HU196391B - Process for producing 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient - Google Patents

Process for producing 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196391B
HU196391B HU842325A HU232584A HU196391B HU 196391 B HU196391 B HU 196391B HU 842325 A HU842325 A HU 842325A HU 232584 A HU232584 A HU 232584A HU 196391 B HU196391 B HU 196391B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrimidinyl
formula
piperazinyl
carbonyl
group
Prior art date
Application number
HU842325A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34746A (en
Inventor
Peter-Rudolf Seidel
Thomas Glaser
Harold Horstmann
Joerg Traber
Wolfgang Dompert
Teunis Schuurmann
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of HUT34746A publication Critical patent/HUT34746A/hu
Publication of HU196391B publication Critical patent/HU196391B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű szubsztituált 2-pirimidinil-l-piperazin-származékok, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű szubsztituált 2-pirimidinil-l-piperazin-szérmazékok, a képletben
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal monoszubsztituálva lehet,
R1 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehet, valamint halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy indol-3-il-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport vagy 1-4 szénatomos biszfalkil-szulfonil)-aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport,
Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, -CO-CH2- vagy -CO-N(R4)-csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy A jelentése 2-hidroxi-n-propiléncsoporttól eltérő, ha X és
Y jelentése karbonilcsoport és R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható sói jó gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerint előállítható szubsztituált 2-pirimidinil-l-piperazin-származékokat az (I) általános képlet definiálja. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
A jelentése metilén-, etilén-, n-propilén, n-butilén, 2-metil-n-propilén- vagy 2-hidroxi-n-propiléncsoport, azzal a megszorítással, hogy A jelentése nem lehet 2-hídroxi-n-propiléncsoport, ha X és Y jelentése karbonilcsoport és R1, R2 és' R3 jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, indol-3-il-csoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenssel, igy metoxi- vagy etoxicsoporttal, halogén-, előnyösen klór- vagy fluoratommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, előnyösen raetoxi-karbonil-ammo-csoport, halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom, nitrocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogén-, előnyösen klór- vagy fluoratom,
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Y jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport, -CO-CH2- vagy -CO-N(R4)- csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon jelentős mértékű és előnyős hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre. Külön ki kell emelni anxiolltikus, trankvilláns, neuroleptikus, antidepressziós, antiamnéziás és nootróp, valamint tanulás-, teljesítmény- és emlékezet javító hatását. Az (I) általános képletű vegyületek fentieken kívül analgetikus és antiflogisztikus hatással is rendelkeznek, például patkányok Carrageenin-mancsödéméjénál.
Az (1) általános képletű vegyületek a találmány szerint előállíthatók, ha
a) egy (II) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben
R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben R2, R3, X, Y és A jelentése a fenti,
Z jelentése egy megfelelő kilépő csoport, például hidroxilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom, -OSO2CH2 vagy (a) képletű csoport, vagy
A-Z együtt egy (b) képletű csoport, amelyben
B az A jelentésébe eső és két utolsó szénatommal megrövidített szénláncot jelenti, inért oldószer jelenlétében 20-200 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben protonakceptor jelenlétében, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállitására, amelyekben X és Y karbonilvagy szulfonilcsoport vagy X karbonil- és Y -CO-CH2- csoport, egy (IV) általános képletű l-(amino-alkil)-4-pirimidinil-páperazin-származékot, a képletben
R1 és A jelentése a fenti, egy (V) általános képletű anhidriddel reagáitatunk a képletben R2 és R3 jelentése a fenti,
X és Y jelentése azonos vagy különböző, és lehet karbonil- vagy szulfonilcsoport vagy X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése -CO-CH2- csoport,
100-250 °C közötti hőmérsékleten inért szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül olvadékban, vagy
c) Y helyén -CO-N(R4)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállitására egy (VIII) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben A, R1, R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, a képletben
R5 jelentése halogénatom, alkoxiesoport, aminocsoport vagy imidazolilcsoport,
R6 jelentése halogénatom, trihalogén-alkil-, alkoxi-, ariloxi-, alkoxikarboniloxi-, amino- vagy imidazolilcsoport, inért oldószer jelenlétében 20-180 °C közötti hőmérsékleten vagy oldószer nélkül 50-200 °C közötti hőmérsékleten.
a, eljárás
A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reakcióját az A reakcióvázlat szemlélteti.
Az eljárás során olyan oldószer jelenlétében dolgozunk, amely a mindenkori reakciópartnerekkel szemben inért. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldietiléter; szénhidrogének, így ligroin, benzol, toluol, xilol, tetralin; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, metilénklorid, klórbenzol, diklórbenzol; nitrilek, igy acetonitril, propionitril; ketonok, így aceton, dietilketon, metilbutil-keton; karbonsavamidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid, N-metil-pirrolidon, dimetilszulfoxid; heterociklusos bázisok, így piridin, kinolin vagy pikolin, valamint ezek kereskedelmi keverékei.
Az átalakítást a felhasznált (II) és/vagy (III) általános képletű vegyület feleslegében is végezhetjük, adott esetben savmegkötöszer, például alkoholét, így kálium-terc-butilát vagy nátriummetilát; alkálihidroxid, így nátrium- vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxid, így kalcium- vagy báriumhidroxid; alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonát, igy nátriumkarbonát, káliumkarbonát, kalciumkarbonát, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát; alkáliamid, így nátrium- vagy káliumamid; alkálihidrid, így nátriumhidrid; szerves tercier bázisok, így trietilamin, Ν,Ν-dimetilamin, piridin, kinolin, vagy izokinolin jelenlétében vagy reakciógyorsító, így káliumjodid jelenlétében, a kicserélendő nukleofil csoport reakcióképességétől függően, célszerűen 20150 °C közötti, előnyösen 20-120 °C közötti hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. Dolgozhatunk azonban oldószer nélkül is. Az átalakítás különösen előnyösen végezhető nátriumhidrid vagy káliumkarbonát jelenlétében.
Az átalakítást általában légköri nyomáson végezzük.
Az eljárás foganatosításához 1 mól (III) általános képletű vegyületet legalább 1 mól (II) általános képletű aminnal és legalább 1 mól savmegkötöszerrel reagáltatunk.
Az átalakítás végezhető inért gáz, például nitrogén vagy argon alatt is.
A feldolgozáshoz a reakcióelegyet előnyösen bepároljuk, a koncentrátumot inért szerves oldószerben felvesszük, adott esetben bázissal, például ammóniával, nátriumkarbonáttal vagy káliumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, és adott esetben például Kiesel-gélen, alumínium oxidon vagy más alkalmas adszorbensen végzett kromatográfiával tisztítjuk.
A nitrogénatomon lévő R4 csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az ismert módon utólag is átalakíthatok a megfelelő szubsztituált vegyületekké. Az ilyen utólagos szubsztitúciót például úgy végezzük, hogy az -NH-vegyületet nátriummal, káliummal, nátrium-amiddal, káliumamid dal, káliumhidroxid dal, lítiumhidroxiddal, nátriumhidriddel vagy alkálialkoholéttal, így például nátriummetiláttal vagy káliummetiláttal a megfelelő alkálisóvá alakítjuk (R4 - Na, K vagy Li), és ezt az ismert módon a megfelelő szubsztituált halogeniddel, például alkilhalogeniddel, előnyösen metiljodiddal, etiljodiddal, propilbromiddal, izopropilkloriddal, n-butilbromiddal, különösen metiljodiddal reagáltatjuk.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek amidcsöpör tjénak N-a!kilezését a csoport megfelelő bázicitása esetén közvetlenül is elvégezhetjük megfelelő protonakceptor, így trimetilamin, trietilamin, N-metilpiperidin, N,N-dimetilanilin, Ν,Ν-dietilanilin, heterociklusos bázis, így piridin, pikolin, kollidin, kinolin vagy izokinolin jelenlétében.
Az átalakítás elvégezhető oldószer nélkül is, vagy megfelelő oldásközvetítő jelenlétében is. Oldásközvetítóként felhasználható valamennyi szerves oldószer, amely a mindenkori reakciópartnerekkel szemben inért. Előnyösen alkalmazhatók aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy tetralin; éterek, igy dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldietiléter; nitrilek, így acetonitril, propionitril; karbonsavamidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametilfoszforsavtriamid, N-metilpirrolidon, dimetilszulfoxid, heterociklusos bázisok, igy piridin, kinolin vagy pikolin, valamint ezek kereskedelmi keverékei.
Az átalakítást végezhetjük közönséges nyomáson vagy túlnyomáson is, melyre elsősorban akkor van szükség, ha reakciópartnerként alacsony forráspontú alkilhalogenidet használunk.
A reakcióhőmérséklet bizonyos határok között változtatható. Általában 0-200 °C közötti, előnyösen 20-150 °C közötti, különösen 40-80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, mig egyes esetekben elegendő a szobahőmérséklet is.
A feldolgozást a fent ismertetett eljárással analóg módon végezzük.
-3196391
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű piperazin-származékok csak részben ismertek és előnyösen előállithatók az ismert eljárásokkal, például az A-l reakcióvázlattal ábrázolható eljárással, amelyben egy (X) általános képletű pirimidin-származékot, a képletben
R1 jelentése a fenti,
R7 jelentése halogén-, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom, különösen klórvagy fluoratom, egy ismert (XI) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, a képletben R8 jelentése hidrogénatom, formil-, alkanoil-, előnyösen acetil-, propionil-, izopropionil-, butiril- vagy benzoilcsoport, alkoxikarbonil-, előnyösen metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonilvagy fenoxikarbonilcsoport, különösen metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport, vagy más alkalmas, hidrolízissel lehasítható védőcsoport, megfelelő oldószer, igy alkohol, előnyösen etanol, propanol vagy butanol; szénhidrogén, előnyösen benzol, toluol vagy xilol; karbonsavamid, előnyösen dimetilformamid, N-metilpirrolidon, dimetilszulfoxid vagy éter, előnyösen dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében az irodalomban ismert módon (K. L. Howard et al.: J. Org. Chem. 18, 1484 /1953/). Az eljárás közben 50-150 °C közötti előnyösen 70-120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk savmegkötőszer, például alkálikarbonát, így káliumkarbonát vagy szerves tercier bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében. Előállithatók továbbá az A-2 reakcióvázlattal ábrázolt eljárással is, melynek során egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 jelentése a fenti,
X?) jelentése klorid-, bromid-, szulfát-, hidrogénszulfát-, perklorátion, előnyösen perklorátion, egy (XIV) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, a képletben R8 jelentése a fenti, előnyösen metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport, az irodalomban ismert módon (R. M. Wagner és C. Jutz: Chem. Bér. 104, 2975 /1971/ és G. M. Coppola et al.: J. Heterocycl. Chem. 11, 51 /1974/) megfelelő oldószer, Így alkohol, előnyösen metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy alkohol/víz elegy jelenlétében a mindenkori oldószer forráspontján, és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk.
Az R8 csoport ezt követő hidrolitikus lehasitása a (II) általános képletű vegyülethez vezet.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállithatók.
A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy ismert eljárásokkal előállithatók (J. Org. Chem. 13, 144 /1948/).
Az R8 helyén nem hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekkel adott esetben elvégzett védöcsoport-lehasitást előnyösen hidrolízissel végezzük vizes oldószer, például víz, metanol/νίζ, etanol/viz, izopropanol/viz vagy dioxán/νίζ elegy jelenlétében sav, így sósav, kénsav jelenlétében vagy előnyösen alkálibázis, így litiumhidroxid, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében 20-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A reakcióidő 1-24 óra, előnyösen 3-12 óra.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert módon (Η. B. Donahoe et al.: J. Org. Chem. 22, 68 /1957/) előállithatók az A-3 reakcióvázlattal ábrázolt eljárással, melynek során egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben
R2, R3, X, Y és M jelentése a fenti, egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
Z jelentése a fenti, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen brómatom,
A jelentése a fenti, előnyösen etilén-, n-propilén-, η-butilén-, 2-hidroxi-n-propilén- vagy 2-metil-n-propiléncsoport,
R8 jelentése halogén-, előnyösen klórvagy brómatom, különösen brómatom, a fenti irodalomban megadott reakciókörülmények között.
Abban az esetben, ha A-Z a (b) képletű csoportot jelenti es A n-propilén-csoport, a (VII) általános kcpletű vegyületet epíklórhidrinnel reagáltatjuk.
A kiindulási anyagokat egy megfelelő szerves oldószerben 0-150 °C közötti, előnyösen 40-120 °C közötti, hőmérsékleten savmegkötöszer jelenlétében reagáltatjuk. Szerves oldószerként előnyösen használható az acetonitril, n-butanol, benzol, toluol, xilol, klórbenzol, dioxán, tetrahidrofurán, különösen a dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. Előnyös savmegkőtőszerek a káliumkarbonát vagy nétriumhidrid, azonban felhasználhatók más szervetlen vagy szerves tercier bázisok is, igy nátrium- vagy káliumhidroxid, karbonátok, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát vagy tercier aminok, így piridin, kinolin vagy izokinolin.
A köztitermékként keletkező, M helyén nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot tartalmazó (VII) általános képletű sók izolálhatok, vagy előnyösen izolálás nélkül közvetlenül tovább alakíthatók.
A (VII) általános képletű kiindulási anyagot számos irodalmi forrás ismerteti (például H. Hettler: Advances in Heterocyclic Chemístry 15, 234 ff /1973/).
Az alkalmazott (XV) általános képletű vegyületek szintén ismertek az irodalomból.
b, eljárás
A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek reakciója a B reakcióvázlattal szemléltethető.
Az eljárás során előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozunk inért szerves oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül a reakciókomponensek olvadékában a reakcióvíz egyidejű ledesztillálása mellett. Az eljárás hőmérséklete 100-250 °C, különösen 115170 °C. Előnyősén inért gáz alatt dolgozunk. Oldószerként alkalmazható például a tetralin, diklórbenzol, xilol, N-metilpirrolidon, piridin, dietilénglikol-dimetiléter, előnyösen a piridin. A reakció ideje 1-16 óra, előnyösen 2-6 óra.
Az eljárás foganatosításához 1 mól (IV) általános képletű vegyületet legalább 1 mól (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A feldolgozást az a) eljárás ismertetése során leírt módon végezzük.
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű ω-aminoalkil-piperazin ismert módszerekkel, például a B-l reakcióvázlaton ábrázolt eljárással állíthatók elő.
Az eljárás során a (II) általános képletű vegyületet egy ismert (XVI) általános képletű halogén-alkilnitrillel alkilezzük, a képletben n az alkilénlánc metiléncsoportjainak számát jelöli,
A jelentése a -CH2-CH(OH)-CH2- kivételével a fenti, és a kapott (XVII) általános képletű ciánvegyületet a (IV) általános képletű szubsztituált piperazinná redukáljuk. A redukciót előnyösen dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük fémorganikus vegyületekkel, előnyösen litiumalumíniumhidriddel. Előnyősén az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Az alkalmazott eljárást ismerteti például H. Wu et al.: J. Med. Chem. 12, 876 (1969) és H. Wu et al.: J. Med. Chem. 15, 477 (1972).
A (IV) általános képletű vegyületek ismert módon, például a B-2 reakcióvázlaton ábrázolt eljárással is előállíthatok. Ennek során a (II) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékokat egy (Illa) általános képletű vegyülettel, a képletben
A jelentése a fenti, előnyösen etilén-, propilén- vagy butiléncsoport,
Z jelentése a fenti, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen brómatom, az (a) eljárás ismertetése során részletesen leírt módon egy (Ib) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek előállítását fent részletesen ismertettük; a (Illa) általános képletű vegyületek ismertek és a kereskedelemben hozzáférhetők; az- (Ib) általános képletű vegyületek újak és a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik.
Az (Ib) általános képletű vegyületeknek az új (IV) általános képletű -aminoalkil-piperazin-származékká történő átalakítása az ismert ftálimid-hasítással történhet, melynek során az (Ib) általános képletű vegyületet ásványi savban, például koncentrált sósavban melegítjük, vagy vizes alkoholban, például vizes metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban hidrazinhidráttal melegítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel (J. W. Griffin és D. H. Hey: J. Chem. Soc. 3334 /1954/).
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok, melyek képletében R2, R3, X és Y jelentése a fenti, előnyösen R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogén- vagy klóratom; X és Y jelentése azonosan karbonilcsoport, vagy X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése -CO-CHz- csoport, az ismert eljárásokkal előállithatők.
c) eljárás
Az Y helyén -CO-N(R4)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását a (VIII) általános képletű vegyületek és a (IX) általános képletű vegyületek reakciójával végezzük, amely a C reakcióvázlattal szemléltethető.
Az eljárás során célszerűen oldószer, így például metilénklorid, benzol, toluol, xilol, klórbenzol, dioxán, tetrahidrofurán vagy acetonitril, előnyösen toluol vagy klórbenzol jelenlétében dolgozunk, célszerűen 20-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer 40-130 °C közötti forráspontján. Előnyös megfelelő protonakceptor, igy trimetilamin, trietilamin, Ν,Ν-dimetilanilin, heterociklusos bázisok, így piridin, pikolin, kollidin, kinolin vagy izokinolin, különösen trietilamin alkalmazása is.
Az eljárás foganatosításához 1 mól (VIII) általános képletű vegyületet előnyösen 0,1-2 mól feleslegben alkalmazott (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A reakcióelegy feldolgozását célszerűen bepárlással, a koncentrátum alkalmas oldószerben, például metilénkloridban történő felvételével, megfelelő bázissal, például ammónia oldattal végzett lúgosítással és adott esetben Kiesel-gélen, aluminiumoxidon vagy más alkalmas adszorberen végzett kromatográfiával történő tisztítással végezzük.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Vin) általános képletű vegyületek újak, és előállithatők oly módon, hogy egy (XXII) általános képletű nitrovegyületet, a képletben R2, R3 és X jelentése a fenti,
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom,
A jelentése előnyösen etilén-, propilénvagy butiléncsoport, megfelelő redukálószerrel egy (VIII) általános képletű aminovegyületté (R4 = H) redukálunk.
-511
Szintén újak a (XXII) általános képletű vegyületek.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállításához a (XXII) általános képletű nitrovegyületeket megfelelő oldószerben, például alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban oldjuk, 1:5 molarányban, előnyösen 1:3 molarányban feleslegben alkalmazott hidrazinhidrátot és egy hidrogénező katalizátort, például palládiumot, szénre felvitt palládiumot vagy Raney-nikkelt, előnyösen szénre felvitt palládiumot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 0,5-5 órán keresztül 65-80 °C közötti hőmérsékleten melegítjük.
A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel.
Az új (XXII) általános képletű vegyületek önmagéban ismert módon előálHthatók, melynek során egy új (IV) általános képletű amint, a képletben
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom,
A jelentése előnyösen etilén-, propilénvagy butiléncsoport, egy ismert (XXIII) általános képletű vegyülettel acilezünk, a képletben R2, R3 és X jelentése a fenti.
A reakciót alkalmas oldószer, előnyösen toluol és savmegkötőszer, például trietilamin, piridin vagy 10-20%-os nátrium- vagy káli— umhidroxid oldat jelenlétében végezzük. A feldolgozás a szokásos módon történik.
A fenti ismertetett új (VIII) általános képletű vegyületek, a képletben R2 és R3 jelentése a fenti,
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, abban az esetben, ha X jelentése karbonilcsoport, előnyösen előálHthatók a könnyen hozzáférhető (XXIV) általános képletű izatonsavanhidridekből, a képletben
R2 és R3 jelentése a fenti,
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport,
X jelentése karbonilcsoport, a (IV) általános képletű aminokkal, a képletben
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom A jelentése előnyösen etilén-, propilénvagy butiléncsoport, reagáltatva. A reakciót T. Kappe és W. Standlbauer: Advances in Heterocyclic Chemistry 28, 127-182, Academic Press, New York (1981) ismerteti.
A (II) általános képletű vegyület azonos a (XII) általános képletű vegyülettel, ha Rs jelentése hidrogénatom.
A (II), (IV), és (XII) általános képletben R1 jelentése indol-3-ilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoporttai, halogén-, előnyösen klór- vagy fluoratommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R8 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése klóratomtól, fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoporttól eltérő,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, előnyösen metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izopropilkarbonil-, butoxikarbonil- vagy fenoxikarbonilcsoport, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R1 jelentése klóratom, fenil- vagy 3,4-dimetoxifenilcsoporl, Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő,
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen metilén-, etilén-, n-propilén-, η-butilén-, 2-raetil-n-propilén vagy 2-hidroxi-n-propiléncsoport.
A fenti ismertetett (II), (IV) és (XII) általános képletű vegyületek erősen hatnak a központi idegrendszerre, különösen jelentős antidepressziós és anxiolítikus hatásuk: igy ezek a vegyületek szintén felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
Különösen jelentősek azok a (II), (IV) és (XII) általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1 jelentése klór-, fluor- vagy jódatom, 4-metoxi-fenil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 3-(trífluor-metil )-feniI-, 2-klór-6-fluor-fenil- vagy indol-3-ilcsoport, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R8 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése klóratom: M, fenil vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsop >rttól eltérő,
R8 jelentése előnyösen metoxikarbonilvagy etoxikarbonilcsoport, különösen etoxikarbonilcsoport, vagy abban az esetben, ha R1 jelentése nem hidroxilcsoport, klóratom, metoxi-, fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom,
A jelentése propilén- vagy n-butiléncsoport.
A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői:
l-(5-fluor-2-pirimidinil)-piperazin, l-(5- jód-2-pirimidinil)-piperazin, l-(5-trifluormetil-2-pirimidinil)-piperazin,
1-(5-( 3-indolil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-[5-(4-klórfenil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-[5-(3-trifluormetilfenil)-2-pirímidinil]-piperazin, l-[5-(2-fluor-6-klórfenil)-2-pirimidinil]-piperazin.
A (IV) általános képletű vegyületek előnyös képviselői:
l-(4-aminobutil)-4-(5-fenil-2-pirimidinil)-piperazin, l-( 3-aminopropil )-4-( 5-fenil-2-pirimidinil)-piperazin,
1-(4-aminobu til )-4-( 5-(4-klórfenil )-2-pirimidinil]-piperazin,
1-(3-aminopropil 1-4-Γ5-(4-klórfenil)-2-pirimidinil]-piperazin,
-613 l-(4-aminobutil)-4-[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-(3-aminopropil)-4-[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinilj-piperazin, l-(4-aminobutil)-4-[ 5-(3,4-dimetoxifenil )-2-pirimidinill-piperazin, l-(3-aminopropil)-4-[5-(3,4-dímetoxifenil)-2-pirimidinilj-piperazin, l-(4-aminobutil)-4-[5-(3-trifluornietilfenil)-2-pirimidinilj-piperazin,
1- (3-aminopropil)—4— [ 5- (3-trif luormetilfenil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-(4-aminobutil)-4-[5-(2-fluor-6-klórfenil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-(3-atninopropil)-4-(5-(2-fluor-6-klórfenil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-(4-aminobutil)-4-[5-(3-indolil)-2-pirimidinil]-piperazin, l-(3-aminopropil)-4-[5-(3-indolÍl)-2-pirimidinil]-piperazin.
A (XII) általános képletű vegyületek előnyős képviselői:
etíl-4-(5-fluor-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát, etil-4-(5-klór-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát, etil-4-(5-jód-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát, etil-4-(5-trifluor-metil-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát, etil-4-(5-fenil-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát, etil-4-l5-(4-klórfenil)-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát, etil-4-[ 5-(4-metoxi-fenil )-2-pirimidinil]-l-piperazin-karboxilát, etil-4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirimidinil]-l-piperazin-karboxilát, etil-4-[5-(2-klór-6-fluorfenil)-2-pirimidinil]-l-piperazin-karboxilát, etil-4-[5-(3-trifluor-metil-fenil)-2-pirimidinil]-1-piperazin-karboxilát, etil-4-[5-(3-indolil)-2-pirimidinil]-l-piperazin-karboxilát.
Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatók továbbá a (VIII) általános képletű vegyületek is, a képletben
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal monoszubsztituélva lehet,
R1 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatornos trihalogén-alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehet, valamint indol-3-il-csoport,
Rz jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport vagy 1-4 szénatornos bisz (alkil-szulfonil)-aminocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport.
A fenti (VIII) általános képletű vegyületek erősen hatnak a központi idegrendszerre, ki kell emelni antidepressziós és anxiolitikus hatásukat.
Különösen jelentősek azok a (Vili) általános képletű vegyületek, melyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogén- vagy klóratom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése n-propilén- vagy n-butiléncsoport,
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport.
A (VIII) és a (XXII) általános képletű vegyületek előnyös képviselői: N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-amino-benzoesavamid, N-[4-(4-/2-pÍrimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-aroi no-be nzoe savami d,
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-amino-5-klór-benzoesavamid,
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-5-klór-benzoesavamid,
N-[ 3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-metil-amino-binzoesavamid,
N-[4-(4-/2-pirimidiníl/-l-piperazinil)-butil]-2-metil-amino-benzoesavamid,
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-nitro-benzol-szulfonsavamid,
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-nitro-benzol-szulfonsavamid,
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzol-szulfonsavamid,
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-amino-benzol-szulfonsavamid.
Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése etilén-, η-propilén-, n-butilénvagy 2-hidroxi-n-propiléncsoport, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha X és Y jelentése karbonilcsoport és R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, A jelentése 2-hidroxi-n-propiléncsoporttól eltérő,
R1 jelentése hidrogénatom, 4-metoxi-fenil-,
3,4-dimetoxi-fenil-, fenil-, 4-klór-fenil3- (tri fluor-metil )-fenil~, 2-klór-G-fluor
-fenil- vagy indol-3-ilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
X jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,
Y jelentése karbonil-, szulfonil-, -CO-CHzvagy -CO-N(R‘1)-csoport, ahol R4 jelen-715 tése hidrogénatom, fenil- vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletben Y jelentése előnyösen karbonil-, szulfonil-, -CO-CH2vagy -CO-N(R4)- csoport, ahol a -CO- csoport mindig a nitrogénatommal szomszédos helyzetben van és R4 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy metilcsoport.
A találmány szerint előállítható hatóanyagok előnyös képviselői:
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5- fluor-1,2- benzizo tiazol-3 (2H )-on-1,1- dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperaziníl)-propil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-4-fluor-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
2-{4-[4-(5-/3-trifluor-metil-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-l,2-benzizotiazol-3í2H )-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinÍl)-2-hidroxi-propil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,2-dioxid,
2-[3-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxi-propil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid,
2-[3-(4-/5-klórfenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxi-propil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-5-etil-oxi-karbonil-amino-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirímidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,2~benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-S-etil-oxi-karbonil-amino-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
2-[ 3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-5-izopropiI-oxi-karbonil-amino-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-on-l, 1-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-izopropil-oxi-karbonil-amino-l,2-benzizotiazol-3(2H >-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-etoxi- karbonil-amino-1,2- be nzizotiazol-3 (2H )-on-l,l-dioxid,
2-I3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-fluor-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-f luor-1,2- benzizotiazol-3 (2H )-on-1,1-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)butil]-6-bisz(metán-szulfonil)-amino-l,2-benzizotiazol- 3 (2H )-on-1,1- d ioxid,
2-(3-(4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-propil}-l,2-benzizotiazol-3 ( 2H )-on-l ,1-dioxid,
2-{2-[4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidínil)-l-piperazinil]-etil}-l,2-benzizotiazol-3(2H )-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-nitro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid, 2-[3-(4-/2-pirimidínil/-l-piperazinil)-propil]-6-nitro-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid, 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-acetÍl-amino-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-acetil-amino-1,2- benzizotiazol- 3 (2H )-on-1,1-dioxid,
2-(3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-5-acetil-amino-l ,2-benzizotiazol-3( 2H )-on-l, 1-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-acetil-amino-l,l-benzízotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
2-[2-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-etil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid, 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxipropil]-5-metoxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-metoxi-1,2- benzizotiazol-3 (2H )-on-1,1- dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-metoxí-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid, 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-metoxi-1,2- benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid, 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-nitro-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid, 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butilJ-5- klór-1,2- be nzizotiazol-3 (2H) -on-1,1-dioxid, 2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid, 2- [4- (4- /5- f e nil-2-piriniidinil/-l-piperaziml)-buti)]-6-klór-l,2-benzizotiazol-3(2H )-on-l,l- dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidi:nl/-l-piperazinil)-butil]-izokinolin-1,3- (2’d ,4H )-dion,
2-{4-[4-(5-/3,4-íUmetoxifenil/-2-piriniÍdinil)-l-piperazinil]-bu!.i!}-izokinolin-l,3(2H,4H)-dion,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-izokinolin-l,3(2H,4H)-dion,
2-[3-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-izokinolin-l,3(2H,4H)-dion,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxi-propill-izokinolin-l,3{2H,4H)-dion,
2-[3-(4-/5-feníl-2-pirimidinii/-l-piperazinil)-2-hidroxí-propil]-izokinolin-l,3(2H,4H)-dion,
2-[ 2-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-etil]-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid,
2-[3-{4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxi-propil]-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-but.ill-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid,
2-(4-(4-(5-/4-klór-fenil/-2-pírimídinil)- 1-piperazinil]-but.il}-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid,
2-{4-[4-(5-/3-trifluor-metil-fenÍl/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l,3,2-benzoditiazol-1,1,3,3-tetroxid,
2- (4-[4-(5-/4-metoxi-fenil/-2-pirimidinil)-l- piperazinil ]-bu til}-1,3,2-benzoditiazol-1,1,3,3-tetroxid,
3- [ 3-(4-/2-piri mid inil/—1 -piperazinil)-propil }-kínazolin-2,4 (1H,3H)-dión,
-817
3-[4-(4-/2-pirimÍdÍnÍl/-l-piperazinil)-butil]-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-klór-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-(4-(4-/2-pirimidinil/- l-piperazinil)-butil]-6- klór-ki nazolin-2,4 (1H, 3 H)-d io n,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propill-7-fluor-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-fluor-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil )-butil]-6-fluor-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-trifluor-metil-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-trifluor-metil-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-klór-7-trifluor-metil-kinazolin-2,4 (1H,3H)-dion,
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-klór-7-trifluor-metil-kinazolin-2,4( lH,3H)-dion,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-nitro-kinazolin-2,4 (1H,3H )-dion,
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil,-butil]-6-nitro-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7- nitro- kinazolin-2,4 (IH ,3H )-dion,
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-7-nitro-kinazolin-2,4 (IH, 3H)- dión,
3-( 3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-acetil-amino-kinazolin-2,4 (IH ,3H )-dion,
3- [ 4- (4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-butil]-6-acetil-amino-kinazolin-2,4 (IH ,3H)- dión,
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-acetil-amino-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion,
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-7-acetil-amino-kinazolin- 2,4{lH,3H)-dion1
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propii]-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[2-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-etil]-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-(4-( 4-/2-pirimidinil/~ 1-piperazinil)- butil]-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxipropil]-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-fluor-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid, 2-[3-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-1,1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxipropil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-acetíl-amino-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on10
-1,1-dioxid,
2-(3-{4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-trifiuor-metil-1,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-trifluor-metil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6,8-diklór-1,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pii'Ímidinil/-l-piperazinil)-propil]-6,7- diklór-1,2,4-benzotiadiazin-3 (4H )-on-l ,1-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-5,7-diklór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5,7-diklór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-nitro-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-7-nitro-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-6-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-1,1-dioxid,
2-[3-{4-/4-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l- dioxid,
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-trifluor-metil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
2-[4-(4-/2-pirimiiinil/-l-piperazinil)-butil]-7-trifluor-metil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-{4-[4-(5-/3,4-dimetoxi-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-{4-[4-(ő-/2-klór-6-fluor-fenil/-2-pÍrimidinil)-l-piperazinil]-butil}-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-(4-(4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]- bu til}-izoindol-1,3 (2H )-dion, 2-{4-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinilj-butilj-izoindol-1,3 (2H)- dión,
2-(3-(4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-1-piperazinil ]-propil}-izoindol-1,3 (2H )-dion, 2-{2-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-etil}-izoindol-l,3(2H)-dion, 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-izoindol-1,3(211 )-dion,
2-[2-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-etil]-izoin dől-1,3 (2H)-dión,
2-[ 3-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-1-piperazinil)-propil]-izoindol-l,3(2H )-dion, 2-[2-(4-/5-fenil-2-pirimidínil/-l-piperazinil)-etil]-izoindűl-l,3(2H)-dion, 2-[3-(4-/2-pÍrimidinil/-l-piperazinil)-2-hidroxi- propi 1 )-izoi n d ol-1,3 (2H) - d ion, 2-{3-[4-(5-/4-klór-f enil/-2-pirimidinil)-1-piperazinil ]-2-hidroxi-propil}-izoindol-1,3 (2H1-919
-dión,
2-{3-[4-(5-/4-metoxi-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-2-hidroxi-propil}-izoindol-l,3(2H)
-dión,
2-{3-[4-(5-/3-trifluor-metil-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-2-hidroxi-propil)-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butíl]-5,6-diklór-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-Í-piperazinil)-butil]-5,6-diklór-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil )-butil]-5-nitro-izoindol-1,3( 2H )-dion,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-nitro-ízoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-4-nitro-izoindol-1,3 (2H )-dion,
2-{4-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-4-nitro-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil,-butil]-5-acetil-amino-izoindol-l,3-(2H)-dion,
2-{4-[4-(5-/3-indolil/-2-pirimidinil)-l-píperazinil]-butil}-izoindol-l,3(2H)-dion,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-4-metoxi-izoindol-l,3(2H )-dion,
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butilj-5-trifluor-metil-izoindol-l,3(2H )-dion.
A találmány szerint alkalmazható vegyületek pszichotróp hatását a kővetkező vizsgálatok mutatják.
1. Amfetamin-fokozás
Az antidepressziós hatású anyagok patkányoknál fokozzák az Amfetamin-indukált sztereotip viselkedést. A megadott DEso értékek azt a dózist jelölik, amely a 2 mg/kg DL-Amfetaminszulfát intravénás adagolásával kiváltott viselkedést 50%-kal erősíti (J. L. Howard et al.: Antidepressants: Neurochemicai, Behavioral and Clinical Perspectives, kiadó: S. J. Enna et al., Raven Press, New York /1981/ 107-120).
Hatóanyag példaszáma DEso (mg/kg i.p.)
1 18
4 3
8 1
20 5
49 3
50 3
54 0.4
60 16
61 5
64 2
2. Tetrabenazin antagonizmus
Antidepressziv hatású anyagok egereknél antagonizálják a Tetrabenazinnal indukált ptózist. A DEso értékek azt a dózist mutatják, amely a Tetrabenazinnal (20 mg/kg i.p.) kiváltott ptózist 50%-kal mérsékli. (J. L. Howard et al. idézett müve,.
Hatóanyag példaszáma DEso (mg/kg i.p.)
6 40
18 21
60 5
64 18
3. Kétségbeesett viselkedés (Behavioral
Despair)
A vizzel telt üveghengerbe helyezett patkányok először erőteljes úszómozdulatokat mutatnak, amelyet mind hosszabbá váló mozdulatlanság vált fel. Számos különböző kémiai szerkezetű antidepressziv hatású anyag lerövidíti a mozdulatlan fázisok hosszét. A DEso értékek azt a dózist mutatják, amely a mozdulatlanság hosszát a vizsgált időtartományon belül 50%-kal csökkenti (R. D. Porsolt et ak: Europ. J. Pharmacol. 47, 379-391 /1978/).
Hatóanyag példaszáma DEso (mg/kg i.p.)
12
33
50
20
4. Tedeschi-teszt
Anxiolitikumok egereknél csökkentik a sokk hatására jelentkező agresszív viselkedést. A DEso értékek azt a dózist mutatják, amely az agresszív viselkedést a vizsgált időtartományon belül 50%-kal csökkenti (Tedeschi et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 28-34 /1954/).
Hatóanyag példaszáma DEso (mg/kg i.p.)
4 20
6 15
7 5
8 12
12 16
15 6
18 9
50 32
54 10
5. Passzív elkerülő viselkedés
Patkányok, miután a sötét dobozba belépve elektromos ütést kaptak, elkerülik a 11
-1021 belépést. Anxiolitikumok hatása alatt a patkányok az elektromos ütés ellenére belépnek a sötét dobozba. A belépésig eltelt időt mérjük. A táblázatban a legkisebb hatásos dózist (mg/kg) adjuk meg (Ader et al.: Psychon. Sci 26, 125-127 /1972/).
Hatóanyag példaszáma Legkisebb hatásos dózis (mg/kg i.p.)
1
0.5
1
1
1
5
6. Szerotonin-receptor
Ismert, hogy anxiolitikus, trankvilláns, neuroleptikus vagy antidepressziós hatású anyagok közvetlenül vagy közvetve befolyásolják a szerotonin-rendszert. A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok specifikusan hatnak a borjú hippokampusz szerotonin-receptoraira. A táblázatban azt a koncentrációt adjuk meg, amelynél a felhasznált 3 szerotonin 50%-a kiszorul (Ki érték) (Peroutka, S.L. és Snyder, S.H.: Molec. Pharmacol. 16, 687 /1979/).
Hatóanyag példaszáma Ki (nM)
1 10
7 20
10 14
11 30
19 30
24 20
32 10
33 60
36 9
37 80
A találmány szerint alkalmazható hatóanyagokból nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok segítségével gyógyszerkészítményeket állítunk elő, melyek egy vagy több hatóanyagot vagy ezek sóját tartalmazzák.
A például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, szuppozitórium vagy ampulla formában kiszerelt gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma az egységdózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. Ezek az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egységdózisnak, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységdózisnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A megadott határok között úgy választjuk meg a hatóanyagtartalmat, hogy az azonos legyen az egyszeri alkalmazáshoz 12 szükséges mennyiséggel, valamint a napi adag egészével, felével, harmadával vagy negyedével.
Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagként bármilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és formulációs segédanyag alkalmazható.
Előnyös kiszerelési formák a tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, szuppozitórium, oldat szuszpenzió és emulzió.
A tabletták, drazsék, kapszulák és granulátumok a hatóanyag(ok) mellett szokásos hordozóanyagokat is, így (a) töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glükózt, mannitot vagy kovasavat, (b) kötőanyagokat, például karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, polivinilpirrolidont, (c) nedvesség tartó szereket, például glicerint, (d) szétesést elősegítő anyagokat, például agar-agart, kalciumkarbonátot, vagy nátriumkarbonátot, (e) oldás gátlókat, például paraffint, (f) reszorpció-gyorsítókat, például kvaterner ammónium-vegyületeket, (g) nedvesitőszereket, például cetilalkoholt, glicerinmonosztearátot, (h) adszorpciós szereket, például kaolint vagy bentonitot, és (i) csúsztató szereket, például talkumot, kalcium- és magnéziumsztearatot vagy szilárd polietilénglikolt, vagy az (a)-(i) segédanyagok keverékét tartalmazzák.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok bevonhatók a szokásos anyagokkal, igy jpalizáló szerekkel, és kialakíthatók úgy is, hogy a hatóanyagot csak az intesztinális traktus egy bizonyos részén adják le, adott esetben lassítva, melynek során bevonómasszaként például polimer anyagokat és viaszokat használunk.
A hatóanyag adott esetben egy vagy több fenti hordozóanyaggal mikrokapszulázható is.
A szuppozitóriumok a hatóanyag (ok) mellett a szokásos, vízben oldható vagy oldhatatlan hordozóanyagokat, például polietilénglikolokat, zsírokat, igy kakaózsirt, hoszszú szénláncú étereket, így például 14 szénatomos alkohol és 16 szénatomos zsírsav észterét vagy ezek keverékét tartalmazzák.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag (ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldásközvetitöket és emulgeátorokat, például vizet, etilalkoholt, izopropilalkoholt, etilkarbonátot, etilacetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajat, különösen gyapotmag-olajat, mogyoróolajat, kukoricaolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, valamint glicerint, glicerinformélt, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolt, a szorbitán zsirsavésztereit vagy ezek keverékét tartalmazzák.
Parenterális adagoláshoz az oldatot és emulziót sterilizáljuk és a vérhez képest izotónikusra állítjuk.
-1123
A szuszpenziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony higitószereket, például vizet, etilalkoholt propilénglikolt, szuszpendálószereket, például oxetilezett izosztearilalkoholt, polioxietilénszorbit- és -szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek keverékét tartalmazzák.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak színező anyagokat, konzerváló szereket, valamint szag- és ízjavító anyagokat, például mentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint is.
A terápiás hatású anyagok koncentrációja a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben mintegy 0,1-99,5 tőmeg% előnyösen 0,5-95 tömeg%.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (X) általános képletű vegyületek és/vagy azok sói mellett más additív jellegű gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárás során a gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, az ismert eljárásokkal, például a hatóanyag és a hordozóanyagok összekeverésével állítjuk elő.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen orálisan, parenterálisan és/vagy rektálisan, különösen orálisan vagy parenterálisan, ezen belül elsősorban intravénásán adagoljuk.
A parenterális adagolás (i.v. vagy l.m.) során a hatóanyagokat előnyösen 0,1-10 mg/ -kg testtömeg, különösen 0,1-1 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk, míg orális adagolás esetén 0,05-100 mg/kg testtömeg, különösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózis ajánlatos. A napi dózist célszerű több részletben adagolni. Az egyes adagolási egységek hatóanyag-tartalma előnyösen 0,01-30 mg/kg testtömeg, különösen 0,03-3 mg/kg testtömeg.
Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy eltérjünk a fenti adagolási mennyiségektől. Ez függ a beteg típusától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságétól, a gyógyszerkészítmény és az adagolás fajtájától, idejétől és tartamától, igy bizonyos esetekben elegendő lehet a megadottnál kevesebb hatóanyagmennyiség alkalmazása, mig más esetekben túl kell lépni a fent megadott mennyiségeket. A mindenkori optimális dózis és adagolási mód meghatározása szakember rutin feladata.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik közelebbről.
1. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-izoindol-l,3(2H)-dion,
0,2 mól 2-(4-bróm-butil)-izoindol-l,3-(2H)diont és 0,2 mól l-(2-pirimidil)-piperazint 0,2 mól K2CO3 jelenlétében egy éjszakán keresztül nitrogén atmoszféra alatt kevertetünk 120-130 °C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítve metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldat szárítása után az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot ciklohexánnal elkeverve kristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 96%-a, olvadáspont 138 °C.
Analóg módon állíthatók eló az alábbi vegyületek:
2. példa
2-[ 2- (4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-etil]-izoindol-l,3(2H)-dion,
Olvadáspont: 124 °C (ciklohexánból), kitermelés: 45%.
3. példa
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinill-propil]-izoindol-l,3(2H)-dion,
Olvadáspont: 95 °C (ciklohexánból), kitermelés: 46%.
4. példa
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-pipera-zinil)-butil]-izoindol-l,3(2H )-dion,
0,5 mól 2-(4-bróm-butil)-izoindol-l,3(2H)-diont és 0,05 mól l-(5-fenil-2-pirimidinil)-piperazint 0,05 mól K2CO3 jelenlétében 80 ml klórbenzolban nitrogén-atmoszféra alatt 8 órán keresztül kevertetünk 130 °C hómérséKleten. Lehűtés után a reakcióelegyet forgó vákuum-bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és metilénkloridban felvesszük. A száraz metilénkloridos oldatot Kiesel-géllel töltött oszlopra visszük és CH2Cl2/izopropanol 10:1 eleggyel eluáljuk. A kapott anyagot átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 88%-a, olvadáspont: 126 °C (ciklohexánból).
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
-1225
5. példa
2-[2-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-pipera-zinil)-etil]-izoindol-1,3( 2H )-dion,
Olvadáspont: 178 °C, kitermelés: 49%.
6. példa
2-[3-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-pipera-zinil)-propi]J-izoindol-l,3(2H)-dion,
Olvadáspont: 148 °C, kitermelés: 62%.
7. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid,
Olvadáspont 137-138 °C (izopropanolból), a hidroklorid olvadáspontja 221-222 °C, kitermelés: 53%.
8. példa
2- {4- [4- (5-/2- klór- 6-f luor-f enil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-izoindol-l,3(2H)-dion,
Olvadáspont: 123-124 °C, kitermelés:
82%.
9. példa
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,2-benzoizotiazol-3(2H )-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 153 °C, kitermelés: 63,5%.
10. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-klór-l,2-benzoizotiazol-3(2H )-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 120-121 °C (izopropanolböl), kitermelés: 30%.
11. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-klór-l,2-benzizotiazol-3(2H )-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 154-155 °C, kitermelés:
34%.
12. példa
2-{4-(4-(5-/3,4-dimetoxi-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-izoindol-l,3(2H)-dion
Olvadáspont: 169-170 °C, kitermlés: 89%.
13. példa
2-{4-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)- l-piperazinil]-butil}-izoindol-1,3(2H )-dión
Olvadáspont: 192-193 °C, kitermelés:
70%.
14. példa
2-{3-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-propil}-izoindol-l,3(2H)-dion
Olvadáspont: 174-175 °C, kitermelés:
56%.
15. példa
2-{2-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil J-etil)-izoindol-l,3(2H)-dion
Olvadáspont: 209-210 °C, kitermelés:
52%.
16. példa
2-{4-[4-(5-/3-indolil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-ízoindol-l,3(2H )-dion Olvadáspont: 163-164 °C, kitermelés:
66%.
17. példa
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5,6-diklór-izoindol-l,3(2H)-dion
0,005 mól 4,5-diklór-ftálsav-anhidridet és 0,005 mól l-(4-amino-butil)-4-(5-fenil-2-pirimidinil)-piperazint 20 ml abszolút piridinben több órán keresztül nitrogén atmoszféra alatt forralunk visszafolyatás közben. Lehűtés után a kikristályosodott terméket leszűrjük és izopropiléterrel mossuk. Kitermelés: az elméleti 90%-a, olvadáspont: 206207 °C.
-1327
18. példa
2-{3-[4-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-2-hidroxi-propil}-izoindol-l,3(2H)-dion
0,022 mól 2-(2,3-epoxi-propil)-izoindol-l,3(2H)-diont, 0,02 mól l-(5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinÍl)-piperazint és 70 ml izopropanolt 2 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet ezután besűrítjük, és a maradékot Kiesel-gélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Metilénklorid/alkohol 96:4 elegyével végzett eluálás után a terméket alkohollal elkeverjük és szűrjük. Kitermelés: az elméleti 88%-a, olvadáspont: 180-181 °C.
19. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil )-butil]-izokinolin-l,3(2H,4H)-dion
0,02 mól 2-benzopirán-l,3(4H)-diont és 0,02 mól l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazint nitrogén atmoszféra alatt 1 órán keresztül 160-170 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és az anyagot metilénkloridban feloldjuk. A terméket Kiesel-géllel töltött oszlopon CH2CI2/ -izopropilalkohol 10:0,5 elegyével tisztítjuk. Kitermelés: az elméleti 33%-a, olvadáspont: 103-104 °C.
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
20. példa
2-{4-[4-(5-/3,4-dimetoxi-fenil/-2-pirimidinil)-1-piperazinil ]-butil}-izokinolin-1,3(2H,4H)-dion
Olvadáspont: 179-180 °C, kitermelés:
51%.
21. példa
2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-izoindol-l,3(2H )-dion
Olvadáspont: 126 °C, kitermelés: 60%.
22. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-5-fluor-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
0,02 mól 5-fluor-2-(4-bróm-butil)-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot és
0,02 mól l-(2-pirimidinil)-piperazint 0,02 mól
K2CO3 jelenlétében 150 ml abszolút dimetilformamidban 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután besűrítjük, a szerves anyagot metilénkloridban felvesszük. A száraz metilénkloridos fázist Kiesel-géllel töltött oszlopon metilénklorid/metanol 95:5 eleggyel eluáijuk. Kitermelés: az elméleti 34%-a, olvadáspont 138139 °C.
Analóg módon állíthatók elö az alábbi vegyületek:
23. példa
2-[4-(4-/5-jód-2-pirimidinil/-1-piperazinil)-bu til]-l,2-benzoizotiazol-3(2H )-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 124-125 °C, kitermelés:
40%.
24. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil)-butil]-6-nitro-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 168 °C, kitermelés: 45%.
25. példa
2-[ 3-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil)-propil]-1,2-benzoizotiazol-3 (2H )-on-1,1— -dioxid
Olvadáspont: 131 °C, kitermelés: 50%.
26. példa
2-[4-(4-/5-fluor-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,2-benzoizotiazol-3(2H l-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 124-125 °C, kitermelés:
40%.
27. példa
2-{4-[4-(5-/3-trifluor-metil-fenil/-2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil}-1,2-benzoizotiazol- 3 (2H )-on-1,1- dioxid
Olvadáspont: 144-145 °C, kitermelés:
40%.
-1429
28. példa
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion
0,02 mól N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzoesav-amidot, 0,04 mól trietllamint és 80 ml abszolút toluolt 0,028 mól foszgén 20 ml abszolút toluolban felvett oldatával reagáltatunk kevertetés közben. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet további 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután besűrítjük és metilénkloriddal és hígított vizes ammóniával kirázzuk. A szerves fázist megszabadítjuk az oldószertől és a maradékot átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 59%-a, olvadáspont: 187-188 °C (etilacetátból).
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
29. példa
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinill-propil]-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion
Olvadáspont: 177-178 °C (etilacetátból), kitermelés: 74%.
30. példa
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-6-klór-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion
Olvadáspont: 181-182 °C (ecetészterből), kitermelés: 44%.
31. példa
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil)-6-klór-kinazolin-2,4(lH,3H)-dion
Olvadáspont: 245-246 °C (DMF-böl), kitermelés: 76%.
32. példa
2-[3~(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 182,4 °C (ecetészterből), kitermelés: 93%.
33. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperaziníl)-butil]-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 131,6 °C (izopropanolból), kitermelés: 83%.
34. példa
3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]- l-metil-kinazolin-2,4 (IH ,3H )-dion
0,02 mól 3-[3-(4-/2-pirímidinil/-l-piperazinil)-propil]-kinazolin-2,4(lH,3H)-diont 100 ml abszolút dimetilformamidban 0,02 mól nátriumhidrid (55-60%-os diszperzió) hozzáadása után 1 órán keresztül kevertetünk. Ekkor hozzáadunk 0,02 mól metiljodidot és további 3 órán keresztül kevertetjük, majd 300 ml vízre öntjük és metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist besűrítjük és a maradékot Kiesel-gél 60-on oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Metilénklorid/metanol 95:5 elegyével végzett eluálás után a terméket át.kristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 77%-a, olvadáspont: 158-159 °C (ecetészterből).
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
35. példa
3-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-klór-l-metil-kinazolin-2,4(lH,3H)~
-dion
Olvadáspont: 148-149 °C (ecetészterből), kitermelés: 76,%.
36. példa
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-4-metil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 121,7 °C (izopropanolból), kitermelés: 58%.
37. példa
2-[4~(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-4-metil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 131,6 °C (izopropanolból), kitermelés: 70%.
-1531
38. példa
2— [ 4— (4-/2-pírimidinil/- l-piperazinil)-butil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid
0,01 mól 7-klór-2-(4-bróm-butil)-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxidot 50 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,013 mól l-(2-pirimidinil)-piperazint és 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután besűrítjük és Kiesel-gél 60-on tisztítjuk. Futtatószer: CHzCh/metanol 95:5. Kitermelés: az elméleti 43%-a, olvadáspont: 129 °C.
39. példa
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-amino-benzoesav-amid
0,02 mól l-(3-amino-propil,-4-(2-pirimidinil)-piperazint 100 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,02 mól izatosav-anhidridet és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk, ecetészterrel kirázzuk, és a szerves fázist besűrítjük. A maradékot Kiesel-gél 60-on oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Metilénklorid/metanol 93:7 elegyével végzett eluálás után a kapott olajat etilacetátból izopropiléterrel kristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 80%-a, olvadáspont: 79-80 °C.
Analóg módon állíthatók eló az alábbi vegyületek:
40. példa
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzoesav-amid
Olvadáspont: 113-114 °C (etilacetét/izopropiléterből), kitermelés: 80%.
41. példa
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-amino-5-klór-benzoesav-amid
Olvadáspont: 119-120 °C (etilacetát/izopropiléterböl), kitermelés: 76%.
42. példa
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-5-klór-benzoesav-amid
Olvadáspont: 118-119 °C (etilacetátból), kitermelés: 63%.
43. példa
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinill-propil)-2-metil-amino-benzoesav-amid
Olvadáspont: 102-103 °C (etilacetát/izopropiléterból), kitermelés: 77%.
44. példa
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinü)-butil]-2-metil-amino-benzoesav-amid
Olvadáspont: 214-215 °C (dihidrokloridból), kitermelés: 65%.
45. példa
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-nitro-benzol-szulfonsavamid
0,1 mól l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazint 150 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 100 ml 20%-os NaOH-t, és intenzív kevertetés és jéghűtés közben 0,1 mól 2-nitro-benzol-szulfonil-klorid 150 ml toluolos oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 N sósavval megsavanyitjuk és a toluoltól elválasztjuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, etilacetáttal kirázzuk és a szerves fázist besűrítjük. A maradékot etilacetát/izopropiléter eleggyel kristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 77%-a, olvadáspont: 102,3 °C.
Analóg módon állítható elő az alábbi vegyület:
46. példa
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil)-2-nitro-benzol-szulfonsavamid
Olvadáspont: 121,7 °C, kitermelés: 78%.
f 47. példa
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzol-szulfonsavamid
0,06 mól N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil ]-2-nitro-benzol-szulfonsavamidot, 500 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 2,4 g Pd/C (5%-os) katalizátort, felforraljuk, és 0,17 mól hídrazinhídrát 50 ml metanolos oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül forraljuk, majd leszűrjük, besűrítjük, a maradékot dietiléterben felvesszük, vizzel mos17
-1633 suk, ismét besűrítjük, és izopropanol/izopropiléter elegyéből átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 86%-a, olvadáspont: 82 °C.
Analóg módon állítható elő az alábbi vegyület:
48. példa
N-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-2-amino-benzol-szulfonsavamid
Olvadáspont 61,4 °C, kitermelés 86%.
49. példa l-(4-amino-butil)-4-(5-fenil-2-pirimidinil)-piperazín
0,005 mól 2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidini'!/-l-piperazin)-butil]-izoindol-l,3(2H)-diont és 0,005 mól hidrazinhidrátot 25 ml etanolban és 0,6 ml vízben 60-70 °C közötti hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 7 órán keresztül kevertetünk. Lehűlés után 7,5 ml 2 N sósavval megsavanyítjuk és 100 ml vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan fehér terméket (hidrazid) kiszűrjük, és az oldatot besűrítjük. A maradékot metilénklorid/2 N NaOH eleggyel kirézzuk és extraháljuk. A száraz szerves fázist besűrítjük. A félig kristályos maradékot izopropiléterrel eldőrzsöljük és kristályosítjuk. Ciklohexánból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 67%-a, olvadáspont 66-67 °C, a dihidroklorid 250 °C felett bomlás közben olvad.
Analóg módon állíthatók elő az alébbi vegyületek:
50. példa l-(4-aminobutil)-4-(5-/2-fluor-6-klórfenil/-2-pirimidinil)-piperazinhidroklorid
Olvadáspont: 275 °C, kitermelés: 93%.
51. példa
1- (4-aminobutil )-4- (5-/3,4-dimetoxifenil/2- pirimidinil)-piperazin
Olvadáspont: 273-275 °C, kitermelés:
79%.
52. példa l-(3-aminopropil)-4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-piperazin
Olvadáspont: 103-104 °C, kitermelés:
80%.
53. példa
1-(4-aminobutil )-4-( 5-/3-indolil/-2-pirimidinil )-piperazin
Olvadáspont: 137-138 °C, kitermelés:
67%.
54. példa
Etil-4-(5-fenil-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát
0,1 mól etil-4-(amino-imino-metil)-l-piperazin-karboxilátot és 0,1 mól N-(3-dimetilamino-2-fenil-2-propenilidén)-N-metil-metánimidium-perklorátot 400 ml metanolban 50 ml 2 N NaOCH3 oldattal elegyítünk. Fél óra múlva további 50 ml 2 N NaOCH3 oldatot adunk hozzá. Ezután 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor szárazra pároljuk, vízzel elegyítjük, és metilénklorid dal kirázzuk. Besűrítés után a maradékot kristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 58%-a, olvadáspont: 123 °C (izopropanol).
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
55. példa
Etil-4-(5-/2-klór-6-fluorfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát
Olvadáspont: 106-107 °C, kitermelés:
46%.
56. példa
Etil-4-(5-/3,4-dimetoxifenil/-2-pirimidinil)-l-piperazin-kar boxilát
Olvadáspont: 165-166 °C (etanolból), kitermelés: 66%.
-1735
57. példa
Etil-4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidinill-1-piperazin-karboxilát
Olvadáspont: 133-134 °C (etanolból), kitermelés: 60%.
63. példa l-( 5-/4-klór-fenil/-2-pirimidinil)-piperazin
Olvadáspont: 157-158 °C (etanolból), kitermelés: 83%.
58. példa
Etil-4- (5-/3-in dolil/-2-pirimidinil)- 1-piperazin-karboxilát
Olvadáspont: 155-156 °C (izopropanolböl), kitermelés: 55%.
59. példa
Etil-4-(5-/3-trifluorfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazin-karboxilát
Olvadáspont: 123-124 °C, kitermelés:
55%.
60. példa
1- (5-fenil-2-pirimídinil )-piperazin
0,04 mól etil-l-(5-fenil-2-pirimidinil)-4-piperazin-karboxilátot 78 mól kálium hidroxiddal 400 ml etanol és 40 ml viz elegyében forralunk nitrogén atmoszférában 15 órán keresztül visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, vizzel elegyítjük és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Vizes mosás után a szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk, miközben az amin kikristályosodik. Kitermelés: az elméleti 90%-a, olvadáspont: 107-108 °C.
Analóg módon állíthatók eló az alábbi vegyületek:
61. példa l-(5-/2-fluor-6-klórfenil/-2-pirimidinil)-piperazin
Olvadáspont: 87 °C, kitermelés: 79%.
62. példa
1-(5-/3,4-dimetoxi-fenil/-2-pirimidinill-piperazin
Olvadáspont: 140-141 °C (etilacetátból), kitermelés: 85%.
64. példa l-(5-/3-indolil/-2-piperazinil)-piperazin
Olvadáspont: 201-202 °C (izopropanolból), kitermelés. 53%.
65. példa l-(5-/3-trifluorfenil/-2-pirimidinil)-piperazin
Olvadáspont: 98-99 °C, kitermelés: 79%.
66. példa l-(5-jód-2-pirimidinil)-piperazin
0,02 mól 2-klór-5-jód-pirimidin, 0,06 mól piperazin és 100 ml abszolút dimetil-formamid elegyét 45 percen keresztül 100 °C-on forraljuk, majd besűrítjük. A kristályos maradékot kálium-hidrogén-karbonát oldattal és metilénkloridda) kirázzuk. A metilénkloridos fázisban lévő terméket Kiesel-gél 60-on oszlopkromatogréfiásan tisztítjuk. A metilénklorid/metanol 7:3 eleggyel eluált amint izopropiléterrel elkeverjük, és szűrjük. Kitermelés: az elméleti 72%-a, olvadáspont: 135-136 °C.
Analóg módon állítható elő az alábbi vegyület:
67. példa l-(5-fluor-2-pirimidinil)-piperazin
Olvadáspont: 39-40 °C, kitermelés: 32%.
68. példa
4- (4-bróm-butil )-5-klór-1,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxid
0,05 mól 5-klór-l,2-benzizotiazo)-3(2H)-on-l,l-dioxidot adunk 0,05 mól NaH 100 ml dimetilformamidban felvett szuszpenziójához. Ezután hozzáadunk 0,2 mól 1,4-dibróm-butánt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd besűrítjük és a maradékot Kiesel-gél 60-on tisztítjuk, miközben először ciklohexánnal,
-1837 majd metilénklorid/metanol 98:2 eleggyel eluálunk. Kitermelés: az elméleti 65%-a, olvadáspont: 72-73 °C (izopropanolból).
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
69. példa
2-(4-bróm-butil,-6-klór-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 107 °C, kitermelés: 73%.
70. példa
2-(4-bróm-butil)-5-fluor-l,2-benzizotiazoI-3(2H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 75 °C, kitermelés: 54%.
οχ-iddal végzett kezelés után a bázist metilénkloriddal kirázzuk, az oldószert lepároljuk, és igy színtelen kristályokat kapunk.
75. példa
2-14-( 4-/2-pirimidinil/-l-piperaziníl )-butil j-6-acetaniido-1,2-benzizotiazol-3 (2H )-οη-Ι,Ι-dioxid
0,06 mól 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-amino-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot 200 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szárazra pároljuk, izopropíléterrel elegyítjük és 1 órán keresztül kevertetjük. Végül szűrjük és a színtelen kristályokat vákuumban szárítjuk. Kitermelés: az elméleti 91%-a, olvadáspont: 162 °C.
71. példa
2-(4-bróm-butil)-6-fluor-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 72-73 °C, kitermelés: 78%.
72. példa
2-(4-bróm-butil)-6-nitro~l,2-benzizotíazol-3 (2H )-on-1,1- dioxid
Olvadáspont: 120-121 °C, kitermelés:
66%.
73, példa
2-(4-bróm-butil)-7-klór-l,2,4-benzizotiazin-3{4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 147,2 °C (izopropiléterből), kitermelés: 15%.
74. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-amíno-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
0,03 mól 2-[4-(4-/2-pírímídinil/-l-piperazinil l-butil]-6-nitro-1,2-benzizotiazol-3 ί 2H )-on-1,1-dioxidot 50 ml koncentrált sósavban oldunk, és 0,13 mól SnCkx 21Ϊ2Ο 100 ml koncentrált sósavban felvett oldatával elegyítjük. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután jégre öntjük, szúrjuk és a kristályokat vízzel mossuk. Hígított nátriumhidr20
76. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-etoxi-karbonilamino-l,2-ben2izotiazol-3 (2H )-on-1,1- dioxid
0,01 mól 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-6-amino-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot 30 ml abszolút piridinben oldunk és jeges hűtés közben 0,02 mól klór-hangyasav-e: ilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot jeges vízzel elegyítjük, és metilénkloriddal többször kirázzuk, Az oldószer elpárologtatása után színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: az elméleti 53%-a, olvadáspont: 160 °C.
77. példa
2-{4-{4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-6-bisz-(metán-szulfonil)-amino-l,2-benzoizotiazol-3( 2H )-on-l ,1-dioxid
0,01 mól 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazin)-butil]-6-amino-l,2-benzoizotiazol-3(2H(-on-l,l-dioxidot 50 ml abszolút piridinben oldunk, és jeges hűtés közben 0,023 mól metán-szulfonsav-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert lepároljuk, hígított nátriumhidroxiddal elegyítjük és metilénkloriddal többször kirázzuk. Tisztításhoz Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: az elméleti 23%-a, olvadáspont 167 °C (bomlik).
-1939
78. példa
2-[3-{4-/2-pirimidinil/-l-piperazinill-propil]-5-fluor-l,2-benzoizotiazol-3(2Hl-on-l,l-dioxid
0,03 mól 5-fluor-2-(3-bróm-propil)-l,2-benzoizotiazol-3 (2H )-on-l, 1- dioxidot és
0,03 mól l-(2-pirimidinil)-piperazint 0,03 mól K2CO3 jelenlétében 100 ml dimetilformamidban kevertetünk 2 órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten. Ezután besűrítjük, a maradékot vizzel elegyítjük, és a bázist metilénkloriddal extraháljuk. Tisztításhoz Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 98:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Ezután toluolból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 20%-a, olvadáspont 117-118 °C.
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
79. példa
2-{3-[4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-propil)-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 185 °C, kitermelés: 52%.
80. példa
2-{2-[4-{5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-etíl}-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 186 °C, kitermelés: 10%.
tiazol-l,l,3,3-tetroxidot és 0,056 mól l-(2-pirimidinilj-píperazint 125 ml abszolút dimetilformamidban 6 órán keresztül 25 °C-on kevertetünk. Ezután 0 °C-ra lehűtjük, kevertetés közben 150 ml vizet csepegtetünk hozzá, és a kristályos terméket leszűrjük. Tisztításhoz Kiesel-gélen ecetsavetilészterrel eluálva kromatografálunk. Kitermelés: az elméleti 31%-a, olvadáspont: 178 °C.
84. példa
2-(4-bróm-butil)-l,3,2-benzoditiazol-1,1,3,3-tetroxid
0,13 mól 1,2-benzol-diszulfonilkloridot 720 ml abszolút toluolban kevertetés közben 25 °C-on cseppenként 0,65 mól ammónia 1050 ml abszolút etanolos oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, az enyhe opálosodást kovafőldes szűréssel megszüntetjük, majd a szűrietet szárazra pároljuk. így az l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid ammóniumsóját kapjuk. Kitermelés: az elméleti 91%-a, olvadáspont: 246-247 °C.
0,06 mól fenti ammóniumsót és 0,25 mól
1,4-dibróm-butánt 130 ml abszolút dimetilformamidban 5-órán keresztül 130-140 °C hőmérsékleten kevertetünk. Lehűlés után forgó vákuumbepárlóban besűrítjük és a maradék
1,4-dibróm-butánt vizgőzdesztillációval eltávolítjuk. A terméket metilénkloridban felvesszük, Kiesel-gélen metilénklorid/ciklohexán 7:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, végül izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 35%-a, olvadáspont: 82-83 °C.
81. példa
2- [ 3- (4-/-2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-2hidroxipropil]-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 108 °C, kitermelés: 42%.
82. példa
2-{3-[4-{5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-1,2- benzoizotiazol-3 (2H )-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 159 °C, kitermelés: 28%.
83. példa
2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid
0,028 mól 2-(4-bróm-butil)-l,3,2-benzodi85. példa
2-[ 3-( 4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-propil]-7-metoxi-1,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
0,01 mól 2-(3-bróm-propil)-7-roetoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid,
0,012 mól l-(2-pirimidinil)-piperazin és 0,01 mól trietilamin keverékét 30 ml dimetilformamidban oldjuk, és kevertetés közben 1,5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hozzáadunk 15 ml vizet és 0 °C-ra hűtjük. A kikristályosodó anyagot szűrjük, izopropanollal elkeverjük, ismét szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: az elméleti 53%-a, olvadáspont: 178 °C.
Analóg módon állíthatók eló az alábbi vegyületek:
-2041
86. példa '
2-[3-(4-/2-pirímidiníl/-l-piperazinil)-propil]-4-f enil-1,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 129 °C, kitermelés: 84%.
87. példa
2-[4-{4-/2-piriniidinil/-l-piperazinil)-butil ]—4—f enil-1,2,4-benzotiadiazin-3 (4H )-on-1,1-dioxid
Olvadáspont: 227 °C, kitermelés: 76%.
88. példa
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinill-propil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 208 °C, kitermelés: 55%.
89. példa
2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-4-metil-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
0,028 mól 2-[3-(4-/2-pirinndinil/-l-pipe~ razinil)-propil]-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxidot 150 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, az oldatot 0,028 mól nátríumhidriddel elegyítjük és 0,25 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,028 mól roetiljodidot adunk hozzá, és további 2 órán keresztül 25 °C-on kevertetjük. Összesen 18 ml vizet csepegtetünk hozzá, mire a termék kristályosán leválik. Tisztításhoz izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 40%-a, olvadáspont: 146 °C.
Analóg módon állítható elő az alábbi vegyület:
90. példa
2-[ 3- (4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-propil]-7-klór-metil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 128 °C, kitermelés: 72%.
91. példa
2-(3-bróm-propil)-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3 (4H)-on-1,1-dioxid
0,03 mól 7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxidot 50 ml abszolút dimetilformamidban oldunk és 0,03 mól nátriumhidriddel elegyítjük. A nátriumsóképzés 15 perc alatt befejeződik. Ezután 0,06 mól 1,3-dibróm-propánt csepegtetünk hozzá, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: az elméleti 46%-a, olvadáspont: 166 °C.
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
92. példa
2-(3-bróm-propil)-4-fenil-l ,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 138 °C, kitermelés: 48%.
93. példa
2-(4-bróm-butil)-4-fenil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Olvadáspont: 93 °C, kitermelés: 51%.
94. példa
N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-(acetil-amino)-benzol-szulfonsavamid
0,02 mól N-[4-(4-/2-pirimidiniI/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzol-szulfonsavamidot és 0,5 mól ecetsavanhidridet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot koncentrált vizes ammónia oldattal felöntjük, és a bázist metilénkloriddal kirázzuk. Tisztításhoz Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 9:1 elegygyel eluálva kromatografáljuk. A terméket izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 37%-a, olvadáspont: 99 °C.
-2143
95. példa
N-acetil-N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-(acetil-amino)-benzol-szulfonsavamid
0,01 mól N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzol-szulfonsavamidot 0,25 mól ecetsavanhidridben oldunk és 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot koncentrált vizes ammónia oldattal felöntjük, és a bázist metilénkloriddal kirázzuk. Tisztításhoz izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 47%-a, olvadáspont: 152 °C.
96. példa
1-(3-nitro-f enil)-3-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil ]-kinazolin-2,4 (ÍH
3H)-dion
0,0874 mól 2-(3-nitro-fenil-amino)-benzoil-kloridot 650 ml száraz dioxánban 0,096 mól l-(3-amino-propil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinnal elegyítjük és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtés közben kiváló kristályokat leszűrjük, vízben oldjuk, a vizes fázist kálium-hidrogénkarbonáttal elegyítjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléter/petroléter elegyével kikeverjük. Kitermelés: az elméleti 44%-a, olvadáspont: 101-103 °C.
0,0076 mól fenti amidot 75 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk 0,0152 mól nátriumhidriddel, és a hidrogénfejlődés befejeződése után 0,0228 mól karbonildiimidazollal elegyítjük, és a kásás reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hidrolizáljuk, diklórmetánnal extrahéljuk, és az oldószer elpárologtatása után diklórmetán/petroléter elegyből átkristályositjuk. A kristályos terméket 3 napon keresztül 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Kitermelés: az elméleti 67,5%-a, olvadáspont: 100-115 °C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált 2-piridiminil-1- piperazin- származékok, a képletben,
    A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal monoszubsztituálva lehet,
    R1 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehet, valamint halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy indol-3-il-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-kar bonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport vagy 1-4 szénatomos bisz(alkil-szulfonil)-aminocsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport,
    Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, -CO-CH2- vagy -CO-N(R4)-csoport, amelyben
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy A jelentése 2-hidroxi-ri-propiléncsoporttól eltérő, ha X és
    Y jelentése karbonilcsoport és R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű pirimidinil-piperazin-szérmazékot, a képletben
    R1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben R2, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott,
    Z jelentése egy megfelelő kilépő csoport, például hidroxilcsoport, klór-, brómvagy jódatom, -OSO2CH3 vagy (a) képletű csoport, vagy
    A-Z együtt egy (b) képletű csoport, amelyben
    B az A jelentésébe eső és két utolsó szénatommal megrövidített szénláncot jelenti, inert oldószer jelenlétében 20-200 °C közötti hőmérsékleten, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X és Y karbonilvagy szulfonilcsoport vagy X karbonilcsoport és Y -CO-CH2 csoport, egy (IV) általános képletű l-{amino-alkíl)-4-pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben
    R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű anhidriddel reagáitatunk, a képletben
    R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése azonos vagy különböző, és lehet karbonil- vagy szulfonilcsoport vagy X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése -CO-CIl2-csoport,
    100-250 °C közötti hőmérsékleten inert szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül olvadékban, vagy
    c) Y helyén -CO-N(R4)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításéra egy (VIII) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben
    -2245
    A, R1, R2, R3, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    R5 jelentése halogénatom, alkoxicsoport, aminocsoport vagy imidazolilcsoport,
    R6 jelentése halogénatom, trihalogén-alkil-, alkoxi-, aril-οχί-, alkoxi-karbonil-oxi-, amino- vagy imidazolilcsoport, inért oldószer jelenlétében 20-180 °C közötti hőmérsékleten vagy oldószer nélkül 50-200 °C közötti hőmérsékleten, majd kivánt esetben
    - egy R4 helyén hidrogénatomot, tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R4 helyén 1-4 szénatomos alkiicsoportot tartalmazó vegyületté alkilezünk, és/vagy
    - egy R2 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk és Rz helyén alkoxi-karbonil-amino-csoportot, alkil-karbonil-amino-csoportot vagy bisz(alkil-szulfonil)-aminocsoportot tartalmazó vegyületté acelezünk, és/vagy
    - a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1984. 06. lő.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil)-butil]-l,2- benzizotiazol- 3- (2H l-on-1, 1- dioxid- hidroklorid elöállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1984. 06.15)
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállitott (I) általános képletű szubsztituált 2-pirimidinil-1-piperazin-származékot vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját, a képletben
    A, R1, R2, R3, X és Y az 1. igénypontban megadott jelentésű, gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyagokkal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbség: 1984. 06. 15)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált 2-pirimidinil- 1-piperazin-származékok, a képletben
    A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal monoszubsztituálva lehet,
    R1 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehet, valamint halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy indol-3-il-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport vagy 1-4 szénatomos biszlalkil-szulfonil)-aminocsoporl vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport,
    Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, -CO-CH2- vagy -CO-N(R4)-csoport, amelyben
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy A jelentése 2-hidroxi-n-propilén-csoporttól eltérő, ha X és
    Y jelentése karbonilcsoport és R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben
    R1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben R2, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott,
    Z jelentése egy megfelelő kilépő csoport, például hidroxilcsoport, klór-, brómvagy jódatom, -OSO2CH3 vagy (a) képletű csoport, vagy
    A-Z együtt egy (b) képletű csoport, amelyben
    B az A jelentésébe eső és két utolsó szénatommal megrövidített szénláncot jelenti, inért oldószer jelenlétében 20-200 °C közötti hőmérsékleten, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X és Y karbonilvagy szulfonilcsoportot vagy X karboniicsoportot és Y -CO-CH2-csoportot jelent, egy (IV) általános képletű l-(amino-alkil)-4-pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű anhidriddel reagáltatunk, a képletben
    R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése azonos vagy különböző, és lehet karbonil- vagy szulfonilcsoport, vagy X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése -CO-CH2-csoport,
    100-250 °C közötti hőmérsékleten inért szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül olvadékban, vagy
    c) Y helyén -CO-N(R4)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIII) általános képletű piridiminil-piperazin-származékot, a képletben
    A, R1, R2, R3, R4, X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, a képletben R5 jelentése halogénatom, alkoxicsoport, aminocsoport vagy imidazolilcsoport,
    R6 jelentése halogénatom, trihalogén-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkoxi-karbonil-oxi-, amino- vagy imidazolilcsoport, inért oldószer jelenlétében 20-180 °C közötti
    -2347 hőmérsékleten vagy oldószer nélkül 50-200 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 18.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 2—[4—
    - (4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 18.)
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű szubsztituált 2-pirimidinil-l-piperazin-származékot vagy annak fiziológiailag
    5 elfogadható sóját, a képletben
    A, R1, R2, R3, X és Y a 4. igénypontban megadott jelentésű, gyógyszerészeti célra alkalmas vivóanyagokkal és/vagy egyéb gyógyszei’észeti segédanyagokkal keverünk
  7. 10 össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU842325A 1983-06-18 1984-06-15 Process for producing 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient HU196391B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833321969 DE3321969A1 (de) 1983-06-18 1983-06-18 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34746A HUT34746A (en) 1985-04-28
HU196391B true HU196391B (en) 1988-11-28

Family

ID=6201759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842325A HU196391B (en) 1983-06-18 1984-06-15 Process for producing 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4818756A (hu)
EP (1) EP0129128B1 (hu)
JP (1) JPH0660165B2 (hu)
KR (1) KR920000761B1 (hu)
AT (1) ATE58534T1 (hu)
AU (1) AU569086B2 (hu)
CA (1) CA1300624C (hu)
DE (2) DE3321969A1 (hu)
DK (2) DK165447C (hu)
ES (6) ES8600275A1 (hu)
FI (1) FI82936C (hu)
GR (1) GR82211B (hu)
HU (1) HU196391B (hu)
IL (1) IL72120A (hu)
NZ (1) NZ208529A (hu)
PH (1) PH22960A (hu)
PT (1) PT78751B (hu)
ZA (1) ZA844585B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
DE3720074A1 (de) * 1987-06-16 1988-12-29 Bayer Ag Mittel zur verhinderung von rangkaempfen bei schweinen
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
DE3736974A1 (de) * 1987-10-31 1989-05-11 Troponwerke Gmbh & Co Kg Verwendung von 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivaten
EP0348460A4 (en) * 1987-11-12 1991-11-27 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
ATA39088A (de) * 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0330263A1 (en) * 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US5482940A (en) * 1988-05-24 1996-01-09 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
MX19222A (es) * 1989-01-23 1993-12-01 Pfizer Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5021569A (en) * 1990-06-12 1991-06-04 American Home Products Corporation 4-azatricyclo[4.3.1.1(3,8)]undecylarylpiperazines with anxiolytic activity
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
US5204465A (en) * 1990-12-18 1993-04-20 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5200520A (en) * 1990-12-18 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives
US5140018A (en) * 1991-05-07 1992-08-18 Abbott Laboratories 1,3,2-benzodithiazole-1-oxide compounds
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1995005226A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Ancon Chemicals Pty. Ltd. Distributor plate and evaporator
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5780628A (en) * 1996-02-01 1998-07-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US6833377B2 (en) * 2001-02-05 2004-12-21 Gevys Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for potentiating drugs
US20050192220A1 (en) * 2001-02-05 2005-09-01 Gevys Pharmaceuticas Ltd. Composition and method for potentiating drugs
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
US8658650B2 (en) 2009-01-28 2014-02-25 Vanderbilt University Substituted 1,1,3,1-tetraoxidobenzo[D][1,3,2]dithiazoles as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2519715A (en) * 1947-11-12 1950-08-22 American Cyanamid Co 1-carbamyl-4-heterocyclopiperazines
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
OA06083A (fr) * 1977-11-09 1981-06-30 Science Union & Cie Ste Franca Nouvelles pipérazines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
PH22960A (en) 1989-02-03
ES8603467A1 (es) 1985-12-16
ATE58534T1 (de) 1990-12-15
ES542321A0 (es) 1985-12-16
PT78751A (en) 1984-07-01
ES542323A0 (es) 1985-12-16
FI82936C (fi) 1991-05-10
ES8603466A1 (es) 1985-12-16
ES8607285A1 (es) 1986-06-01
DK295984D0 (da) 1984-06-15
FI842419A (fi) 1984-12-19
ES533338A0 (es) 1985-08-01
ES8603464A1 (es) 1985-12-16
AU569086B2 (en) 1988-01-21
IL72120A0 (en) 1984-10-31
DE3321969A1 (de) 1984-12-20
ES542322A0 (es) 1985-12-16
US4988809A (en) 1991-01-29
FI842419A0 (fi) 1984-06-14
DK31092A (da) 1992-03-06
KR920000761B1 (ko) 1992-01-21
DK168740B1 (da) 1994-05-30
PT78751B (en) 1986-07-14
EP0129128A2 (de) 1984-12-27
US5314884A (en) 1994-05-24
AU2929384A (en) 1984-12-20
EP0129128B1 (de) 1990-11-22
DK165447B (da) 1992-11-30
JPS6023373A (ja) 1985-02-05
DE3483629D1 (de) 1991-01-03
ES8603465A1 (es) 1985-12-16
ES542319A0 (es) 1986-06-01
EP0129128A3 (en) 1985-05-22
FI82936B (fi) 1991-01-31
ZA844585B (en) 1985-02-27
JPH0660165B2 (ja) 1994-08-10
KR850000433A (ko) 1985-02-27
US4818756A (en) 1989-04-04
ES542320A0 (es) 1985-12-16
ES8600275A1 (es) 1985-08-01
HUT34746A (en) 1985-04-28
CA1300624C (en) 1992-05-12
DK295984A (da) 1984-12-19
GR82211B (hu) 1984-12-13
DK31092D0 (da) 1992-03-06
IL72120A (en) 1989-09-28
US4937343A (en) 1990-06-26
NZ208529A (en) 1989-01-27
DK165447C (da) 1993-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196391B (en) Process for producing 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
CA1184188A (en) Aryloxypropanolamines
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
ES2227088T3 (es) Derivados de difenilurea y su utilizacion como antagonistas alfa2/5-ht2c.
HUT69704A (en) Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
RU2135503C1 (ru) N-замещенные производные 3-азабицикло (3.2.0)гептана или их соли с физиологически совместимыми кислотами
HU193275B (en) Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
US4010267A (en) Benzodioxole compounds
CA1272197A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
GB1583753A (en) Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
HU186975B (en) Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives
JPH09241161A (ja) 医 薬
EP0010234A1 (en) 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines and pharmaceutical compositions containing the same
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
EP0129891A2 (en) New quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
DK149364B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, DE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee