tai alkoholi-vesi-seoksissa kyseessä olevan liuottimen kiehumislämpötilassa ja käsitellään edelleen sinänsä tunnetulla tavalla.
5 Lopuksi tapahtuva ryhmän R8 hydrolyyttinen lohkaisu tunnettujen menetelmien mukaisesti johtaa kaavan II mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavojen X ja XI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan saada sinänsä tunnettujen menetelmien 10 mukaisesti.
Kaavojen XIII ja XIV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan saada sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti [vrt. esim. J. Org. Chem. 13 (1948), s. 144].
15 Reaktiokaavion pohjana oleva reaktiovaihe, jonka mukaan kaavan XIII mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida kaavan XIV mukaisten piperatsiinijohdannaisten kanssa, jolloin R8 merkitsee samaa kuin edellä, ja erityisen edullisesti se merkitsee etoksikarbonyyliä, kaavan XII mukai-20 siksi yhdisteiksi, on samoin keksinnön kohteena.
Käytettyjen suojaryhmien R8 - jolloin R8 ei merkitse vetyä - mahdollisesti lopuksi suoritettava lohkaisu kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu edullisesti hyd-rolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vedessä, 25 metanoli/vedessä, etanoli/vedessä, isopropanoli/vedessä tai dioksaani/vedessä hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai edullisesti alkaliemäksen, kuten litiumhydroksidin, natriumhydroksidin tai kaliumhydroksi-din läsnäollessa 20 - 100°C:n välisessä lämpötilassa, 30 edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Reaktioaika on 1 - 24 tuntia, edullisesti 3-12 tuntia.
Esituotteinä käytettäviä kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti [vrt. esim. H. B., Donahue et ai., J. Org. Chem. 22 35 (1957), s. 68] seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 11 82 Ρ3ό ICO·" * ~ "“’-'Ö,.
5 νιι χν m siten, että sopivien yhdisteiden, joilla on kaava VII, jossa R2 , R3 , X, Y ja M merkitsevät samaa kuin edellä, 10 annetaan reagoida kaavan XV mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Z merkitsee samaa kuin edellä ja edullisesti klooria tai bromia, erityisen edullisesti bromia; A merkitsee samaa kuin edellä ja R9 on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, erityisen edullisesti bromi, reaktio-olosuh-15 teissä, jollaisia on kuvattu alan kirjallisuudessa.
O
/ \
Siinä tapauksessa, että A-Z « B-CH—CH2 , annetaan kaavan VII mukaisten yhdisteiden reagoida epikloorihydrii-nin kanssa.
20 Lähtötuotteiden annetaan reagoida sopivassa orgaa nisessa liuottimessa 0 - 150°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 40 - 120°C:ssa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Orgaanisista aineista ovat edullisia esimerkiksi asetonitriili, n-butanoli, bentseeni, tolueeni, ksyloli, 25 klooribentseeni, dioksaani tai tetrahydrofuraani, aivan erityisen edullisena pidetään dimetyyliformamidia tai di-metyylisulfoksidia. Edullisena pidetty happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti tai natriumhydridi, mutta voidaan käyttää myös muita epäorgaanisia tai tertiäärisiä orgaani-30 siä emäksiä, kuten natrium- tai kaliumhydroksidia, natrium- tai kaliumvetykarbonaatteja tai tertiäärisiä amiineja, kuten pyridiiniä, kinoliineja tai isokinoliineja.
Intermediäärisesti muodostuvat kaavan VII mukaiset suolat, joissa esimerkiksi M on natrium, kalium tai li-35 tium, voidaan eristää aineessa; tarkoituksenmukaisesti i2 8 2 936 annetaan suolojen reagoida ilman edeltäkäsin tapahtuvaa eristämistä reaktioseoksessa heti edelleen.
Kaavan VII mukaisten lähtöaineiden valmistusta kuvataan lukuisissa kirjallisuuden esimerkeissä [vrt. esim.
5 H. Hettler, Advances in Heterocyclic Chemistry 15 (1973), sivulta 234 alkaen].
Edullisesti käytetyt kaavan XV mukaiset yhdisteet ovat samoin kirjallisuudesta tunnettuja.
b) antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida 10 kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: ♦ ο/ΧΥ~ί) —* 1 IB \=/ 2 -H2°
IV V
jolloin A, X, Y, R1 , R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edel-20 lä.
Reaktio suoritetaan edullisesti kohotetuissa lämpötiloissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa tai ilman liuotinta reaktiokomponenttien ollessa sulassa tilassa, tislaten samanaikaisesti reaktiovesi. Menetelmä suorite-25 taan edullisesti 100 - 250°C:n välisessä lämpötilassa, erityisesti 15 - 170°C:ssa. Inertin kaasuatmosfäärin käyttö on edullista. Tässä reaktiossa käytettävinä liuottimina mainittakoon esimerkiksi tetraliini, diklooribentseeni, ksyloli, N-metyylipyrrolidoni, pyridiini tai dietyleeni-30 glykolidimetyylieetteri, jolloin pyridiini mainitaan erityisen edullisena. Reaktioajat ovat 1-16 tuntia, edullisesti 2-6 tuntia.
Menetelmää suoritettaessa käytetään 1 moolia yhdistettä IV kohti vähintään 1 mooli yhdistettä V.
i3 82936
Edelleenkäsittely tapahtuu tarkoituksenmukaisesti samalla tavalla kuin menetelmävaihtoehdossa a) kuvattiin.
Esituotteina käytettäviä kaavan VI mukaisia co-al-kyylipiperatsiineja voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen 5 menetelmien mukaisesti, esimerkiksi seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: R1^// \\-N N-H + Cl-A 1-C*N ^ io V/
II XVI
15 W V» ,n-a-nh2
LiAlH4
XVII IV
20 siten, että kaavan II mukaiset yhdisteet alkyloidaan tunnetuilla kaavan XVI mukaisilla halogeenialkyylinitriileil-lä, jolloin n merkitsee metyleeniryhmien lukumäärää alky-leeniketjussa ja A merkitsee samaa kuin edellä, jolloin ryhmittymä -CH2-CH(0H)-CH2 ei tule kysymykseen, ja saadut 25 kaavan XVII mukaiset syan-yhdisteet pelkistetään substi-tuolduiksi piperatsiineiksi IV. Pelkistys tapahtuu edullisesti dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydro-furaanissa metalliorgaanisilla yhdisteillä, edullisesti litiumalumiinihydridillä. Tällöin työskennellään edulli- 30 sesti edellä mainittujen liuottimien kiehumislämpötilois-sa. Käytettyjä työskentelytapoja on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa H. Wu et ai., J. Med. Chem. 12 (1969), s. 876 ja H. Wu, J. Med. Chem. 15 (1972), s. 477.
14 82936
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti
O
5 r1—_^N-H ♦ 0 ii ma io o —> .·<νο-*-νΟ o 15 Ib -> r1~\ ^*-A-z '~~N N—/ 20
IV
Kaavan II mukaisten pyrimidyylipiperatsiinien, joissa R1 merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida 25 kaavan lila mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin A merkitsee samaa kuin edellä ja erityisen edullisesti etylee-niä, propyleeniä tai butyleeniä, ja Z merkitsee samaa kuin edellä, edullisesti bromia, esimerkiksi menetelmävaihtoeh-dossa a) seikkaperäisesti kuvatulla tavalla kaavan Ib mu-30 kaisiksi yhdisteiksi. Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan edellä perusteellisesti; kaavan lila mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne ovat kaupallisia tuotteita; kaavan Ib mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ovat samanaikaisesti kaavan I mukaisten, keksinnön mukaisten 35 yhdisteiden erikoisesimerkkejä.
15 82936
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden muuttaminen uusiksi kaavan IV mukaisiksi 6o-aminoalkyylipiperatsiinijohdannai-siksi voi tapahtua siten, että sinänsä tunnetulla tavalla suoritetaan ftaali-imidi-lohkaisu kuumentamalla kaavan Ib 5 mukaisia yhdisteitä mineraalihapoissa, edullisesti väke-vöidyssä suolahapossa, tai kuumentamalla hydratsiinihyd-raatin kanssa vesipitoisissa alkoholeissa, edullisesti vesipitoisessa metanolissa, etanolissa, propanolissa tai isopropanolissa. Reaktioseosten edelleenkäsittely tapahtuu 10 tavanomaisella tavalla [vrt. j. w. Griffin ja D. H. Hey, J. Chem. Soc. (1952), s. 3334].
Kaavan V mukaisia esituotteita, joissa R2 , R3 , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin edullisesti R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 15 vetyä tai klooria, X ja Y ovat samanlaisia ja merkitsevät karbonyyliä tai X on karbonyyli, jos Y on ryhmä -C0-CH2-, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
c) antamalla kaavan XVIII mukaisen yhdisteen reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa seuraavan reak-20 tiokaavion mukaisesti: V«""Ν'*-* * WX x
'—N N ' || N-M
+ —► 1
25 R
XVIIII VII
jolloin A, M, X, Y, X, R1 , R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
30 Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, esim. asetonissa, dietyyliketonissa, asetonitriilissä, bentseenissä, tolueenissa, ksylolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, klooribentseenissä, tetrametyyliureassa, dimetyyliformamidissa tai dimetyyli-35 sulfoksidissa, tai alkoholeissa, edullisesti propanolissa 16 82936 tai butanolissa, tai näiden alkoholien ja dimetyyliform-amidien seoksissa ja tarkoituksenmukaisesti kulloinkin aina ryhmän z reaktiokyvyn mukaan 0 - 150°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti kuitenkin käytetyn liuottimen 5 kiehumislämpötilassa. Reaktion kesto voi olla 1-48 tuntia, edullisesti 2-20 tuntia, aina XVII:ssa olevan ryhmän Z reaktiovalmiuden mukaan.
Happoa sitovan aineen, kuten esim. alkoholaatin, kuten natrium- tai kaliummetylaatin tai natrium- tai ka-10 liumetylaatin, alkalihydroksidin, kuten natrium-, kalium-tai litiumhydroksidin, alkalikarbonaatin, kuten kalium-tai natriumvetykarbonaatin, alkaliamidin, kuten natrium-tai kaliumamidin, alkalihydridin, kuten natriumhydridin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamii-15 nin, pyridiinin tai kinoliinin, tai reaktiota kiihdyttävien aineiden, kuten esim. kaliumjodidin läsnäolo on edullista.
Esituotteina käytettäviä kaavan XVIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien 20 mukaisesti, esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: rrN / ^
R7 + H-N N-A-OH XVIII
i; 25 ^ w n, r " X XIX /Fn\ * s y—N N-A-OH ^
/—N /—\ f XXI
30 r1\ y~N NH + Cl-A-OR10 V=N \ ‘
II XX
« 82936 siten, että joko kaavan X mukaisten yhdisteiden, joissa R1 merkitsee samaa kuin edellä, esillä olevassa tapauksessa erityisesti vetyä tai fenyyliä, aivan erityisen edullisesti vetyä, R7 on halogeeni, erityisen edullisesti kloo-5 ri, annetaan reagoida tunnettujen tai kaupallisten kaavan XIX mukaisten hydroksialkyylipiperatsiinien kanssa, joissa A merkitsee samaa kuin edellä, esillä olevassa tapauksessa erityisen edullisesti n-propyleeniä, tai siten, että kaavan II mukaisten yhdisteiden, 10 joissa R1 merkitsee samaa kuin edellä, esillä olevassa tapauksessa edullisesti vetyä, annetaan reagoida tunnettujen tai kaupallisten kaavan XX mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa A merkitsee samaa kuin edellä, edullisesti etyleeniä, propyleeniä tai butyleeniä, aivan erityisesti 15 butyleeniä, ja R10 on vety tai asetyyli, esillä olevassa tapauksessa erityisesti asetyyli, tunnetuissa alkylointi-olosuhteissa kaavan XXI mukaisiksi yhdisteiksi, edullisesti ilman liuotinta tai inerteissä liuottimissa, kuten esimerkiksi asetonissa, asetonitriilissä, bentseenissä, to-20 lueenissa, ksylolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, klooribentseenissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyyli-sulfoksidissa 0 - 150°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 40 - 120°C:ssa.
Happoa sitovan aineen, kuten esim. kaliumkarbonaa-25 tin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten esim. tri-etyyliamiinin tai pyridiinin läsnäolo on edullista. Seosten edelleenkäsittely tapahtuu tunnetulla tavalla.
Kaavan XXI mukainen välituote aktivoidaan normaalien tavanomaisten työskentelytapojen mukaisesti välituot-30 teen XVIII muodostamiseksi. Esimerkiksi tionyylikloridin vaikuttaessa XXI mukaisiin yhdisteisiin muodostuu kaavan XVIII mukaisia välituotteita, joissa Z on kloori.
Vastaavalla tavalla saadaan bromideja ja jodideja; kaavaa XVIII vastaavia tosylaatteja ja mesylaatteja saa-35 daan totuttuja laboratoriomenetelmiä käyttäen.
18 82936 d) antamalla kaavan VIII mukaisen yhdisteen, jossa R1 , R2 , R3 , R4 , A ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin erityisesti R5 ja 5 R6 voivat olla samanlaisia ja merkitsevät klooria tai imidatsolyyliryhmää tai R5 on kloori ja R6 on etoksi tai fenoksi, seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: N /r2 10 r1~~\ ^V-N N-A-NH-X—(f c r \_/ - r5-CO-R6 ia
HN
VIII R4 IX
15 Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuot- timessa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa, bentsee-nissä, tolueenissa, ksylolissa, klooribentseenissä, diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa tai asetonitriilissä, edullisesti tolueenissa tai klooribentseenissä, tarkoituksen- 20 mukaisesti 0 - 150°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 40 - 130°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti sopivan protoniakseptorin, kuten trimetyyliamiinin, trietyy-liamiinin tai N, N-dimetyylianiliinin heterosyklisten emästen, kuten pyridiinin, pikoliinien, kollidiinien, kinolii- 25 nien tai isokinoliinin läsnäollessa; edullisesti käytetään trietyyliamiinia.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään edullisesti 1 moolia yhdistettä VIII kohti yhdistettä IX 0,1 - 2 moolin ylimääränä.
30 Edelleenkäsittely tapahtuu tarkoituksenmukaisesti haihduttamalla reaktioliuos, liuottamalla konsentraatti sopivaan liuottimeen, esim. metyleenikloridiin, saattamalla emäksiseksi sopivalla emäksellä, esim. ammoniakkiliuok-• · sella, ja puhdistamalla mahdollisesti kromatografoimalla i9 82936 silikageelillä tai alumiinioksidilla tai muilla sopivilla adsorbenteilla.
Esituotteina käytettävät kaavan VIII mukaiset yhdisteet 5 R2 R1—N N-A-NH-X—^ ^ VI11
HN
10 \r4 jossa R2 , R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R1 , R4 ja A merkitsevät ryhmiä, jotka edellä mainittiin edullisina, ovat uusia ja samoin keksinnön kohteena. Niitä voidaan 15 valmistaa siten, että uudet ja samoin keksinnön kohteena olevat kaavan XXII mukaiset nitroyhdisteet
X
.iJ’U n-A-HN-X —// ^ _ XXII
20 \=/v_y >=^R
02n jossa R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, R1 merkitsee edullisesti vetyä ja A merkitsee edullisesti ety-25 leeniä, propyleeniä tai butyleeniä, pelkistetään sopivilla pelkistimillä kaavan VIII mukaisiksi aminoyhdisteiksi (R4 »H).
Yhdisteen VIII valmistamiseksi liuotetaan kaavan XXII mukainen nitroyhdiste sopivaan liuottimeen, esimer-30 klksi alkoholeihin, edullisesti metanoliin tai etanoliin, lisätään ylimääräistä hydratsiinihydraattia moolisuhtees-sa 1:5, edullisesti moolisuhteessa 1:3, ja hydrauskataly-saattoria, esimerkiksi palladiumia, palladiumhiiltä tai Raney-nikkeliä, edullisesti palladiumhiiltä, ja seosta 20 8 2 9 3 6 kuumennetaan 0,5-5 tunnin ajan 40 - 100°C:ssa, edullisesti 0,5-2 tunnin ajan 65 - 80°C:ssa.
Reaktioseosten edelleenkäsittely tapahtuu yleisesti tunnetulla tavalla.
5 Edellä mainittuja uusia kaavan XXII mukaisia nitro- yhdisteitä voidaan valmistaa yleisesti tavanomaisella ja tunnetulla tavalla siten, että uudet ja keksinnön kohteena olevat kaavan IV mukaiset amiinit 10 r— N y ^
R1—C n)~n n-a-nh2 IV
V=N N-/ jossa R1 merkitsee vetyä ja A on edullisesti etyleeni, 15 propyleeni tai butyleeni, asyloidaan tunnetuilla kaavan XXIII mukaisilla yhdisteillä R x_cl
I" jl XXIII
20 3/^^N02 RJ z jossa R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu sopivassa liuottimessa, edullisesti tolueenissa, happoa sitovan aineen, esimerkiksi tri-25 etyyliamiinin, pyridiinin tai 10 - 20-%:isen natron- tai kalilipeän läsnäollessa. Edelleenkäsittely tapahtuu tavanomaisella tavalla.
Edellä mainittuja uusia, kaavan VIII mukaisia yhdisteitä 30 2
HN
35 \r4 21 82936
jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, R1 on edullisesti vety ja R4 on edullisesti vety tai metyyli, voidaan valmistaa siinä tapauksessa, että X on karbonyyli, edullisesti helposti saatavista isatohappoanhydrideistä, 5 joilla on kaava XXIV
fecX
K I
10 r4
jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, R4 on edullisesti vety tai metyyli ja X on karbonyyli, antamalla reagoida amiinien kanssa, joilla on kaava IV
15 H,N-A-N/I —fi Λ-2
W V-^ IV
jossa R1 merkitsee edullisesti vetyä ja A on edullisesti 20 etyleeni, propyleeni tai butyleeni. Reaktio on kuvattu julkaisussa T. Kappe ja W. Standlbauer; Advances in Heterocyclic Chemistry (kust. A. R. Katritzky), Voi. 28, ss. 127 - 182, Academic Press, New York, 1981.
Edellä kuvatuista välituotteista ovat samoin esillä 25 olevan keksinnön kohteena kaavojen II, IV ja XII mukaiset pyrimidinyylipiperatsiinijohdannaiset / N /-\ f~~ N /-\ 30 r1—(0}~N n-r8 r‘-(Q)-n n-a-nh2 ' N '-* ' N N-*
XII IV
22 82936
Kaava II vastaa kaavaa XII, jos R8 merkitsee vetyä. Kaavoissa II, IV ja XII R1 on vety, fluori, kloori, jodi, indol-3-yyli tai fenyyli, joka voi olla mono- tai disubs-tituoitu fluorilla, kloorilla, nietoksilla tai trifluori-5 metyylillä, R8 on vety, alkoksikarbonyyli, edullisesti metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli tai fenoksikar-bonyyli, jolloin siinä tapauksessa, että R1 on hydroksi, kloori, metoksi, fenyyli tai 3,4-dimetoksifenyyli, R8 ei 10 merkitse vetyä, ja A on etyleeni, n-propyleeni, n-butylee-ni tai 2-hydroksi-n-propyleeni.
Kaavan I mukaisten aineiden psykotrooppisia ominaisuuksia tutkittiin esimerkiksi seuraavasti.
1. Amfetamiinin tehostus 15 Antidepressiivisesti vaikuttavat aineet tehostavat amfetamiinilla aikaansaatua stereotyyppistä käyttäytymistä rotalla. Ilmoitettu DE50-arvo on se annos, joka voimistaa amfetamiinilla aikaansaatua käyttäytymistä 50 %:illa sen jälkeen, kun on annosteltu 2 mg/kg DL-amfetamiinisulfaat-20 tia ruiskeena laskimoon.
Kirjallisuus: J. L. Howard et ai.; Antidepressants: Neuro-chemical, Behavioral and Clinical Perspectives; julk. S. J. Ennä et al.. Raven Press, New York, 1981, ss. 107-120.
23 8 2 9 3 6 Tällöin mainittakoon edullisesti seuraavat esimerkit: DE50 (mg/kg intraperitoneaalisesti Aine annosteltuna 5 -
Esimerkki 1 18 4 3 8 1 20 5 10 49 3 50 3 54 0,4 2. Tetrabenatsiinin vastavaikutus 15 Antidepressiiviset aineet vastavaikuttavat tetra- benatsiinilla aikaansaatuun laskeutumaan hiirillä. DE50-arvolla tarkoitetaan sitä annosta, joka alentaa tetrabenatsiinin (20 mg/kg, i.p. annosteltuna) aikaansaamaa laskeutumaa 50 %:illa.
20 Kirjallisuus: J. L. Howard et ai.; Antidepressants: Neuro-chemical, Behavioral and Clinical Perspectives; julk. S. J. Ennä et al., Raven Press, New York, 1981, ss. 107-120.
Tällöin mainittakoon erityisesti seuraavat esimer- 25 kit: DE50 (mg/kg intraperitoneaalisesti Aine annosteltuna
Esimerkki 6 40 30 18 21 24 82936 3. Epätoivoinen käyttäytyminen
Rotat osoittavat vedellä täytettyyn lasisylinteriin asetettuina ensiksi nopeita uimaliikkeitä, jotka loppuvat yhä pitemmiksi tulevien liikkumattomuusvaiheiden johdosta. 5 Lukuisat erilaisen kemiallisen rakenteen omaavat antidepressiiviset aineet lyhentävät tämän liikkumattomuuden eli immobiliteetin kestoa. DES0:llä tarkoitetaan sitä annosta testiainetta, mikä alentaa immobiliteettia 50 %:illa kokeen aikana.
10 Kirjallisuus: R. D. Prosolt et ai.; Europ. J. Pharmacol. 47, 1978, ss. 379 - 391.
Tällöin mainittakoon edullisesti seuraavat esimerkit: DE50 (mg/kg intraperitoneaalisesti 15 Annos annosteltuna
Esimerkki 4 12 8 33 12 50 20 54 20 4. Tedeschl-testi
Anksiolyyttiset eli tuskaisuutta vähentävät lääkeaineet aiheuttavat shokilla aikaansaadun aggressiivisen 25 käyttäytymisen vähentymisen. DE50:llä tarkoitetaan sitä annosta, joka alentaa aggressiivista käyttäytymistä 50 %:illa kokeen aikana.
Kirjallisuus: Tedeschi et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 1954, ss. 28 - 34.
25 82 936 Tällöin mainittakoon erityisesti seuraavat esimerkit: ED50 (mg/kg intraperitoneaalisesti Annos annosteltuna 5 -
Esimerkki 4 20 6 15 7 5 8 12 10 12 16 15 6 18 9 50 32 54 10 15 5. Passiivinen välttämiskäyttäytyminen Rotat saavat pimennettyyn laatikkoon astumisen jälkeen sähköshokin ja välttävät tämän jälkeen astumasta uudelleen laatikkoon. Anksiolyyttisten lääkeaineiden vaiku-20 tuksen alaisina rotat kuitenkin astuvat laatikkoon sähkö-shokki -kokemuksestaan huolimatta. Aika laatikkoon astumiseen saakka määritetään. Ilmoitetaan pienin vaikuttava annos (PVA) mg/kg.
Kirjallisuus: Ader et ai., Psychon. Sei. 26, 1972, ss. 125 25 - 127.
Pienin vaikuttava annos (mg/kg)
Aine intraperitoneaalisesti annettuna
Esimerkki 4 1 30 7 0,5 10 1 11 1 18 1 54 5 26 82936 6. Serotoniini-reseptori
Serotoninergiseen järjestelmään kohdistuva suora tai epäsuora vaikutus esimerkiksi ankslolyyttisten eli tuska- ja jännitystiloja laukaisevien, trankvilloivien eli 5 rauhoittavien, neuroleptisten eli jännitystä laukaisevien tai antidepressiivisten vaikuttavien aineiden johdosta on tunnettu. Kaavan I mukaiset aineet vuorovaikuttavat spesifisesti serotoniini-reseptorien kanssa vasikan aivotur-soon. Ilmoitetaan se konsentraatio, jota käytettäessä 50 % 10 käytetystä 3H-serotoniinista poistuu (Kx-arvot).
Kirjallisuus: S. L. Peroutka ja S. H. Snyder; Molec. Pharmacol. 16, 1979, s. 687.
Esimerkkeinä mainittakoon edullisesti: 15 Aine Kx (nM)
Esimerkki 1 10 7 20 10 14 20 11 30 19 30 24 20 32 10 33 60 25 36 9 37 80
Edellä mainittujen vaikutusesimerkkien on tarkoitus selventää keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan näihin 30 esimerkkeihin.
Edullisena pidettyinä farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, rakeet, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot.
27 82 936
Tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit ja rakeet voivat sisältää vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita tavanomaisten kantaja-aineiden ohella, kuten a) täyte- ja sivelyaineiden, esim. tärkkelysten, maitoso-5 kerin, ruokosokerin, glukoosin, mannitolin ja piihapon ohella, b) sideaineiden, esim. karboksimetyyliselluloosan, algi-naattien, gelatiinien ja polyvinyylipyrrolidonin ohella, c) kosteutta säilyttävien aineiden, esim. glyseriinin 10 ohella, d) hajotusaineiden, esim. agar-agarin, kalsiumkarbonaatin ja natriumbikarbonaatin ohella, e) liukenemista hidastavien aineiden, esim. para£fiinin ohella, 15 f) imeytymistä kiihdyttävien aineiden, esim. kvatemääris-ten ammoniumyhdisteiden ohella, g) kostutusaineiden, esim. setyylialkoholin glyseriinimo-nostearaatin ohella, h) adsorptioaineiden, esim. kaoliinin ja bentoniitin ohel-20 la, ja i) liukuaineiden, esim. talkin, kalsium- ja magnesiumstea-raatin ohella; ja kiinteiden polyetyleeniglykolien tai kohdissa a) - i) esitettyjen aineiden seosten ohella.
25 Tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit ja rakeet voivat olla varustettuja tavanomaisilla, mahdollisesti samennusaineita sisältävillä päällysteillä ja kuorilla, ja niiden koostumus voi myös olla sellainen, että ne luovuttavat vaikuttavan aineen ainoastaan tai edullisesti 30 jossakin määrätyssä suoliston osassa, mahdollisesti hidas-tetusti, jolloin apuaineina voidaan käyttää esimerkiksi polymeeriaineita ja vahaa.
Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voivat mahdollisesti olla yhden tai useamman edellä ilmoitetun kan-35 taja-aineen kanssa myös mikrokapseloidussa muodossa.
28 82936
Peräpuikot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia vesiliukoisia tai veteen liukenemattomia kantaja-aineita, esim. polyety-leeniglykoleja, rasvoja, esim. kaakaorasvaa, ja korkeampia 5 estereitä (esim. Cx4-alkoholia Cx6-rasvahapon kanssa) tai näiden aineiden seoksia.
Liuokset tai emulsiot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita, kuten liuottimia, liuotinvälittäjiä ja emul-10 gaattoreita, esim. vettä, etyylialkoholia, isopropyylial-koholeja, etyylikarbonaattia, etyyliasetaattia, bentsyyli-alkoholia, bentsyylibentsoaattia, propyleeniglykolia, 1,3-butyleeniglykolia, dimetyyliformamidia, öljyjä, erityisesti puuvillansiemenöljyä, maapähkinäöljyä, maissinituöljyä, 15 oliiviöljyä, risiiniöljyä ja seesamöljyä, glyseriiniä, glyseriiniformaalia, tetrahydrofurfuryylialkoholia, poly-etyleeniglykoleja ja sorbitaanin rasvahappoestereitä tai näiden aineiden seoksia.
Parenteraalisessa annostustavassa liuokset ja emul-20 siot voivat olla myös steriilissä ja veden suhteen isoto nisessa muodossa.
Suspensiot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita, kuten nestemäisiä laimennusaineita, esim. vettä, etyyli-25 alkoholia ja propyleeniglykolia, suspendoimisaineita, esim. etoksiloituja isostearyylialkoholeja, polyoksiety-leenisorbiitti- ja -sorbitaaniestereitä, mikrokiteistä selluloosaa, alumiinimetahydroksidia, bentonidia, agar-agaria ja traganttia tai näiden aineiden seoksia.
30 Mainitut valmistemuodot voivat myös sisältää väri aineita, säilöntäaineita sekä hajua ja makua parantavia lisäaineita, esim. piparminttuöljyä ja eukalyptysöljyä ja makeutusaineita, esim. sakkariinia.
i 29 82936
Terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä tulee olla edellä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa edullisesti konsentraatiossa, joka on noin 0,1 - 99,5, edullisesti noin 0,5 - 95 paino-% kokonaisseoksesta.
5 Edellä esitetyt farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää kaavan I mukaisten yhdisteiden ja/tai niiden suolojen lisäksi myös muita farmaseuttisesti vaikuttavia aineita.
Edellä esitettyjen farmaseuttisten valmisteiden 10 valmistus tapahtuu tavanomaisella tavalla tunnettujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tai vaikuttaviin aineisiin kantaja-ainetta tai kantaja-aineita.
Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita 15 voidaan annostella edullisesti oraalisesti, parenteraali-sesti ja/tai rektaalisesti eli peräsuolen kautta, edullisesti oraalisesti ja parenteraalisesti, erityisesti suun kautta ja intravenöösisti eli ruiskeena laskimoon.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi annostella 20 vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita parenteraalisesti (ruiskeena laskimoon tai lihakseen) määrien ollessa noin 0,01 - noin 10, edullisesti 0,1-1 mg/kg painokiloa ja 24 tuntia kohti ja suun kautta määrien ollessa noin 0,05 - noin 100, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg painokiloa ja 25 24 tuntia kohti, mahdollisesti annosteltuna useampina ker ta-annoksina haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Yksi kerta-annos sisältää vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita määrinä edullisesti noin 0,01 - noin 30, erityisesti 0,03 - 3 mg/kg painokiloa kohti.
30 Voi kuitenkin olla tarpeellista poiketa mainituista annostuksista riippuen hoidettavan potilaan lajista ja ruumiinpainosta sekä sairauden laadusta ja vaikeusasteesta, valmisteen lajista ja vaikuttavan aineen annostelutavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jonka aikana anto 35 tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää, että 30 82936 käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä edellä mainittiin, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä esitetty vaikutusainemäärä ylittää. Vaikuttavien aineiden kulloisenkin tarpeellisen optimaalisen annostuk-5 sen ja annostustavan voi jokainen asiantuntija helposti määrittää asiantuntemuksensa perusteella.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 10 (2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-plperatslnyyli)butyy- 11)-isoindoli-1,3(2H)dionin valmistus 0
is CVG-,ch^vQ
o 0,2 moolia 2-(4-bromibutyyli)isoindoli-l,3(2H)di-onia ja 0,2 moolia l-(2-pyrimidyyli)-piperatsiinia sekoi-20 tetaan 0,2 moolin kanssa ^C03 yön ajan typpiatmosfäärissä 120 - 130°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuviin. Vettä lisäämällä jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaanisen liuoksen kuivaamisen jälkeen haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka kiteytyy sykloheksaanin kanssa hierret-25 täessä.
Saanto: 96 % teoreettisesta määrästä; jp.: 138°C. Vastaavasti valmistettiin: 3i 82936
(O
(0 -P
c m •H QJ Φ to ·· Ή
up -M ad —. 'Z
-P -P m (0 F
o a) m u· 4J i£ z +) 0) :id in w
G Η Μ -H
ιΟΟΛ G E
(0 0) :(0 (0 E
to -p g (0
« M
0 ^ u o o °~ *3 " t • i-H W ™ ft — •ci
,—. *H
•H H
cl >1 >1
>1 C
G H
•H to _ in -P / \ +j /—v F // \\ 2 // Λ « \ / Q) \ / ft -H \—/ ft \ _ / H C / \ •H / \ ft O / \ ^ C / d -O ° =N. /1 ° et O O =\ >= O I ~ N. / l-H N / ~ K 2
c Ό 2 -H (N I
H .—. I h - m d ffi (M >1 Cl — >1 (N „ >1 ΓΊ >i — γμ G ci ® c ro a hi u H CJ Ό -H —
Ό I—I — Ή '—I I
•HI I E O - Z ^ g-H , Z ^ H-O > HO f Ί >1 .5 [1 >1 Ό ft o \ -7 ft G k. » ^ * 05 r
I H f5 (N -H
tN O I »As
m »As I H Z ^ Z
I H Z ^ Z ^ ^ J .,
~ ^ ID 7 ^ L. J
I d *s>s ci ft
ΓΜ is, — O
- >ι I H
I +J <N ft
(N QJ
•H
h o Q) ·· <N m 6 C •H to w 32 82936
Esimerkki 4 2-(4-(4-(5-fenyyli-2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)butyyli)isoindoli-l,3(2H)dionin valmistus o 10 0,05 moolia l-(4-bromibutyyli)isoindoli-l,3(2H)di- onia ja 0,05 moolia l-(5-fenyyli-2-pyrimidinyyli)piperat-siinia kuumennetaan 0,05 moolin kanssa K2C03:a 80 ml:ssa klooribentseeniä typpiatmosfäärissä 8 tunnin ajan sekoittaen 130°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen haihdutetaan kierto- 15 haihduttimessa kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Kuivattu metyleenikloridi-liuos asetetaan silikageelipylvääseen ja eluoidaan CH2Cl2/isopropanolilla (10:1). Aine kiteytetään lopuksi uudelleen.
20 Saanto: 88 % teoreettisesta määrästä; jp.: 126°C (syklo-heksaanista).
Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 33 82936 nj
<ΰ -P
c tn η ω dj tn «tn «n
·· ·Η 'Τ' «O
c#> -p :«0 -P -P O d) tn •P 0) at! C P P (O O :<d (0 <U :<d tn -P g
U
O
^ oo oo r-
• rH rH
cu •n Ä.. <r^> — -H \ / •rl Ή y-/ H O / \ >ι Ό / \ >i G 0¾ )=0 O G H W \ / ^
•HO
•m t·) z Ό tn 2
g I -H -H I
•Η Ή (Vj S — 0° PI „ ·Η ·Η — ·Η (\j Ρ Ή (Ν
Ο4 Η »τι K
I >1 rj Ou >1 u «μ >1 ϋ I a, ~ I -P . (NO 1 HO) 2 1 ^ ^ 2.
H O Is O
*w C ] d> >1 I -H A. Ή β -H .A.
m tn z ν'' 2 I -H C z 2 — +j 1 , m tn 0 , ,
I ro I I ~ -P -H I I
n· p ) I (Ο Ό lo-v — 0) N/ TJ. p Λ χ/ ια- Γ <υ κ Τ
(N ·Η I I di (N L
— ο, /V n -H —
1 1 r7 ' Q< «n L I
(N rH II I I
M (N rH r-l
•H
M
M
P
d) O
g ·. m vo •h β tn
- · W
34 82936 cd (0 -P C cn Η Φ οι cn ·· H m cn <#> -P :cd in oo
P -P O O) CO
p <υ ad c p p — td O :<d cd
id Φ :id -P
cn -p a cn •H ··
I—I -H CJ O T3 O
— CO c H CN *3· U m cd p cn cn O h a O cn t—*
— OH
I P X I I
• a O
a r O P h co π cn cn Ό cn cn
>H H >1 CN H
— x:
•H I H H
>i - I
>11—1 I '—'
Cl CN -H t--V
» C JL >, (/ \ -P O H >1 \ / cd — ___ H -P \ — / !ϋ S /T\ £ 5 •h 7 \ / S 7 os=\ >=o a cn V-Try m h ^ / Η H / \ <*P P >1 * I H O =¾ M O C ^ :·. — o / ^ c h ~ •h cn N / ° h cn *ν Η -P 2 M-4 -P *
>1 td I I Id U
>1 H cn VO p -H “ C -P — I (1) c 1 -: HO CN H a o .: Ό cn 2 p η η \ 1 h +j o o a ό
£ c ~ o I — LJ
• ·Η d) I rH rH SC ^S, ^
P Λ .2 M I cn I
>ι I N I ·— ^ 1 a CN CN H m _ __ . . I* Il -- H ·> 22 CN »H I >1 H I)
' I , m >1 I L· W
I —> H — C H pH nN/
Ί· Η ό I H H (J
— H H 2^ 2 Ν’ T3 O . I
I >i cn . ,. —ho Ί1 >i ^ I a c yy 7/
— -P O U ^ -H H
I C H — P o L^ I
CN Λ Ό I >1 cn NN. y cn a h
•H
. . M
M
P
Q) O
• a ·· c- oo • H c cn
W
35 82936
(O
(O P G in
•H Q) d) W
·· -H m t#> p :rd ·« o p p n ro O <D in i£> -P 0) aö GPU «-* <0 O aö <0
cö <D :rö P
in P g in
rH
— -HO
<Ö (N G
P Ή to —s M a u -H 10 oh μ — no o a in G in o • -H IÖ -H tn a p -h •l—l O) w
t__ G
— -P // \\ w o -H
h to ( > P tn u (—I -H \ / id Ή \ >i -P \ ~G-/ PO \_ >i o /\ jP a) in L Λ
Gin f V* ** // \\ •H -H O aa -H g \ / ό o V / a<u \__/ ε-ΡΌ , hio /\o •H G H ' | (N -H / ' f P a) tn ^ .— 'tn O ^ ιλ >1 X> X "^sj H H M X / aio ai hio x o
I IN -H rt >1 -H -H Z
CN «. Ό ϋ >1 P Ό 1 I H | . G O I «· •H | rH »- *rl O «—· Λ
H .—. / ^ -S. Ό h - JN
>i H H || H Λ4 H K
>ι H I g I I C-> G >1 H l J -H in H Τ' <U >i G ^ Z ' PIG · Ή G O | >1—0 ^ Z ^
i h i JL a -h — f X
in in — _ ν' ~ i h k
—'•PK I, IN >1 IN I J
t G IN I || — >ι I X Z
N- p ·—' J I P -H 7 — 0) n X/ -«· G H | i a i I — a o
N· -H -H JL I — in 55 Z
— a H XN N- -H P I II
1 i o li i -'Hio L I
IN -H tn I >1 H Lx y
1! Λ <N >s P NZ
M
• P
a) o
£ ·· 0\ O
•H G H
- · tn w 36 82936 to (0 +-> G tn η α> tu tn ·· ·Η <#> +J :td *3· σι 4-> 4-J ro oo
O d) ui P<1):(0 G M M
id Oad —- — (0 (1) :<d tO :(0 uu) E +> +> ui tn
H *H
»H Vh o d) mc o -μ U in (0 r-' en O rH 04 .-HO) — O (0
I G I X
• 0< X
Oj o σι -h
•m in tn id +J
rH -H rH Q)
e H f/ 'X
•Hl -H /' \\ tn O rj \ / +> tn , >1 \—/ to H / I -P )-\ M O /-\ UN G / \ <D M // \\ I Λ \=θ 04+J ( ') — — o=* •H G \ / -H H \ / O4 (1) *H \ / Ή ·—I »7 I Λ Ό / \ 0 >1 >1 f Ή I Ή / \ >1
I cn tn 0=/ CC
— * * ° X 3% Q) -h n
•H rH O N / > Ή tn J
rH I -H z 0 -H -P r.
>1 -H Ό 1 tn to ϋ >ι H I __ M H -H .
G O rH O CD G 1 •HO*· ΓΜ -P 04 O / . OiHrH 53 <D -H -H f] ':· -h ,* 1 u aor-d
e I H — -H I Λ I J
H ID C 1 O H K Z ^ >H I O z I I (N 1 I. a -"h K f -H ro z<^z
.: I rH CN I I ro rH Z
m >| — v. J I >1 rH I ,|
w >1 n 2 in >1 1 L U
I -M I I — G rl S
G rH 1 I -H rH ητ
- Λ o Z>NZ 3 Ή O I
I — tn . —'•HO
^ -H -P II I g G f'V' X
w '—I (0 L *7 U *H ·Η I II
I >1 H '-HO I M
(N >, +> I >1 tn S
ni 04 -H 0'
!! ^ro O
K ΰ •H ro
Λί K
Λί
H O
Q) ·· t—I (N
• g C «H r-4
•H
. tn
H
> 37 82936 (ö
<d +J C n •H a) a) tn ·* -H
dP 4J Md O
+J +J I" VO
o il n m +> <u »d
CUM
Id 0 :<d
Id 0) ad
CO -P G
Ä ro tn U σ> I" o rH Ή
I I
CL, cn •n OV t"
rH rH
C I I ___ •H -H /-v I -Η Γ. Λ d H // Vs. c ^ // \\ GO \ / Ό Ό \ / •Η Ή \ — / *H C ) ' \ U O / \ G -H / \ >itO / \ -HO / \ ? r o=/ y=o s, 2 >=o CN -H N / Οι ^ >/
I I—I Z I Ή Z
^ >, I CN rH I
•H >, H* I >1 fH
rH -P
>,3 ΓΗ -HO, CM
>1 Λ * rH O «
C U >, μ O
φ -H "" >1 a
Ή rl I C I
•H >i / Z Φ-H ., Z .
g I r) ti r) Λί -P f O -H 7
I <d 1 rH W
-r μ -y'''- >; -p '-(U-H Z Z ltd I cm c I 11 ί· μ . .,
m ·η o I. l| t ο) ·η I M
-r a -π x>- S I a c kx I I ό ητ m ·η o n/
rH Λ I -- a -H I
"r I ® /V I I Ό JL
h* ή — I II — I a \' Λ
^ rH m I II I cn II
I >1 - y <n -H —· l . U
CN >, rH N/ - H n X /
I I >1 I
CN >, rH I
7] rH
: u U
•H
λ; Λί : μ o cn
φ ·· ι—I
G C rH
•H ID
w 38 82936 (O G -P G co •h o (U CO vo
·· -H (N VO
<*> +J :G m -P -P O (1) co •P 0) «Ö G P P G O :G (0 0) :nJ co -P e —* o >3· U i—) vo O r-t
I I
O· σν n no vp CM r-l •O -H \ / «H -H \ / •H Ή \-/ >ι G V-\ BO / \ >iO / \ •H Ό / \ C -H / \ b S o >= o h o =< /=· o λ O V / Γ3 ·— \ / O, (O z -h K N ^7 I -H 7 E (M 2 CM — 'oj -H ~ 1 I -H _ p m «a· H >i J CU *-· ^ Ή >i Pj 11 *
: . ΪΡ -P ii CM -H U
>1 O , I -H ^ • ^ ' ' Z -“· o J,
:·- iJ 3 S > 3 S
•H >1 II >i -H ||
p >i L J >ι o II
0 G ^ Z iH co s. 2 s 0 -H I O -H ,
·.: <H to JL T3 — I
* -p Z G -H
1 g ?z -h i—i Ζ'-'Ζ
M· P 1 I >1 I II
—’ <l> -H K. rn >1 I CU G — G / •. · m -h o T i h CU -rl JL m to M· r-ι Λ fV' Λ I G KX \\ — i κ m* p r il \\ ι-sm k M ~ o L ! / CM P — I a zk / ~ «H ro f -3· -H xz X — I >1 '-'di | CM >1 H II 33
. rH CM i—I
U
•H
• · x
X
P o • φ ·· in vo
B G «H .H
• Ή . * ω w 39 82 936
Esimerkki 17 2-(4-(4-(5-fenyyli-2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)butyyli-5,6-dikloori-isoindoll-l,3(2H)dionin valmistus 5 ° N)“Nn_/N" (ΟΗ2)4-_Ν/^Ιί^3Γ N I» ^C1
O
10 0,005 moolia 4,5 diklooriftaalihappoanhydridiä ja 0,005 moolia l-(4-aminobutyyli)-4-(5-fenyyli-2-pyrimidin-yyli)piperatsiinia keitetään 20 ml:ssa absoluuttista pyri-dilniä useamman tunnin ajan typpiatmosfäärissä palautus-jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytynyt tuote suo-15 datetaan ja pestään isopropyylieetterillä.
Saanto: 90 % teoreettisesta määrästä; jp.: 206 - 207°C. Esimerkki 18 2-(3-(4-(5-(4-kloorifenyyli)-2-pyrlmidlnyyli)-1-plperatsinyyli)-2-hydroksipropyyli)lsolndoli-20 1,3(2H)dionin valmistus 0
OH IL
/7“\ /r\ *—^ i 21—V_/\= ' _^N"CH2"CH-CH2“N li 25 0 0,022 moolia 2-( 2,3-epoksipropyyli)-isoindoli-l,3(2H)dionia, 0,02 moolia l-(5-(4-kloorifenyyli)-2-pyr-imidinyyli)-piperatsiinia ja 70 ml isopropanolia kuumennetaan 2 tunnin ajan kiehuvana. Seos haihdutetaan ja jään-30 nös puhdistetaan suorittamalla pylväskromatografia silika-geeli 60:tä käyttäen. Sen jälkeen kun on eluoitu metylee-nikloridi/alkoholilla (96:4), yhdistettä sekoitetaan alkoholin kanssa ja imusuodatetaan; jp.: 180 - 181°C.
Saanto: 88 % teoreettisesta määrästä.
40 82 936
Esimerkki 19 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli )bu tyyli )-isokinollinl-1,3(2H,4H)dionin valmistus O_
5 \ V» N-(CH2)4-N
il \\_y o 0,02 moolia 2-bentsopyraani-l,3(4H)dionia ja 0,02 10 moolia 1-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)-piperatsii-nia kuumennetaan typpiatmosfäärissä ja sekoittaen 1 tunnin ajan 160 - 170°C:ssa. Tämän jälkeen annetaan jäähtyä ja aine liuotetaan metyleenikloridiin. Aine puhdistetaan si-likageelipylvästä käyttäen (eluointiaine: CH2Cl2/isopro-15 panoli; 10:0,5).
Saanto: 33 % teoreettisesta määrästä; jp.: 103 - 104°C. Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: < 4i 82936
Ifl
(0 ·Ρ C (0 •H <V 0) CO ·· -H
dP -p IfO i-H O
+j +j in vo o 4) to •P <U MO CUM «1 OÄ (0 <D »Ö to +j ε o 00
^ rH
u
O I <N
t-H
ON
• r- £4 Ή
•O
, δ o=L >° — v_y
7 s ° * - v W
Λ ' >1 Ή / N,
•Ή — ^ >ι Ή ο /= O
rH -H -V CO \ / >1 rH 04 -H Ό ' / >1 >1 * τ> c z
C >1 ·Η 3 -H ·Η I
tu c c . ε o ·*> MH -H O ' -H to ~
•H to -H / z - >H -H CM
10 -P Ό 11 >i ~~ K
m «o — a h o 0 p k L J i -h — -p <u -m· ^ z ^ <n >i i a) cu - i i >i . z.
ε -H ffi 1 -H 4J S X
•H Oi (N „ --te II
Ό I — ? 85 >1 Λ II
1 rH ΓΟ II >1 — xx M- I K W C H 7
* H a) rH
n -H I f MH >,
'—' I—I -H I I >i z S Z
I >1 C yA. tn e I .1
in >, -h \ \ — -h 1 II
— e -h I i « kx y I -H rH I Ij Ί* -P X/
Ό O /\S / -^(¾ I
— -H C ' Y I P H y\ i ε -h o a> e «O x ^ h Λ °fn O ^ a O Il
— PO M T I H H I
I >1 tn rt ' CM Οι Ό y cn a -h u jjT0 u
H
λ: λ; P o
φ ·· O I-H
£ e CN CM
*H CO M
42 8 2 9 3 6
Esimerkki 22 2-(4-(4-( 2-pyrimidlnyyli )-1-piper at sinyyli )butyyli-5-fluori-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksi-din valmistus
5 O
V-N N-(CH )4-Ν/^ΤΓΐ!/ \=r/ ^ 10 0,02 moolia 5-fluori-2-(4-bromibutyyli)-l,2-bentso-isotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksidia ja 0,02 moolia l-(2-pyr-imidinyyli)-piperatsiinia sekoitetaan 0,02 moolin kanssa K2C03:a 150 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 1 15 tunnin ajan 100°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan. Orgaaninen aine liuotetaan metyleenikloridiin vettä lisäämällä. Kuivattu CH2C12-faasi asetetaan silikageelipylvääseen ja eluoidaan CH2Cl2/CH3OH:11a (95:5).
Saanto: 34 % teoreettisesta määrästä; jp.: 138 - 139°C.
20 Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: i 43 82936 <0 (0 -P C CO •H (1) a) to ·· ή o m <#> +J ao ^ ^ P -P Ο ω to -P 0) :ttf CMP tö O :<0 cO O) :t0 co -P β m
^ (N
u Ή CO
O
' I ή . "fl· ft «n
Π rH
•H
C
O I
IK -HI
M IN Ή i-C
a) — >i - cn
ft n >i >-c O
-HI Cl Z
CU H ___- -L Ή ·Η / 1 o // Λ M c A—Λ Ή ¢0 // \\ -PO // \\ 1 Id \ _ / PS \ / •H -H )-( n d) CN Vmv Ή -p / \ V3 D, — / \ o >1 O __/ Λ ^ ΗΠ / \ S3 >1 co a ft I q =/ ui
C -P N / I Ή \ /V
HC Z° --CO ^ / •o a) I I to z υ
Η Λ ~ ~ -P I
ε I ~ -π <o ^
H <N CM rH 1H
U ffi >1 «Ρ <N
>1 <h u >1 O K
; ft I c to u I ^ I -H -H —-
CN -H ^ 2 TO O I
I rH ^ "s 1H CO ^25 * £ f J 1 c Γ I XI Ό ft I r m .—. -H A I cn
7 h to z' z J
* ’-i'1 I I, •“C Z ^ Z
^ >i O I I H .,
~ >i -H A / ^ Ο Ό I
I c ό — p ή U. if rr -h I I I -P cn
—' tO -H M
I -P M C O
(NOH I I -H
ΓΝ VO 10
H
Λ Λ!
P O
qj ·· η N1
g c CN CN
H to W
44 82936
Ifl ta +j G co •H <u
(D CO
·· -H O
dP -M :t0 O H" 4-> 4-i in O ο ω
P CU :tB
G U M
(0 O :<0 ta d) :c0 «•Mg in
CN
H
o i O Ή — n
rH CN
• rH
Cu •ΓΊ
rH
I U
u \ 0) I \__, 1 Λ /Λ G - CU O \ > pH <—I _ | λ \ _ / CO I f, Λ -H K >a=x/ s c // \\ is y\ „0 >40 \ / -H ro O s/ m <u — y=Y ^ ή i \ •r4 <N / \ ^ >40 £ ^ CX ~ 0=< w.v G tn '
I ro X / -H 4-1 <N
rH I 7 O Ό (0 a 1 -t ? -h h u — o e -p 1
•H CD -HO CN
rl +1 (-4 U CD Χ
>1 <0 JH >4 Ή U
>4 -h Π ex o 1 ,
G 4-1 ϋ I CO CN
ho I in +j a
Ό CO Λ I G O
. -H -H S 's -H CU · eo f 1 h xi s* -h co II 01 ® • >4 4J L J G CM tj
>4 G ^ Z rH I
CX (U I Ή rH -H -· Z
I Xl X I I Ό r X
<N I rr m — -H
— (N I . — -H CO I I
Ι*··Η I | I Ή li ^ Ή Ό J N- >4 o 7
— I H '—’ >1 ·Η I
1 CO ICO _ /S _
ro -H li τι· Ή I Z ^ Z
'—' Ή O w CO rH I II
I >4 H I -P
<N >4 TJ CN 1« rH l* u* • Ή .*
M O
>h ·· in 10
<U G CN (N
e
. *H
(0 w 45 82936 10 (0 -P C (0 •P a) at w
·· “P
<#> -P u0 -P ·Ρ o ai m o P Q> :<0 CMP rO 0 «0 (0 O) :<d m -p e in U *p .
•n rH
(1) Ή —. <“ 4-1 >i K »
•H >i <N fN
rH β — * >1 ·η η υ >1 CO I J'1 P -P rH «
<0 (0 0 CJ
β P Μ I
•h a) -p ^ P Λ (0 *
O -P *P U
0 04 -P ' Ή I O ™ Ή rH 10 * -p I -p υ
0) c I
-P -P <D <z
1 rH Λ ^ N
m >, I [I
- >ι Μ ·Η
I C ~ Ό L „ J
in *p rH *p Z
— I w I
I -P — M
^ β -P o z ^ z - -P rH -P 7* ,
I P >1 Ό I
-«P >i >ι I J
- a +j h
I I 3 I
CN CM jQ H
n . Ih M ° M 0 P ·· C"
(DC <N
β
•P
CO
w 46 82 936
Esimerkki 28 3-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)-butyy- li)-kinatsoliini-2,4(1H,3H)dionin valmistus
O
5 /— N /-^ \ y—« n-<ch2)4-n n
0 H
10 0,02 mooliin N-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat- sinyyli)-l-butyyli)-2-aminobentsoehappoamidia, 0,04 mooliin trietyyliamiinia ja 80 ml:aan absoluuttista tolueenia lisätään sekoittaen liuos, jossa on 0,028 moolia fosgeenia 20 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Eksotermisen reaktion 15 pääätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia. Haihdutetaan ja ravistellaan metyleenikloridin ja laimennetun vesipitoisen ammoniakin kanssa. Orgaanisesta faasista poistetaan liuotin ja jäännös kiteytetään uudelleen; jp. 187 - 188°C (etikkaesteristä).
20 Saanto: 59 % teoreettisesta määrästä.
Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: i 47 82936
(O
<0 +j C CO •H <D
O) CO 12 .. -H 03
dP 4-> MO M1 ^ VO 4J
.jj 4J f». M· Γ- tfl O O) CO 'jj +J a; mO Ό
C V-i 3-1 .—. — -H
(O O »O aO MO 6 (0 d) MO 4-> 4J <C3 io +j S co co 6 •H Ή 3-1
M M O
<ο <u μη
00 +J CM +J VO -H
(— to 00 CO I—I
Λ ιΗ (1) rH (O <N >1 M (O (O >1 o I M I x 1 — X X Φ Γ" -H «H ·Η ΙΓ) ε
. [" 4-> 00 +J 'T -M
(¾ rH Q) H ui (N T) •n ^
•H 1H
c C
I O o
I -H I H
•H —» Ό -'O
f—< ·Η -—' 1H - - >1 T X , Τ| ® >i >i rn Γί >1 "
C >i J· Uv ' rH
•H Ή CS \ C Ä rj
« e mr\ 1h ή V--\ ^ X
n Q ii Q il ö •M m _/ _ _ CX -H / ' (X ·Η V < ft » Oe< Z X -H C O s/ Z X -H C / \
I® \ / CX H \ / Z X
V d Λ S Ζ~Λ Λ H / ^ I ' i rH I ' 10 2—\
•h n O _ o 'TO —» co | V
hcn -» H co —> -m +> nO
>, I CN rH+J CN H O Ä
>ί·Η ® >i<0 X CN
CC U >i e O >· tJ ® •rl -H G Ή w C p3< (_) Ό -H I ·Η X I "H 1 —
•H rH ^ z . Ό I .Z ^ Ό -H I
SS f Λ 6 M f Ί e O
>, s lzJ ns lzJ si [ ] ψ .s T as T af ^ cn ^ JL i i JL i 1>
T q 2 7 1-^Sb 21 JL
Ν' rH III I — III I ·Η ζ ζ 7 £ ^ i S ^ - 7, ΙΗ m 2 I >ι I >i — o n >1 co a ^
I μ — -p TP
ro Λ I C I M
co Λ co (X
H
X
X
M
0) Ο σ\ o rH
g ·· cm co co
-H C
. . CO
w 48 82936 <0 <0 4-> C (0 •H d) 0) in ·· ·Ρ dP -P :n)
•P -P
O (U tn ro ro -p <D :rO <T\ oo ^ C P M aO <0
<0 O aö -P -P
nj o» :rO in tn
in -P E -h -H
P .H
d) o P c in n] 0) &
(O O
^ *r X p
U - X - CU
O in -H ή o co -P n in
i—I Q) P -H
ά •n
H
c tl 10 C P G —
P -PK
tn p in p* | 1 | .p ______ (0 P /-\ ro ro /-\
s. ° {f s. .s iy ä 5 „ >-< f s N M
7 ? ' / 7 7 V/
3-5 ^"Λ ~ S
>, " J? ° * c ° * N IÖ ro >1 CU ΓΟ e -h K e -Q x •p -p u h t u : Ό o ϋ o p1 ϋ 6 -P i g N £ * s f 1 £ i h r ί ^4· ^ Z ^ ^ p 3 ^ Z ^
(N I IN >i -P I
— in f — >i in / 4. ip ^ Z^Z Λ 3 o 2^S= 7 13 lii 7 13 li)
ro -P M NS X N* P I NS
— PO N/ — P P N/ I >1 -P I >1 -
<N >, T) <N >i P
. - ‘P
X
X o p ·· cn ro • Q)C ro ro e
‘P
tn w 49 82936
Esimerkki 34 3-(3-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)-propyyli)-l-metyylikinatsoliini-2,4(lH,3H)dionin valmistus
0 I
CH3 10 0,02 moolia 3-(3-(4-(3-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)-propyyli)-kinatsoliini-2,4(lH,3H)dionia pannaan 100 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 0,02 moolia natriumhydridiä (55 - 60-%:inen dispersio) ja se- 15 koitetaan 1 tunti. Sen jälkeen kun on lisätty 0,02 moolia metyylijodidia, sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageeli 60:tä käyttäen.
20 Sen jälkeen kun on eluoitu metyleenikloridi/metanolilla (95:5), kiteytetään yhdiste uudelleen; jp.: 158 - 1592oC (etikkaesteristä).
Saanto: 77 % teoreettisesta määrästä.
Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: so 82936 id id P G CO H (1) d) en
·· -H
op +J :rO
P P VO oo o O 0) co t" in Γ" P d) :td ^ G P P — id
id O Λ :id P
id d)ad -P co
CO -P g CO -H
•H rH
p o
d) G
P id <Ti CO ft
-h h* d> O
U rH Id Γ" P IX) O M ‘ ft
- I rH O rH
•p (N to n
• 00 -p rH Ή rH
O, 1J. 0) w •n rH '—'
H
G
O
1 -rl
—. Ό I
•H —. — I
rH K -Hl —- >1 ro rH rH -H -Hl >1 * U >1 G rH c g a v >i o >1 -h
•P rH )-> G —. __ >1 CO
CO w /-\ -H a / -\ G P / V
P *· / \ co ne· / \ -P td / \ 2 r7 V_y S ~ \s /) !S (\ /) s. -i /-< ,r st „ >-< s .s yA ^ •H G o s/ Z—u Λ *H r-T1/ z-n 0) P nj / x a ft -p A / ^ -h to o co yu ft o o ω z-o I H _/ ft P \_ / H tn \ / Ή H Ζ_Λ I Id z-A a p 2_Jv
10 I V rH p , V t G
— en rr o I Ό V) O rH d) 1'
PP . id JP I X! '»O
rH Id (N -P -P JM — I -—· >1 G X rH p — -P -3· ΓΗ *H u >1 O fj rH ' a
G M —- >1 en ϋ >1 cm U
•Hl | CP . >1 - -H — Ό ·Η Z -PG z CrHrol •P rH S N. Ό d) / s -p I -p Z ^ ε >1 I I H Λ Γ 1 Ό ·Ρ CO f ^ H >i g I H rH J*
PP k „ J H-J· LJ g >h O
>i 0) z p * ^ Z ^ -P >1 ·Ρ S. z ^ ft g >·» m I PPT3, 11 JL ft ' -p I >1 d) i
™ ^ 1 ^ *0 ft g rH JL
— I ZZ CN | ·ρ Z Z 11' I -P I il ''HB I |l CN ·<Τ lp ^ p L U i h λ I II —iii
— O ^ >i O Ns / I — P J
I O V — >1 -P Hl· -P e A/ ht rH i p Ό 'r hH o '•'M <o d) l l >1 —s II — g rH N· >i a Π CO I I 'r X* H*
CN N· rH | 3 T
cn .Q m H
m
M
P O
d) ·· in vo r-~ g G ro n m
•H CO W
i si 82 936
Esimerkki 38 2-(4-(4-(2-pyrlmidlnyyll)-l-plperatslnyyli)-butyy-11)-7-kloorl-l,2,4-bentsotladlatsln-3(4H)onl-l, 1-dloksldin valmistus Ο-Ο·“!'··χ!ί0'' o
H
10 0,01 moolia 7-kloori-2-(4-bromibutyyli)-l,2,4-bent- sotiadiatsin-3(4H)oni-l,1-dioksidla liuotetaan 50 mlraan dimetyyliformamidia, lisätään 0,013 moolia l-(2-pyrimidin-yyli)-piperatsiinia ja lämmitetään 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan ja puhdistetaan si- 15 likageeli 60:llä. Eluointiaine: CH2Cl2/metanoli (95:5). Saanto: 43 % teoreettisesta määrästä; jp.: 129°C. Esimerkki 39 N-( 3-( 4-( 2-pyrimidinyyll )-l-piperatsinyyll )-propyy-li)-2-amlnobentsoehappoamidin valmistus 20 JT\ ^ ^ y—N N- (CH2) 3-NH-C-|^^j 25 0,02 moolia 1-(3-aminopropyyli)-4-(2-pyrimidinyy- li)-piperatsiinia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista di-metyyliformamidia, lisätään 0,02 moolia isatohappoanhydri-diä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Laimennetaan 50 ml:11a vettä, ravistellaan etikkaesterin kanssa ja orgaaninen 30 faasi haihdutetaan. Puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageeli 60:tä käyttäen. Sen jälkeen kun on eluoitu metyleenikloridi/metanolilla (93:7), voidaan saatu öljy kiteyttää etikkaesteristä isopropyylieetterillä; jp.: 79-80°C. Saanto: 80 % teoreettisesta määrästä.
35 Vastaavasti valmistetaan seuraavat yhdisteet: 52 82936 :(0 :r0
•P -P
in in *H Ή U Li .(0 0) 0)
(0 -P -P +J
c in +j
H a) (U OJ
<u tn a) m ·· ·Η ·Η Ή <#> -P «Ο Ο ιΗ Ο ιΗ ro -P -P 00 >1 Γ" Sh «o o a) m >1 >1 -P (U :re a a,
CMP O M
(0 0 :(0 M 0 (0 d) :<0 CXi Xi in -P £ O 0 in in Η Ή Ή Ή
M M
O) d) —S +J O -P <T» U ι-n tn «n tn <h
O i—I d) pH d) pH
— (0 (0 i x i x i
• x X
Oi (O -H «Tl -H 00 TO pH 4-1 pH +J t-t
pH d) pH dJ pH
c
H II II
tn CO) G d)
^ /-"i ·Μ O MO Q
(0 / — \ in in pH in in v M / \ U 4J O -P-P N-v d) \\ / / (U G \_ (0 G /—Λ, a γ '/ m <u )-\ m m / \ £3 Γ-Λ 8. f / .\ 8. f I H O = U Z M H V\ // -H H Ί--( pH e I IN Λ M V_u Qj M lv I <0 X K 10 I \ I o o = u z
~ O Z pH O „ _ ' — pH O I (N
•H a I I pH O — U Z I P-H XX
ή Oj sr —X ' — X Z
>1 (0 -Hl E 33 -H I I
Sh -G IN rl in » H m
Cd) X >1 I ' >1 I ~ : -ho u >1 o m Sh o «n ·: Ό in — CG '"x G G x
pH -P I -H -H ™ -H -pH CJ
gG^Zv. Ό 6 K -06-
rl d) f 1 -rl (0 H -H (0 I
M Λ El , ei^Zv.
Sh O I J H (N * H ^ Γ 1
ac ^ Ä > Ml M I
I H f Sh H Γ I Sh —· I I
25 A ?· £ l J ^
II Z^Z (N Sh -H ^-Z (N Sh -H I
n· «n I |T — O. Ό I — Sh Ό — 1 I IJ i o h i -p -h z ^ z 1 ~ -»Mg ^ G B I ΓΓ
N- .pH — Ql (0 * f? — Λ (0 I II
— pH I -» O I -K O y i sh ro-HOiU.lJ^Ha ^ Z >1 — H Q« x/ — pH Oi I Sh «0 I >H (0 Z Sh Λ Z Sh Λ
•H
• * X
X
MO o
d) ·· pH (N
B G N Ν’
* · -pH
tn
M
i 53 82936
fO
tö -M
G tn
•H CU
d) tn ·· ·Η
<#> μ mO
μ μ r-' m O <l) tn r» μ <U »0 C μ M d o n) lO 0) ad w μ e ro in
U O rH
O Ή <N
I I
dl ΓΜ "3·
•n O rH
rH (N
H I
rH —* >ι -H ·Η
>i fl Ή -H
C -H >1 Ό
•H 6 >i -H
tn s /—Λ G e μ O / \ -H (0 /—Λ te a <v .) too / —\ μ ft Vv // +> a (v Λ <u to Y_y m to & \\ // ft -G I \ K M (0 \_y tn
•H CU _ ' 25—-O <D Λ I \_ K
ft O 0—0 g ft CU _ g-o ien * -HO 0=0 ® rH μ * ft tn ·
i g * I -p S
— CU ' Ή G 2 H Λ M 10) 1 -HO "1. —* Λ tn >i G ™ -HO ~ >1 -H * -H G -T1 g e H >1 -h *
•h to . >1 ε H
Ό -h G to .
•H »H ^ \ *H ·Η ^ E >1 | | -OrH / ^ \ M μ ^ J B δ f ]
>i <u x z μ μ IJ
ft g | >i 0) ^25 ti 1 ft e f
(N <N | | I
H O « U
tn ft l Sh ' O H· >, i μ — μ
Z ft I G
Z Λ
•H
Λί
X
μ o
Qj ·· ro <r g G 'T n-
•H
tn
W
54 82936
Esimerkki 45 N-(4-(4-( 2-pyrimidinyyli )-l-piperatsinyyll )bu tyyli )-2-nitrobentseenlsulfonlhappoamldin valmistus 5 /r~\ *—^ ? °2 (_N- (CH2)4-N-S- 10 0,1 moolia l-(4-aminobutyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)- piperatsiinia liuotetaan 150 ml:aan tolueenia, lisätään 100 ml 20-%:ista natronlipeää ja voimakkaasti sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen tiputetaan 20 minuutin aikana 0,1 moolia 2-nitro-bentseenisulfonyylikloridia liuotettuna 15 150 ml:aan tolueenia.
Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, saatetaan happameksi 2-n kloorivetyhapolla ja erotetaan tolueenista. Vesipitoinen faasi saatetaan ammoniakaalisek-si, ravistellaan etikkaesterin kanssa ja orgaaninen faasi 20 haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etikkaesteri/isopropyy-lieetteristä.
Saanto: 77 % teoreettisesta määrästä; jp.: 102,3°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 55 82936 ιβ
co -Ρ G co •H Φ Φ CO
·· -H 00 <#> -p äo r-'
p +J o CU CO P CD MO C P P id O Λ (O CD »O CO -P E
U r-
O
—' i—I
CM
• iH
cu n
•H
»H
>ι I >1 O C CU
•H Λ /...... v CO (O / \ 2 ί \j) CU O I-( CU cp \
‘n ^ CM 1 Z
F S O ? 0" V C «“f — CD >1
•H (D
h n cm
>1 -P K
>1 G U
C <D w
•H Λ I
Ό O ^ Ζχ
SS O
>1 I f CU CM 1^
CM ^ Z x Z
έ* kJ
I >1 -P v
o Di O ~ O -P I P E Z CU cO
•H
Ai
M
P O
H) .. vo ε c ^
•H
CO
M
56 82936
Esimerkki 47 N-(4-(4-(4-2- pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)-butyyli)-2-aminobentseenisulfonihappoamidin valmistus 5 /—N /-? °2
(CH2»4-N-S
10 0,06 moolia N-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)butyyli)-2-nitrobentseenisulfonihappoamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, lisätään 2,4 g palladium-hiiltä (5-%:ista), kuumennetaan kiehuvaksi ja tiputetaan 0,17 15 moolia hydratsiinihydraattia 50 ml:ssa metanolia 15 minuutin aikana. Kun on kuumennettu edelleen 30 minuutin ajan kiehuvana, suodatetaan, haihdutetaan, jäännös liuotetaan dietyylieetteriin, pestään vedellä, haihdutetaan jälleen ja kiteytetään isopropanoli/isopropyylieetteristä.
20 Saanto: 86 % teoreettisesta määrästä; jp.: 832°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 57 82936 (O (O -P β (O •H <U Φ tn ·· Ή öp +J aO -P -P O O) 03 -p <D :r0 vo β P P oo
iO O :rO (0 <U :rO
rn -p S
U
O
>_ M·
• H
O, vo •n
1 I
β -h •H β —, 5 «2 Γ=\ 2 3 %/) £ 1 «Γ\ I S O w ™ V 5 »-* s S j?
Ή Λ CN
>1 O x
>1 Ö U
C -H w
li O
>ι ·Η Z
Dj Ή I
I >i tN >i *H 2^2 T o 3 ti 3 a i 1 — o n -h Dj —' rH Dj
I >1 tO
2 >1 Λ
•H
λ;
X
P
<u o 00 G **
•H β (0 H
58 82936
Esimerkki 49 l-(4-aminobutyyli )-4-(5-fenyyli-2-pyrimidinyyli)-piperatsiinin valmistus 5 ^—N N-(CH2)4-NH2 10 0,005 moolia 2-(4-(4-5-fenyyli-2-pyrimidinyyli)-l- piperatsinyyli-(butyyli)isoindoli-l,3(2H)dionia ja 0,005 moolia hydratsiinihydraattia sekoitetaan 25 ml:ssa etanolia ja 0,6 ml:ssa vettä 60 - 70°C:ssa typpiatmosfäärissä 7 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen saatetaan happameksi 15 7,5 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa ja laimennetaan 100 ml:11a vettä. Liukenematon valkoinen tuote (hydratsiini) suodatetaan ja liuos haihdutetaan. Jäljelle jäävää kiinteätä ainetta ravistellaan metyleenikloridi/2-n natriumhydroksi-dilla ja uutetaan. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on 20 kuivattu, se haihdutetaan. Puoliksi kiteistä jäännöstä hierretään isopropanolin kanssa ja kiteytetään. Uudelleen-kiteytys tapahtuu sykloheksaanista.
Saanto: 67 % teoreettisesta määrästä; jp.: 66 - 67°C. Dihydrokloridi: jp.: > 250°C (hajosi).
25 Vastaavasti valmistettiin seuraavat yhdisteet: I: 59 82 936 IS P « C w o -H Q) «2 (0 ·· -H e·
<#> P ad C
P P ro σι Q
O <D to σ ^ u oo P <D ad nu C P P V, <d O ad £! (d <U ad λ.
to P g
S
« 00 2 o in Γ' " ΓΊ σ> CN " — <d , Ο Λ I ·· O'-' 1-1 m — ^ U g ΙΛ Φ S i . r~ (N ^ a <n •n I I >1 P ·Η rsi >i
(d <H to ·Η 33 C
IP U Λ fi Z dl S* to 0) BS Ο -Η I <w * I Λ P ·Η ·Η ” •Η ·Η <Ν 0) 10 Λ Ρ 1 Ρ Ο* β Ρ m Ο ·η m Ο ·—* f^rH.Hid K o C 7m 3 -H Ä Ό P u rH -H S* rH i-H Ξ (N | 0) — Jui ·Η ac lp >1 7 · «· a i I w o Λ g > n U rz > ~ ti .
T 3 33^ T P I J lii φ f "l
s 1 § ££ i t l2J
i-h , i >1 I 'T a » -* P -* fi „ <7^ I — I >i I H * 2 —~ *P xk —» Λ I I ^-.*01 II -H ή z — ^ λ s LzJ an kJ >, >: iff δ ~ a I s ϊ t a -s \7
P -h 0 /Tv P >1 γν O Ό I
3 rH rH 2 ^ z 30* S' P H JL
Λ >1 .* . f? ΛΙ I I Λ g 0 >1 O O (N O H f*' c c p ^ J* c 1 Jkv c p
•H 0) Ό -H X N/ ·Η >1 K IJ
e ^ ^ u T r e -p 1 · g ?< id ·η λ u JL <d <—1 q o <d 1 7^ 1 P H VTT'Y' > fci m 1 « ™ 1,
't o c \ |T ^ >1 aa o 00 1 rH
— o -h ^ c π — ~ u
I <H -H lv^ U 10) K I -H
rH λ; to V/ rH 4H rH rH
•H
P
Q) O o rH (N
E ·· m m in
•H β to W
60 82936
<0 (0 -P
c w •H O) Φ to r~
·· ·Η VO
OP +J ad P -P Ο Φ to -P Φ ad G U P (d O ad id Ort «-p g 00 ro υ -h o
—' I
• r~
Oi ro
•n rH
•H
rH
>1 >1 S* ι-t ac 0 z
Ό I
G
•H *H
1 G ™ ro -H ac
~ -H U
I to ^
LT) p I
i 2 Γ z JL -H ‘-Z-1
•H Λ I
>1 ^ Z^r,
>1 rH ^ Z
p >1 I
G >Ί Ιλ. U
Λ G X/ 0 -H f C Ό ^ •P ·Ρ //Nj/' \ e e K 11 \v rd -H '> 1 u krv X / '--ο. δ
I I K
rH CN
•H
M
M
P O
φ ·· to g G m • ·Η
UI
I w ei 82936
Esimerkki 54
Etyyli-4-(5-fenyyll-2-pyrlmldlnyyll)-l-piperatsil- nlkarboksylaatin valmistus ^ _^N“C_0“C2H5 0 0,1 mooliin etyyli-4-(aminoiminometyyli)-l-piperat-10 siinikarboksylaattia ja 0,1 mooliin N-(3-dimetyyliamino- 2-( fenyyli )-2-propylideeni )-N-metyylimetaani-iminiumper-kloraattia lisätään 400 ml:ssa CH30H:a 50 ml 2-n natrium-metoksidiliuosta. 1/2 tunnin kuluttua lisätään edelleen 50 ml 2-n natriummetoksidiliuosta. Sitten keitetään 3 tun-15 nin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja orgaaninen faasi liuotetaan CH2Cl2:een. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään. Saanto: 58 % teoreettisesta määrästä; jp.: 123°C (isopro-panolista).
20 Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis teet : 62 8 2 9 3 6
fO iO -P G tn H <U
d) en
·· -H
dp 4J :nj -P -P to vo o O (1) tn Ί· vo vo P d) ad G P P (0 O :t0 rö <D :r0 tn -P g (0 (0
P -P
r» vo tn o· tn —» o vo -h m -h
0 i—I '—I I—I rH rH
O 0 0
— I 1C I G
(0 (0 • vo in +J ro -p
01 O vo (U ro QJ
•ΓΟ 1—I tH »H ·—
•H I
•P G I
I -P -H >1 fN (0 Ό >1
I (0 -H LO G
—. rH e ® -H
•H >i -H (N Ό H tn P u -H m tp X in >1 i G J0 >1 O X d O p G Λ fN I -H I >1 r, d) P U fN -P U*0 Oi |
p fl I I -P I I *H A
•H Λί O — f0 fN+J Y
P -H I -H (Ö 11 I +J M-o
0 G U»0 H H — (0 Y~U
G ·Η I >i >0 L S Ή (tl - 2 v.
Ή -H tg «. >1 tn Z rH rH f X
*p tn Γ1 e .* I toto
1 -p o o JL to tn I I
vo <a 11 ή xi z G X z ^ .:. ip ^z-^ -HP o o |
•Hd) I tn (0 I j| ph Λ I
p d I λ< a: U. ·η ρ _ O ·Η „ O -H X/ P Id Z r" 0 d Ζ Ζ·^β T O A! | I|
Hl I II d) Ή I O Ή I || X r-t I H g .H Ä r-j C XS J' il ns / -h tn X λ; -h fN — Xr . ό -p | i -h ^ -H «p M I «J L H- tn J.
1 —i x A y o- p AS» y ~ -P
m >, γί> X/ - d) O T l id I , ] ^ tp I M <o di i * m p ie I ^ -h uo '-d) o* H kx y Id, (OI Id V/
I Ό X/ n· I a cj o" -H T
•H -H I r—I ΙΟ I d H G -Hl ® Ή I rj
tp Ή iH .--- rH rH
ί>ι P tp "H >i I
P tp tp Ή tp r—
d) d -P >1 -P -H
d) tP d) rH
. . -H
- . a:
M
- p tu G O m vo t" •H ·· in m in tn e
. · W
63 82936 (Ο
Ιβ -P c co H <D d> CO ·· -H
<#> -P :cd m m -p -p m in
O 0) to P dJ atJ G P P
id O sd — (0 d) Λ (Td
CO -P E -P
CO
H
•H
O
vo g «a* in <d <n .—. <-H Dj Ή υ o o i u i — Dj in O m . in en <n
Dj H *H »H
•m —
•H
iH -H
>1 I -p >1 P -p G >i cd in •H Qj id x
Ό I <H (N
g g)0 7 m V
P S | ? >1 T ή Λ u eo =·: 7 ΰ r° s -h r* ^
^ 55 k, J
r-t r~i P H *
>1 >1 II O CO I
>1 CO S 3 +J A
-h λ; h id Z ^ z 0 o I ·ρ p - f, ·.: Ό Λ A -h d> CP ΡΛ h co I n +* ·*
1 .* I o. T
n h ^ / 00 ' JL
' -5 ex
I P I >1 U
•H d) S H G
iH Dj K rH H
>1 -H >1 Ό
>1 Dj >1 H
P I -P g
_ <D *-H d) >H
- - -H
M X P
d) O oo E ·· in σι PC en . co
W
β* 82936
Esimerkki 60 l-( 5-fenyyll-2-pyrimldinyyli)-piperatsiinin valmistus
5 V- N^—” ^"H
0,04 moolia etyyli-l-(5-fenyyli-2-pyrimidinyyli)-10 4-piperatsiinikarboksylaattia keitetään 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen typpisuojakaasu-atmosfäärissä 0,78 moolin kanssa kaliumhydroksidia 400 ml:ssa C2H5:a ja 40 ml:ssa vettä. Seos haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja jäännös liuotetaan CH2Cl2:een. Sen jälkeen kun on pesty 15 vedellä, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin amiini muodostuu kiteisenä.
Saanto: 90 % teoreettisesta määrästä; sp.: 107 - 108°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 65 82936 ifl n) -P C to rl 0) a) to ·· ·Η dP 4J Md n -P -P σ\ in oo O 0) to r" oo ^ -P a) wJ afl
C P P -P
(0 0 at! to -H
id a) ad -HO
to 4J g P ·Η U — (UPO id
-POo -P
rH 10 Η O 00 to
d H) ,¾ n in -H
^ rH id O I—I i-H
u y, P I o
0 I y Ό 1C
·η >i to id oo ο -P -C cr> -p • Tf <D -H cn m d) ft iH Ό rH — •n
I I
c — •Η Ή
Ό -H
•H >1
ε >i I
•H c -
P ·Η *H
>1 Ό Ä rH
ft Ή ^1 1 E \ I >1
04 -H 1 C
I P L J H «
— x >1 ,/Z S
1 f*-, - .k i 0 I U a ϋ f ,1 h I >1 7 04 z ^ as p X >1 I ' I li 0 f £ (U N H Ni/ ή I II ή I I h 7
J* ‘H VN». JJ ‘Η k IJ N I
1 C Nl·/ to KN / >1 VO -rl rH J Μ > Ν' C 7 I ·η υ I ti o o 0) 1
•H to \^T\J -P I ' »m I
m -p το ο ο -π vs* y
0 Id I ε -H ro I M
cp I. II ·η c χ o o ·η I
rP <u N> / Ό -H 00 O C , >P Oi ^ I -rl » rH -p Γ! 1 -H "** tfl y -H ^ 04 ft - -p I to
I ro id -P
m -h IP ^ id —r rH m <u lp in '-a m a) rH >1 I -rl ' ft H QU I ·Η rH ft * ·Η y y p o Q) ·· i—1 g e 10 OI ro •H IX» o to
M
66 8 2 9 3 6 to (0 -P C to •H 0)
O) (0 ·· -H
dP -p :tO (71 -P -P Γθ ΓΟΟ) tO m
•P 0) ao CUP
(0 O t10 -—- (0 0) »0 <0 to -p e +j to
•H
rH
o ^ (Μ β <Ti U o to σ> o (n a
— O I
I P
• ft 00 a rH ο CTl •n o to
(S) -rH
Ή
rH
>1 >1
I C
^—' -H
P Ό
I—I -H
>1 E
·Ρ
C P
•H >1
2 1 P1 S
: a a
a I H I
7 I
5 L JJ J5 if •g; 'S ^
Ο Ή f 'ft rH
Ό fi II > m H f·^ /1 c h . II / h c
•Η ·Η 2 P Ή lv II
I to g -P -H x/V fO
m P I to t, — to m -p u IP —to
m a) IP
— £X m Q) - I ·Η w ft
rH ft I -H
- rH ft 1rl
M
P O
φ ·· EC yo in . H vo
to W
67 82 936
Esimerkki 66 l-(5-jodi-2-pyrimidinyyli)-piperatsiinln valmistus 5 /r\ /—'
I —/· N\-N NH
\=N N_f 0,02 moolia 2-kloori-5-jodipyrimidiiniä, 0,06 moo-10 lia piperatsiinia ja 100 ml absoluuttista dimetyyliform-amidia kuumennetaan 45 minuutin ajan 100°C:ssa ja sitten haihdutetaan. Kiteistä jäännöstä ravistellaan kaliumbikar-bonaattiliuoksen ja metyleenikloridin kanssa. Metyleeni-kloridifaasin sisältämä aine puhdistetaan pylväskromato-15 grafisesti silikageeli 60:tä käyttäen. Amiinia, joka on saatu eluoimalla metyleenikloridi/metanolilla (7:3), hierretään isopropyylieetterin kanssa ja imusuodatetaan. Saanto: 72 % teoreettisesta määrästä; jp.: 135 - 136°C. Vastaavalla tavalla valmistetaan: 20 Esimerkki 67 l-(5-fluori-2-pyrimldinyyli)piperatsiini
F —(/ ^—N NH
25 N V-/
Saanto: 32 % teoreettisesta määrästä; jp.: 39 - 40°C.
68 8 2 936
Esimerkki 68 2-( 4-bromibutyyli)-5-kloori-l,2-bentsoisotiatsol- 3(2H)oni-l,l-dioksidln valmistus 5 ci T ]T N- (CH-) .Br ks >k ✓ 1 4 * ^ o o 10 0,05 moolia 5-kloori-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)- 1,1-dioksidia pannaan suspensioon, jossa on 0,05 moolia natriumhydroksidia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tähän lisätään 0,2 moolia 1,4-dibromibutaania. 100°C:ssa seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan. Seos haihdutetaan ja jäännös 15 puhdistetaan silikageeli 60:tä käyttäen, jolloin ensiksi eluoidaan sykloheksaanilla, sitten metyleenikloridi/meta-nolilla (98:2).
Saanto: 65 % teoreettisesta määrästä; jp.: 72 - 73°C (iso-propanolista).
20 Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis teet : i 69 8 2 9 3 6 rt rt -p c 10 •H <1) rt tn .. -H en n· oo <#> +j ao n- m r- •P -P O rt n +) rt wj CUP rt O »ö rt rt Μβ w -p e ro ^ r*
oU
— r- m o r- cn . i—i r- (X •n
I I
O O I
to (0 O
•h -h tn
0 O -H
co tn O
•μ -P en
C C -P
rt rt c A A rt 1 · l, A £
cn nt *? I CQ
*. «. ™ <n rH ·Η Lj «Η ·Η ** i ό a »o On ^ r! J'1 •H -H ·Η ·Η m ΙΌ Ä
p tö _ P to Π -H -H U
O M (M O M ϋ P tn ^ 00 ® 3 O _ . O .* >
rH Ή ς; ·Η·Ηθ z O 3 O q / Z V Q
Λί Ό ϋ «PO Λ. /Z\ ^ -H -H N
1 | _ | Il V " >4-1 Ό \ CO
CO rH o 2 O m rH \ V3*. ·· \ / ivzv u w 'o f - w ° H ·Η \ / n H ·Η / ) ·Η I \t / / >i c /zzx u >1 c \\ // h -h V_y >i O / \ >1 O V_J >1 C >—< P -s <» /> -p ~ >1 o ' 3 » \\ // 3 3J r ' -p— Cm Λ cn V / Λ cn 6* 3 ®
•H w \ -H ^ A <N
g n rH E en Ή -τ' OI O O l 6 tn
P rH P rH OI
AO AO μ -H
I to I to AO
-p +J i to
'—rt rt ** -P
i -h i -h ~ rt
CN -p CN +j I -H
CN +J
•H
M
PO σ\ o
rt ·· 10 t'» rH
6C i"
— -H
to
M
70 82936 id ro -P G 03 •H 03 — 0) 03 m ad
·· -H i-H +J
<#> +J ad 03
+J 4J VO -H
O 0) 03 VO μ
43 D»d <D
g μ μ -μ id o »d -μ id Dad 03 03 4-) E 03
-H
H
>1 >1 iH 04
^ CM (N O
u <-· - μ O r- 04 ''I 0 ·—l B3 • Ο ·Η 04 tN —'
•n i-H
O
I 03 O +j
03 G
-μ 03
G Λ H
03 I Ό
Λ Η Ί· H
ΙΌ ., -οι μ (N ·Η ΰ IN M 03
- 03 ™ v O I
T-i x ^ t-H -H rr ΙΟ ^ I Ό —
0 -H ™ -Hl (N
μ Ό F μ h k : 4-> i H o 1· o
•H τΗ . O Ή ' O
G - O OHI I // 1 v V/ ? e F~\ :1 ~ g \_/ ^ o . ° ° wv ? 1 ? li Q I! 0 •H H Z Λ 03 / E O <N -H 4J .
0 to o e <o r» μ 4-) o -h υ Λ id μ Ό
1 -H Λ G
N· +J l-H
^ O N· 4-1
I 03 — O
IN -H I 03
CN -H
•H
M
·. μ «n . 0 o r-~ m g ·· γ
η G
03
W
· 7i 82936
Esimerkki 74 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli)-butyy-li )-6-amino-l, 2-bentsoisotiatsol-3( 2H)oni-l, 1-diok-sidin valmistus
5 O
^ Aa V NV-N N- (CH_) -N j
O O
10 0,03 moolia 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli )-butyyli)-6-nitro-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksidia liuotetaan 50 ml:aan konsentroitua suolahappoa ja lisätään liuos, jossa on 0,13 moolia SnCl2.2H20 100 15 ml:ssa konsentroitua suolahappoa. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan. Seos pannaan jäihin ja kiteytymä pestään vedellä. Sen jälkeen kun on käsitelty laimennetulla natronlipeällä, emästä ravistellaan metyleenikloridin kanssa, liuotin haihdutetaan ja 20 tuote saadaan värittömänä kiteytymänä.
Esimerkki 75 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli )-6-asetamido-l,2-bentsoisotlatsol-3(2H)onl-l,1-dloksidin valmistus 25 0 1 )“N ^¥-(CH2)4-N//J^j V=rN N-f <f NH-C0-CH3 30 0,06 mooliin 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat- sinyyli)-butyyli )-6-amino-l, 2-bentsoisotiatsol-3( 2H)oni- 1,1-dioksidia lisätään 200 ml etikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin, lisätään isopropyylieetteriä 72 8 2 9 3 6 ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Lopuksi suodatetaan ja väritön kiteytymä kuivataan vakuumissa.
Saanto: 91 % teoreettisesta määrästä; jp.: 162°C. Esimerkki 76 5 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyll)-butyy- ll)-6-etoksikarbonyyllamino-l,2-bentsoisotlatsol-3(2H)oni-l,1-dioksidin valmistus 0 10 1)-N ^*-(CH ) \=N \-/ 4 \c
A nh-cooc H
0 0 z * 0,01 moolia 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)-nutyyli)-6-amino-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)oni-l,1-15 dioksidia liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja jäillä jäähdyttäen lisätään 0,02 moolia kloorimuura-haishappoalkyyliesteriä. Lopuksi seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 12 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan, lisätään jäävettä ja ravistellaan useita 20 kertoja metyleenikloridin kanssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan väritön kiteytymä.
Esimerkki 77 2-(4-(4-(2-pyrimidlnyyli)-1-piperatsinyyli)-butyy-li)-6-bis(metaanisulfonyyli)amino-1,2-bentsoisotl-25 atsol-3(2H)onl-l,1-dioksidin valmistus 0 €1)— N N-(CH2) -N j N N_/ 4 Ng ^\^^N(S02CH3) 2 30 0 0 0,01 moolia 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)-butyyli)-6-amino-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-1,1-dioksidia liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja jäillä jäähdyttäen lisätään 0,023 moolia metaanisulfoni-35 happokloridia. Lopuksi seoksen annetaan lämmetä huoneen i 73 8 2 9 3 6 lämpötilaan ja sekoitetaan edelleen 12 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan, lisätään laimennettua natronlipeää ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Puhdistusta varten kromatografoidaan silikageelillä ja eluoi-5 daan CH2Cl2/CH3OH:11a (10:1).
Saanto: 23 % teoreettisesta määrästä; jp.: 167°C (hajosi). Esimerkki 78 2-(3-(4-( 2-pyrimidinyyli) -1-plperatsinyyli) -propyy-li-5-fluori-l,2-bentsolsotlatsol-3(2H)oni-l,1-di-10 oksidin valmistus 0 (f N)—N N-(CH2)3-N I 'j ^ N V-/ ^ s J % 15 00 0,03 moolia 5-fluori-2-(3-bromipropyyli)-l,2-bent-soisotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksidia ja 0,03 moolia l-(2-pyrimidinyyli)-piperatsiinia sekoitetaan 0,03 moolin kanssa K2C03:a 100 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 2 20 tunnin ajan 50 - 60°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja emäs uutetaan metyleeniklo-ridilla. Puhdistamista varten kromatografoidaan silikageelillä; eluointiaineena käytetään CH2Cl2/CH3OH:a (98:2); uudelleenklteytys tapahtuu tolueenista.
25 Saanto: 20 teoreettisesta määrästä; jp.: 117 - 118°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 74 82936 cd <0 -P C 03 •rt 0) <1) CO ·· -rt
dP +J :fd (N
-P -P in o
o <υ m rH
•P O) «ö c p p <d o »d id d) ad tn -P g u o -- in co ie • rH 00
CU rH
•rt c \ / 1 // Ό I -H -H \ /
•H CN T3 / \ O Ό H >-( O
E * -H / ' ^ -H Ό / \ •H rH 0) O =< ψ E I *rt / yj P I Λί X / % -H CN 03 O =< >i-^o 'o p -λ: N/ n0 a -H -H z >irH0 Ζ
I Ή Ό 1 a I -H I
ή >1 I n I — Ό cn I >1 Ή "X, CN -rt | ~
CU ™ I rH rH CN
*rt O rH * ^ >1 · Ä
Η P I U -H >1 rH U
>H CU ·Η "T" rH 4-1 |
>1 I C ' >i <U -H I
-- C — O /2\ >4 I C . Z ^
a> -h ~ r X c ~ o X
ΉΗ -H x d) -H ~
•rl >1 CN IJ UH rH X
P >1 — X 2 "H >1 CN X ^ 0 C cn , P >i '—· ~ 0 -H I I O C cn 1
rH 03 rH O -H I
>S<-P0 2<^2 rH 03 rH 2 ^ Z
1 Cd 03 I II Λί -P O It,
n· p -p I. Il i cd tn I II
— a> cd \n y -n* p +j J
I CU -H —’ <υ cd V
m -H +> I i CU -H
w ft O L m h +j I I 03 /X —1 ft O /2 >
Ί· rH ·Η | X ] I I 03 I
— i o II rr rH -h I — tn II — I O ks >1 cn -H -P Xo/ I 03 Xz
— rH β J (N -H +J I
I >1 <U ~ rH β !
. CN >1 Λ rH I >1 CU rH
U <N >, XJ u · Ή . · ·* Λί P o .cd ·· o\ EC r- o . . -rt 00 . 03 • : w 75 8 2 9 3 6 «d (O -μ c to
•H <U 0) (O
.. -H (N 00 dP p aO ^ om
P P
o <u tn 4-1 0) Λ C P P (d O ad <d <U M3 tn -P e O 1/1
o 00 iH
- o
iH
a •n
H ·Η Ή Π I >i H
i c >i tn /--v •H l /Λ Φ O O // ') tn O // \\ -H P -H \ / p tn < > e a ό \ — / Λ
(d P \ / P -H I /\ .O
p c \~V >1 tn h /
a) <d -p / \ o a *· o—/ wvV
a λ -o / \ * i o ή °
•H I *H q r/j OM p I ^ ' O
a OM m ° >v I Ό ·Η z
I ' X/ 0 -* >i C I
«H .H O Z Ή P O (N
I I -H I Ή I — 33
T> <N >i OM 33 O
H -H I 33 >ι I OM I
H H H υ C ^ — 333! >i >i - i a> -H on o — o
>1 >4 rH 33 33 4-1 M I I
C a I O — O -H >1 rH OM
•H O -H I P >i O 33
Ό P C OM 0C3W U
•H a O 33 O -H P | E-H-. O r-ltOfd 2 •H 0) 33 I Λ3Ρ-Η ✓' N, P X OM 2 I (d P f] >4 0'—’ / ^ H· P o a P 00 I I — 0) tn i ό i 1 i a h ? (N >, H L in -H o — PO * — a tn
I I tn l I p 2 ^ Z
H- OM P JL M H β |
— I (d Z^Z — · α> I
i ·—* ·η Γ, I— λ k\ y 00 -H P I 11 00 -H I X/
— H o U. U — ή OM
I >4 tn χ/ I >4 *>
OM >4 -H <N >, H
•r| *
M
P
: (DO r-H OM
g .. 00 00 •H fi in
W
76 82936
Esimerkki 83 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)-butyyll)-l,3,2-bentsoditiatsoli-l,1,3,3-tetroksi-din valmistus 5 /— N ^ \ /-|CH2»4-^ Γ il 0 °2 10 0,028 moolia 2-(4-bromibutyyli)-1,3,2-bentsoditiät-soli-1,1,3,3-tetroksidia ja 0,056 moolia l-(2-pyrimidinyy-li)-piperatsiinia sekoitetaan 125 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 6 tunnin ajan 25°C:ssa. Sitten jäähdy-15 tetään 0°C:seen, tiputetaan sekoittaen 150 ml vettä ja kiteytynyt aine imusuodatetaan. Puhdistusta varten tuote kromatografoidaan silikageelillä; eluointiaineena käytetään etikkahappo/etyyliesteriä.
Saanto: 31 % teoreettisesta määrästä; jp.: 178°C.
20 Esimerkki 84 2-(4-bromibutyyll)-1,3,2-bentsoditiatsoli-l,1,3,3-tetroksidin valmistus 0SO2 N-(CH2)4-Br so2 0,13 mooliin 1,2-bentseenidisulfonyylikloridia 720 ml:ssa absoluuttista tolueenia lisätään sekoittaen 30 25°C:ssa liuos, jossa on 0,65 moolia ammoniakkia 1050 ml:ssa absoluuttista etanolia. Sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan. Vähäinen samennus poistetaan suodattamalla piimaa-- - kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,3,2-bentsoditiatsoli-l,1,3,3-tetroksidin ammoniumsuola. 35 Saanto: 91 % teoreettisesta määrästä; jp.: 246 - 247°C.
77 82 936 0,06 moolia anunoniumsuolaa ja 0,25 moolia 1,4-di-bromibutaania sekoitetaan 130 ml:ssa absoluuttista dime-tyyliformamidia 5 tunnin ajan 130 - 140°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja loppu 1,4-5 dibromibutaani poistetaan vesihöyrytislauksella. Reaktio-tuote liuotetaan metyleenikloridiin, puhdistetaan pylväs-kromatografisesti silikageeliä käyttäen [eluointiaine CHjCl2/sykloheksaani (7:3)] ja viimeiseksi kiteytetään uudelleen isopropanolista.
10 Saanto: 35 % teoreettisesta määrästä; jp.: 82 - 83°C. Esimerkki 85 2-(3-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)-propyy-ll)-7-metoksi-l,2,4-bentsotiadiatsin-3(4H)oni-l,1-dioksidin valmistus cvo-'-άτ o
H
20 0,01 moolia 2-(3-bromibutyyli)-7-metoksi-l,2,4-bentsotiadiatsin-3(4H)oni-l,1-dioksidia, 0,012 moolia 1-(2-pyrimidinyyli)-piperatsiinia ja 0,01 moolia trietyyli-amiinia liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja se- 25 koittaen 1,5 tunnin ajan lämmitetään 60°C:seen. Tämän jälkeen lisätään 15 ml vettä ja reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen. Tällöin kiteytyvä aine imusuodatetaan, sekoitetaan isopropanolin kanssa, imusuodatetaan uudelleen ja kuivataan vakuumissa.
30 Saanto: 53 % teoreettisesta määrästä; jp.: 178°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet : 78 82936 <0 (0 -P C tn •H (1)
0) tn ·· -H
df> 4-i :cd
4-) -p 00 VO
O (1) tn r"
+J Φ :nj ti P P (ö O tttJ (ö 0) »O
tn -P E
o o — CT» I"
CM CM
• .H CM
CU
•ro
I I
ti ti II
H -H ti <0 m en -h -h
-P +j tn +J
(t3 (0 -PO ✓ —\ p -h r—-\ (0 tn / \ S, * /\ «e <\ /) äi Y_y „ -s· js /= il °Uii li» ^ λ Z-—,H -H O I '
'· >ι I H H -H * O
>1 -H m o >1 >1 Ό — C - V >1 >1 I ^ *: -H CM -H CM CC--t »
Ό-tOjc -HO)·- U
-H rH Λί r> •O'WrH
·: E i O ~ h i i i
•H -H -H I 6 -H ^ Z
P H Ό z -H I C f >
>1 >1 I / > P — O
O· *—* Γ 1 ίρ-Η'-' I I
ie- & h m K ~ y tN o h L _ J I >1 ^ 7
— <*-* I Z CM >1 — I
I I -H I — -P CO JL
-a* -r e 1 i C i ~ I o _,^s_ * Λ e f 7 ~ 3 I 11 Λ ^ I >1 — ^ rH (tl
CM >1 CO ^ I >, -H
CM >1 Ό
' -H
M
MO
P ·· VO Γ— ··· <U e oo oo
E
- * -H
- · tn
W
» * * 79 82936 <ΰ (d -P β m •H O) 0) tn .. -h m dp 4-i :<d m +» 4-> O 0) to 4-1 0) Md β P M <d o ad id Oiad to -P g
U
O
^ 00 o
. (N
•n
β I
•H O
03 td #—(
4-> 4J CJ
(d β v P 0) \ (1) Λ -H / --\ IX I d / \ a ^ /) h - o / \ i I 5 z * •H -H I ' _ / i—I M tH Z”
>i O *> .V
>1 O Ή m O
:. C rH I JP °
Sf g
s 7 — H
•h — aa i P -P >* Λ >1 --1 — /z -V.
f & 7 f Ί
cn α β l J
~ o h s z ^
I M CO I
04 4-> I
I — -Γ4 Z^ Z
n h -d . .,
ή id I I
I >1 -h ‘ssv J·*
CM >i 4J
P
M
X
PO 00 Q) ·· 00 e β
H
CO
w so 82936
Esimerkki 89 2-(3-(4-( 2-pyrimldlnyyli) -1-piperatsinyyli) -propyy-li)-4-metyyli-7-metoksl-l,2,4-bentsotladiatsin-3(4H)oni-1,1-dioksidin valmistus 5 02 /T\ ^ ^N^V-0CH3
( y—n n-(ch2)3-n T iT
CH3 10 0,028 moolia 2-(3-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat-sinyyli)-7-metoksi-l,2,4-bentsotiadiatsin-3(4H)oni-l,1-dioksidia liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista dimetyyli-formamidia, liuokseen lisätään 0,028 moolia natriumhydri-15 diä ja sekoitetaan 0,25 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 0,028 moolia metyylijodidia ja sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan 25°C:ssa. Lisättäessä tipoittain yhteensä 18 ml vettä, tuote erottuu kiteisenä. Puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolis-20 ta.
Saanto: 40 % teoreettisesta määrästä; jp.: 146°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 81 82936 <d cd -Ρ C co •η α> Φ tn ·· ·Η <#> +» »d -Ρ -Ρ O V η <ν +J 0> ad r~ C Ρ M (d O :<d (d Φ :<d co -P g
O
O
^ oo
CN
• H
a •n
•H I
Ή O
>1 M -H
>1 -P U
CC v •H CD \ h ö a> CN -H \-( _ α - τι / \ jp H ή ·Ρ tv f » a i co o co * υ i-H (H O Z \ I >1 H .
^ >i d ' n
•H -Ρ I n O
Ή 1) Ή '7ο >ι ε - S* >Ί I Ή *
C ’d* I H
H I Η 7 Ό ·Η C ' •H p O v e o f ^ •HO®
P r-l *· I J
>1 ^ — N> z S
a I m V
I Γ- I
cn I c A
-- -H Z^NZ
I H CO 7 7 '»'HP) 11
—' >i (d J
I >1 H N/ n ft d - O Id
I p -H
<n a -p
•H
M
M
P O
CD ·· o EC σ>
CD
M
82 82936
Esimerkki 91 2-(3-bromipropyyli)-7-metoksi-l# 2,4-bentsotiadi-atsin-3(4H)oni-l,1-dioksidin valmistus °2
5 CH.,0 . S
l x r2,3'Br H ° 0,03 moolia 7-metoksi-l,2,4-bentsotiadiatsin-3(4H)-10 oni-1,1-dioksidia liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista di-metyyliformamidia Ja lisätään 0,03 moolia natriumhydridiä. 15 minuutin kuluttua on natriumsuolan muodostus päättynyt. Lopuksi tiputetaan 0,06 moolia 1,3-dibromipropaania ja lämmitetään 2 tunnin ajan 80°C:ssa. Tämän jälkeen liuotin 15 tislataan ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä. Eluointiaineena käytetään CH2 Cl2/CH3 OH-seosta (98:2).
Saanto: 46 % teoreettisesta määrästä; jp. 166°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis- 20 teet: 83 82936 <0
<o -P
c w •h a) D ω ·· ·Η dP +J MÖ
+J .p 00 rH
O Q) w Ί* m -P 0) :nj
CUM
π3 O :<0 to a) :(0
m -P E
U
O oo m — ΓΟ ΟΊ
r—I
ex π o w
P
H C
I t) Q) 'S* -Η Λ
«· (Λ I
cn λ; u· μ ~ o » m
rH -H (N H I
I τι . *· τ) ^ — I £ p ~ •H r-t ® I ω «Ν
Ή - ' ·Η M X
>1 γη °° rH O U _
>ί I '"1, >ι -H ’ .O
§ C g G 7 2-^ f. λ V o - ,o ϋ Ί n/ z_// \>
T 5 .*-( ΛΓΛ -S· 7 ° ")_/ \=J
S ^ o"»' v-l' X> - S
> b ν=/ \=/ a ° v _y >i -h /*\ >i aa \-'
Cu m / \ >i ^ / O -P \v // -p ~ o P (0 V y 3 n tn ex -h '-' λ i ra
•H Ό -H e U
E (0 β ·Η 0 ·Η O ω μ -μ μ 4-1 Λ Ο Λ <ΰ 1 W I Η n +J ^ Ό —’ G —' (0
Id) I Η
<Ν Λ (N 4J
Η Μ
X
μ ο (ν 0) ·· σ\ η EG ctn -Η ιη
W
84 82936
Esimerkki 94 N-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)-butyy-li)-2-(asetyyliamino)bentseenisulfonihappoamldln valmistus 5 r- N f>-\ 02 / ,>-N N-(CH2)4-NH-S ^
N n-f Jl· A
CH3CO-NH
10 0,02 moolia N-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)-butyyli)-2-aminobentseenisulfonihappoamidia ja 0,5 moolia etikkahappoanhydridiä sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin, jäännös kaade-15 taan konsentroituun vesipitoiseen ammoniakkiliuokseen ja emästä ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Puhdistusta varten kromatografoidaan silikageelillä; eluointiaineena käytetään CH2 Cl2/CH3 OH:a (9:1). Aine kiteytetään uuudel-leen isopropanolista.
20 Saanto: 37 % teoreettisesta määrästä; jp: 99°C.
Esimerkki 95 N-asetyyli-N-(4-(4-(2-pyrlmidinyyli)-l-piperatsin-yyli)-butyyli)-2-(asetyyliamino jbentseenisulfoni-happoamidin valmistus 25 COCH-.
CN /-V f ,)—N N-(CH2)4-N-S02 n N—/ li ^
CH^CO-NH
30 -5 0,01 moolia N-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsin-yyli)-butyyli)-2-aminobentseenisulfonihappoamidia liuotetaan 0,25 mooliin etikkahappoanhydridiä ja kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 100°C:ssa. Haihdutetaan 35 kuiviin, jäännös kaadetaan konsentroituun vesipitoiseen j 85 8 2 9 3 6 ammoniakkiliuokseen ja emästä ravistellaan metyleeniklori-din kanssa. Puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Saanto: 47 % teoreettisesta määrästä; jp.: 152°C.
5 Esimerkki 96 l-(3-nitrofenyyli)-3-(3(4-(2-pyrlmldlniyyli)-l-piperatsinyyli)-propyyli)-kinatsollinl-2,4(1H,3H)-dlonin valmistus 0 A / \ N-\ io r iT n-(ch2)3-n^n-^nj 15 N02 0,0874 mooliin 2-(3-nitrofenyyliamino)-bentsoyyli-kloridia 650 ml:ssa kuivaa dioksaania lisätään 0,096 moolia l-(3-aminopropyyli)-4-(2-pyrimidinyyli)-piperatsiinia ja kuumennetaan 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdy-20 tettäessä saostuneet kiteet suodatetaan, liuotetaan veteen, vesipitoiseen faasiin lisätään kaliumvetykarbonaat-tia ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kuivajäännöstä sekoitetaan di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin 25 kanssa.
Substituoidun glutamidin saanto: 44 % teoreettisesta määrästä; jp.: 101 - 103°C.
0,0076 moolia edellä saatua amidia suspendoidaan 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 0,0152 moo-30 lia natriumhydridiä ja vedyn kehityksen päätyttyä 0,0228 moolia karbonyyli-imidatsolia. Puuromaista reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos hydrolysoidaan lisäämällä vettä ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäl-35 jelle jäävä jäännös kiteytetään uudelleen dikloorimetaani-/petrolieetteristä ja kiteistä tuotetta kuivataan 3 vuorokauden ajan 70°C:ssa vakuumissa.
Saanto: 67,5 % teoreettisesta määrästä; jp. 100 - 115°C.

Claims (3)

86 82936
1. Menetelmä uusien, kaavan I mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyrimidinyyli-l-piperatsiini-5 johdannaisten ja niiden suolojen ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, r2 vztn N—f \ (I) jossa kaavassa 15. on etyleeni, n-propyleeni, n-butyleeni tai 2-hyd- roksi-n-propyleeni, jolloin A ei ole 2-hydroksi-n-propy-leeniryhmä, kun X ja Y tarkoittavat karbonyyliä ja R1 , R2 ja R3 tarkoittavat vetyä; R1 on vety, fluori, kloori, jodi, indol-3-yyli tai 20 fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu fluorilla, kloorilla nietoksilla tai trifluorimetyylillä; R2 Ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, fluoria, klooria, nitroa, metoksia, aminoa, asetyyliami-noa, etoksikarbonyyliaminoa tai dimetyylisulfonyyliaminoa; 25 X ja Y tarkoittavat karbonyyliä tai sulfonyyliä; ja Y on karbonyyli, sulfonyyli, -C0-CH2- tai -C0-N(R4 )-, jolloin R4 on vety, metyyli, fenyyli tai nit-rofenyyli, tunnettu siitä, että a) pyrimidinyylipiperatsiini-johdannainen, jonka 30 kaava on -/ Vh (II) e’ 82936 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on xv^>^r2
5 Z-A-l<^ T. i <IH> jossa A, R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 Z on sopiva poistuva ryhmä, kuten hydroksi, kloori, bromi, jodi, -0S02CH3 -0-s°2—CHj 15 1-' tai A-Z muodostaa ryhmän B-CH2-CH2, jossa B vastaa kahdella pääteasemassa olevalla C-atomilla lyhennettyä siltaryh-20 mää A, inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20-200°C, tai b) aminoalkyylipyrimidinyylipiperatsiini-johdannainen, jonka kaava on 25 R -—(' \)-N N-A-NH„ (IV) \=/ ^ 30 jossa R1 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jonka kaava on /YT'2 35 1V> E3 ββ 82936 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X ja Y tarkoittavat toisistaan riippumatta karbonyyliä tai sul-fonyyliä, tai X on karbonyyli ja Y on -CO-CH2, lämpötilassa 100-250°C inertissä orgaanisessa liuottimessa tai ilman 5 liuotinta sulassa muodossa, tai c) pyrimidinyylipiperatsiini-johdannainen, jonka kaava on
10 -A-Z (VI) '—"n ^-/ jossa R1 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on sopi-15 va, poistuva ryhmä, kuten hydroksi, kloori, bromi, jodi, -0S02-CH3 tai 0S°2—rjv— CH3 20 '-' saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 jossa R2, R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on vety tai metalli, edullisesti natrium, kalium tai litium, inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20-180eC, tai 35 d) pyrimidinyylipiperatsiini-johdannainen, jonka i 89 82936 kaava on r2 s /- (VIII) HN N* jossa R1, R2, R3, R4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 ja X on karbonyyli tai sulfonyyli, saatetaan reagoimaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on R5 - CO - R6 (IX) 15 jossa R5 on halogeeni, alkoksi, amino tai imidatsolyyli ja R6 on halogeeni, trihalogeenialkyyli, alkoksi, aryylioksi, alkoksikarbonyylioksi, amino tai imidatsolyyli inertin 20 liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20-180°C tai ilman liuotinta lämpötilassa 50-200°C, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai happoaddi-tiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-(4-(2-pyri-midinyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli)-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksidi, jonka kaava on \_rwN',cH2,<sIj o o 1 tai sen hydrokloridi. go 8 2 936
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-(4-(2-pyri-midinyyli)-l-piperatsinyyli)-propyyli)-1,2-bentsotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksidi, jonka kaava on 5 OO-OO On 10. tai sen hydrokloridi. n 82936
FI842419A 1983-06-18 1984-06-14 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat. FI82936C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833321969 DE3321969A1 (de) 1983-06-18 1983-06-18 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3321969 1983-06-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842419A0 FI842419A0 (fi) 1984-06-14
FI842419A FI842419A (fi) 1984-12-19
FI82936B true FI82936B (fi) 1991-01-31
FI82936C FI82936C (fi) 1991-05-10

Family

ID=6201759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842419A FI82936C (fi) 1983-06-18 1984-06-14 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat.

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4818756A (fi)
EP (1) EP0129128B1 (fi)
JP (1) JPH0660165B2 (fi)
KR (1) KR920000761B1 (fi)
AT (1) ATE58534T1 (fi)
AU (1) AU569086B2 (fi)
CA (1) CA1300624C (fi)
DE (2) DE3321969A1 (fi)
DK (2) DK165447C (fi)
ES (6) ES8600275A1 (fi)
FI (1) FI82936C (fi)
GR (1) GR82211B (fi)
HU (1) HU196391B (fi)
IL (1) IL72120A (fi)
NZ (1) NZ208529A (fi)
PH (1) PH22960A (fi)
PT (1) PT78751B (fi)
ZA (1) ZA844585B (fi)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
DE3720074A1 (de) * 1987-06-16 1988-12-29 Bayer Ag Mittel zur verhinderung von rangkaempfen bei schweinen
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
DE3736974A1 (de) * 1987-10-31 1989-05-11 Troponwerke Gmbh & Co Kg Verwendung von 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivaten
EP0348460A4 (en) * 1987-11-12 1991-11-27 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
ATA39088A (de) * 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0330263A1 (en) * 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US5482940A (en) * 1988-05-24 1996-01-09 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
MX19222A (es) * 1989-01-23 1993-12-01 Pfizer Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5021569A (en) * 1990-06-12 1991-06-04 American Home Products Corporation 4-azatricyclo[4.3.1.1(3,8)]undecylarylpiperazines with anxiolytic activity
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
US5204465A (en) * 1990-12-18 1993-04-20 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5200520A (en) * 1990-12-18 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5140018A (en) * 1991-05-07 1992-08-18 Abbott Laboratories 1,3,2-benzodithiazole-1-oxide compounds
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1995005226A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Ancon Chemicals Pty. Ltd. Distributor plate and evaporator
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5780628A (en) * 1996-02-01 1998-07-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US6833377B2 (en) * 2001-02-05 2004-12-21 Gevys Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for potentiating drugs
US20050192220A1 (en) * 2001-02-05 2005-09-01 Gevys Pharmaceuticas Ltd. Composition and method for potentiating drugs
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
US8658650B2 (en) 2009-01-28 2014-02-25 Vanderbilt University Substituted 1,1,3,1-tetraoxidobenzo[D][1,3,2]dithiazoles as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2519715A (en) * 1947-11-12 1950-08-22 American Cyanamid Co 1-carbamyl-4-heterocyclopiperazines
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
OA06083A (fr) * 1977-11-09 1981-06-30 Science Union & Cie Ste Franca Nouvelles pipérazines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
HU196391B (en) 1988-11-28
PH22960A (en) 1989-02-03
ES8603467A1 (es) 1985-12-16
ATE58534T1 (de) 1990-12-15
ES542321A0 (es) 1985-12-16
PT78751A (en) 1984-07-01
ES542323A0 (es) 1985-12-16
FI82936C (fi) 1991-05-10
ES8603466A1 (es) 1985-12-16
ES8607285A1 (es) 1986-06-01
DK295984D0 (da) 1984-06-15
FI842419A (fi) 1984-12-19
ES533338A0 (es) 1985-08-01
ES8603464A1 (es) 1985-12-16
AU569086B2 (en) 1988-01-21
IL72120A0 (en) 1984-10-31
DE3321969A1 (de) 1984-12-20
ES542322A0 (es) 1985-12-16
US4988809A (en) 1991-01-29
FI842419A0 (fi) 1984-06-14
DK31092A (da) 1992-03-06
KR920000761B1 (ko) 1992-01-21
DK168740B1 (da) 1994-05-30
PT78751B (en) 1986-07-14
EP0129128A2 (de) 1984-12-27
US5314884A (en) 1994-05-24
AU2929384A (en) 1984-12-20
EP0129128B1 (de) 1990-11-22
DK165447B (da) 1992-11-30
JPS6023373A (ja) 1985-02-05
DE3483629D1 (de) 1991-01-03
ES8603465A1 (es) 1985-12-16
ES542319A0 (es) 1986-06-01
EP0129128A3 (en) 1985-05-22
ZA844585B (en) 1985-02-27
JPH0660165B2 (ja) 1994-08-10
KR850000433A (ko) 1985-02-27
US4818756A (en) 1989-04-04
ES542320A0 (es) 1985-12-16
ES8600275A1 (es) 1985-08-01
HUT34746A (en) 1985-04-28
CA1300624C (en) 1992-05-12
DK295984A (da) 1984-12-19
GR82211B (fi) 1984-12-13
DK31092D0 (da) 1992-03-06
IL72120A (en) 1989-09-28
US4937343A (en) 1990-06-26
NZ208529A (en) 1989-01-27
DK165447C (da) 1993-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat.
AU2004213616B2 (en) A process of preparing imatinib
DE69433353T2 (de) Bicyclische, heterocyclische sulfonamide und sulfonsäureester
ES2811329T3 (es) Derivados de iminotetrahidropirimidinona como inhibidores de plasmepsina V
DE60025243T2 (de) Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
FI80453B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
DD159771A5 (de) Verfahren zur herstellung von aryloxypropanolaminen
CZ20011760A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů
WO2016022460A1 (en) Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
CN101203494A (zh) 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
NL8903143A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
IE61607B1 (en) Benzimidazole derivatives, the preparation thereof and their application in therapy
CS227305B2 (en) Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives
AU2010283713A1 (en) Regioselective preparation of 2 -amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
Göker et al. Synthesis of 1, 2, 5 (6)‐Trisubstituted Benzimidazoles and Evaluation of Their Antimicrobial Activities
EP3277676A1 (en) Substituted quinazoline derivatives as dna methyltransferase inhibitors
JP5980807B2 (ja) Ｎ−スルホニル−置換オキシインドール類を製造する方法
DK2468716T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME
EP3600307A1 (en) Compositions for use in methods of inhibiting protein kinases
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
DE60000500T2 (de) Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung
US4180578A (en) 2,4-Diamino-5-(4&#39;-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use
Sova et al. Synthesis and biological evaluation of N-aryl-N’-(5-(2-hydroxybenzoyl) pyrimidin-2-yl) guanidines as toll-like receptor 4 antagonists
SE463154B (sv) 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AG