NO148186B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-acetamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-acetamider

Info

Publication number
NO148186B
NO148186B NO780869A NO780869A NO148186B NO 148186 B NO148186 B NO 148186B NO 780869 A NO780869 A NO 780869A NO 780869 A NO780869 A NO 780869A NO 148186 B NO148186 B NO 148186B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
diisopropylamino
acetonitrile
bis
fluorophenyl
Prior art date
Application number
NO780869A
Other languages
English (en)
Other versions
NO780869L (no
NO148186C (no
Inventor
Jerry Jay Renbarger
Peter K Yonan
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO780869L publication Critical patent/NO780869L/no
Publication of NO148186B publication Critical patent/NO148186B/no
Publication of NO148186C publication Critical patent/NO148186C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme a-aryl-a,a-bis[ui-(disubstituert amino)-alkyl] acetamider med den generelle.„formel: .. ~ -
hvor R 1 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller cykloheksyl; R <2>er alkyl med 1-3 karbonatomer; eller R <1> og R 2kan sammen med N-
atomet danne piperidino, morfolino, pyrolidino eller lH-heksa-hydroazepin-l-yl ; Ar er pyridyl, fenyl, trifluormetylfenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller en metyl-
gruppe; og m og n er hver 2 eller 33 samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De halogenatomer som kan inngå som substituenter
på fenylkjernen er fluor, klor, brom og jod, idet fluor og klor er foretrukket.
Plasseringen av metyl- eller halogensubstituentene
i forhold til fenylringens tilknytningspunkt, er ikke kritisk.
Således inngår o-, 'm-, eller p-monosubstituerte fenyler,
f.eks. som o-fluorfenyl, m-klorfenyl, p-fluorfenyl, p-tolyl og m-trifluormetylfenyl, og 2,3", 2,4-, 2,5", 2,6-, 3,4- og 3,5-disubstituerte fenyler av den type som er beskrevet ovenfor,
f.eks. 2,4-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,3~difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3~klor-5-fluorfenyl og 2-fluor-5-metylfenyl.
Ekvivalent til de forannevnte baser for det foreliggende formål, er ikke-toksiske, farmakologisk akseptable syre-addis j onssalter med følgende formel:
12
hvori R , R , Ar, m og n er som definert ovenfor, og T represen-
terer 1 ekvivalent av et anion, f.eks. fluorid, bromid, jodid,
nitrat, fosfat, sulfat, sulfamat, metylsulfat, etylsulfat, benzensulfonat, toluensulfonat, acetat, lactat, succinat, maleat,
tartrat, citrat, ascorbat, benzoat, cinnamat og lignende, som i kombinasjon med den kationisk delen av det forannevnte salt, som er hverken biologisk eller på annen måte uforenelig i forhold til hverandre.
Forbindelsene med den ovenfor angitte formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man hydrolyserer et nitril med formelen:
hvor R 1 , R 2, Ar, m og n har den ovenfor angitte betydning, med konsentrert svovelsyre, og utvinner den fremstilte forbindelsen som sådan, og, om ønsket, omdanner denne til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formel I har aktivitet som anti-arytmiske midler. De brembringer således en tilbakevending til normal hjerterytme hos dyr hvor hjerterytmen har vært uregelmessig.
Den anti-arytmiske aktiviteten for forbindelsene
med formel I ble vist på følgende måte. Ventrikulær arytmi ble indusert ved hjelp av en totrinnsombinding av den fremre ned-adgående grenen av den venstre hjertearterien hos to eller flere hunder. Mengder av prøveforbindelsen (5 mg/kg kroppsvekt) ble tilført intravenøst ved visse mellomrom slik at man fikk en mulig maksimal akkumulert dose på 20 mg/kg. En forbindelse ble ansett v;-rre aktiv, hvis den frembragte en minst 25? reduksjon av de ektopiske hjerteslag i en periode på minst 10 minutter i halvparten eller mer av de hunder som ble prøvet. Blant de forbindelser med formel I man fant var spesielt aktive i denne prøve, var følgende representative forbindelser: a-(o-fluorfenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)etyl]acetamid, a-(p-fluorfenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)etyl]acetamid og a-(o-klorfenyl)-a-[2-(diisopropylamino)etyl]-a-(2-piperidino-etyl)acetamid.
En annen prdve som viser den anti-arytmiske egen-skap til de aktuelle forbindelsene er følgende:
Haiiii-bHStardhundor ble forbunuet til en fysiograf slik at man kunne følge hjertet og blodaktiviteten. Ved begyn-nelsen av prøven ble dyrene tilført en initial dose på HO mcg/kg ouabain intravenøst i en saltoppløsning. Dette ble fulgt 30 minutter senere av en dose på 20 mcg/kg ouabain, og deretter med 15 minutters mellomrom en dose på 10 mcg/kg ouabain inntil man fikk en ventrikulær arytmi som varte i 20 minutter. Deretter ble en saltoppløsning av prøveforbindelsen tilført i en dose på 5 mg/kg. Hvis hjerterytmen ikke ble normal, ble mer prøvefor-bindelse tilført i doser på 5 mg/kg med 15 minutters mellomrom inntil hjerterytmen ble normalteller inntil den totale dose av prøveforbindelsen var 20 mg/kg. Forsøket ble utført på to eller flere hunder. En forbindelse ble ansett å være aktiv, hvis den ga en tilbakevending til normal hjerterytme i løpet av 15 minutter hos halvparten eller flere av de hunder som ble prøvet ved en dose på 20 mg/kg eller mindre. Blant de forbindelser med formel I som man fant var aktive i denne prøve, var følgende representative forbindelser: a,a-bis[2-(diisopropylamino)etyl]-a-fenylacetamid og a-[2-(dietylamino)etyl]-a-[2-(diisopropylamino)etyl]-a-fenylacetamid.
Utgangsforbindelser med formel II for bruk ved frem-stillingen av forbindelser med formel I kan hensiktsmessig fremstilles ved å omsette disubstituert acetonitril med formelen: hvor Ar og n er som definert tidligere, med et halogenalkylamin med følgende formel:
hvor R 1 , R 2 og m er som definert tidligere og halogen er fortrinnsvis klor, i nærvær av en sterk base, slik som natriumamid i et inert oppløsningsrniddel slik som toluen under oppvarming. Det resulterende nitril (II) hydrolyseres som nevnt ovenfor for oppnåelse av forbindelser med formel I.
1 2
Dersom R og R begge er isopropyl, kan et mono-substituert acetonitril med formelen: hvor Ar er som definert tidligere, omsettes med to molare ekvivalenter av et halogenalkylamin med formelen:
hvor n er som definert tidligere og halogen er fortrinnsvis klor, i nærvær av en sterk base slik som natriumamid i et inert opp-løsningsmiddel slik som toluen med oppvarming, hvoretter det resulterende nitril (II), hydrolyseres som angitt ovenfor.
Oppfinnelsen vil fremgå mer detaljert av de etter-følgende eksempler. I alle eksempler er mengder angitt i vekt-deler, hvis intet annet er angitt. Forholdet mellom vekt-
deler og volumdeler er det samme som mellom gram og milli-
liter .
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 58 deler <X^fenylacetonitril i 300 volumdeler toluen ble tilsatt 83 deler 2-klor-N,N-diisopropyletyl-amin oppløst i 300 volumdeler toluen. Blandingen ble oppvarmet under røring til ca. 80°C, hvoretter man langsomt i løpet av 30 minutter tilsatte 22 deler natriumamid. Blandingen ble holdt på 80°C i ytterligere 30 minutter og så avkjølt til romtemperatur. 500 volumdeler vann ble tilsatt blandingen, og det organiske lag ble utskilt og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det vandige sure ekstrakt ble 'gjort alkalisk ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd. Den alkaliske blanding ble ekstrahert med eter, og eterekstraktet ble tørket over kalsiumsulfat, konsentrert og destillert, hvoretter man fikk at- [ 2-(diisopropylamino) etylj -<*.-fenylacetonitril som en olje som kokte ved 120-125°C ved 0,3 mm trykk.
EKSEMPEL 2
Fremgangsmåte A
En oppløsning av 12 deler ot-fenylacetontril og 25 deler 2-klor-N,N-diisopropyletylamin i 100 volumdeler toluen ble holdt på 80°C hvoretter man i løpet av 30 minutter ved samme tem-peratur tilsatte 11 deler natriumamid. Temperaturen ble så hevet til ca. 105°C, og ytterligere 25 deler 2-klor-N,N-diisopropyl-etylamin i 100 volumdeler toluen ble tilsatt i løpet av 20 minut ter. Reaksjonsblandingen ble holdt i ytterligere en time' på 105-110°C og så avkjølt til romtemperatur, hvoretter 200 volumdeler vann ble tilsatt. Det organiske lag ble utskilt og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det vandige sure ekstrakt ble gjort alkalisk ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd, ekstrahert med eter, hvoretter eterekstraktet ble tørket over kalsiumsulfat, konsentrert og destillert, slik at man fikk *,<*->bis[2-(diisopropylamino ) etyl] -a- f enylacetonitril som en olje som koker ved 160-165°C ved 0,3 mm trykk.
Fremgangsmåte B
En oppløsning av 20 deler dr- ( 2-(diisopropylamino) - etyl] -Od-f enylacetonitril og 4 deler natriumamid i l80 volumdeler toluen ble holdt på 100°C i 15 minutter, hvoretter man i løpet av 20 minutter langsomt tilsatte 18 deler 2-klor-N,N-diisopropy1-etylamin i 70 volumdeler toluen. Blandingen ble holdt på 105-110°C i en time og så avkjølt til romtemperatur, hvoretter man tilsatte 200 volumdeler vann. Det organiske lag ble utskilt, tørket over kalsiumsulfat, konsentrert og destillert, hvorved man fikk °6,<*-bis(2-(diisopropylamino)etylj -O^fenylacetonitril som en olje. Forbindelsen var identisk med forbindelsen fra eksempel 2, fremgangsmåte A.
EKSEMPEL 3
2 deler <*,ot-bis [ 2-(diisopropylamino) etyl] - a- fenylacetonitril ble oppløst i 20 volumdeler konsentrert svovelsyre,
og den resulterende oppløsning holdt på et dampbad i ca. 90 minutter. Oppløsningen ble så avkjølt til 0°C og gjort alkalisk ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd. Den alkaliske oppløs-ning ble ekstrahert med eter, eterekstraktet ble tørket over kal-siumsulf at og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk a,a-bist2-(diisopropylamino)-etyl] - ch- fenylacetamid, smeltepunkt 102-103°C etter utkrystallisering fra hexan..
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 10 deler Qt,aL-bis[ 2-(diisopropylamino)-etyl)-«-fenylacetamid i 350 volumdeler eter ble dråpevis under røring tilsatt 2 molare ekvivalenter saltsyre i isopropylalkohol. Blandingen ble rørt i ca. 2 timer og det utskilte salt ble fra-f Utrert j hvorved man fikk ot ,^-bis ( 2-(diisopropylamino)-etylj-et-fenylacetamid-dihydroklorid, smeltepunkt ca. liJ0°C.
EKSEMPEL 5
Ved å bruke en ekvivalent mengde CL- (p-klorf enyl) - acetonitril istedenfor d-fenylacetonitril slik det er angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, så får man ved nevnte fremgangsmåte fremstilt dr- (p-klorf enyl) - CL, A-b is [2- (diisopropylamino )etylj acetonitril som en olje som koker ved 170-175°C ved 0,3 mm trykk.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetontril i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, så får man fremstilt d- (p-klorf enyl)-»,a^bis£"2- (diisopropylamino)etylj-acetamid, smeltepunkt ca. 113-115°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 6
Ved å bruke en ekvivalent mengde .- ot-(p-fluorf enylacetonitril istedenfor det ab-fenylacetonitril som er angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, så får man ved den der angitte fremgangsmåte fremstilt ot- (p-fluorfenyl)- <*,(X-bisf 2- (diisopropylamino)-etyljacetonitril, kokepunkt 158-l62°C ved 0,3 mm trykk.
Når man brukte en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt d- (p-fluorfenyl) - ct,d-bis [2 - (diisopropylamino) ety3j acetamid, smeltepunkt ca. 92-94°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 7
Ved å bruke en ekvivalent mengde &-(p-tolyl)acetonitril istedenfor a-fenylacetonitril som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, og repetere den fremgangsmåte som er beskrevet i dette eksempel, så får man fremstilt d,a-bis£2-(diisopropylamino ) etyl/ -fic- (p-tolyl )acetonitril som en olje som koker ved 160-163°C ved 0,3 mm trykk.
En blanding av 10 deler av det foregående acetonitril, 20 deler kaliumhydroksyd, 2 volumdeler. vann og.50 volumdeler etanol ble kokt under tilbakeløp i 22 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket over kalsiumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk en olje som størknet ved henstand. Dette urene, faste stoff ble utkrystallisert fra pentan, hvorved man fikk ^,.^-bis-[2-(diisopropylamino) etylj -OL- (p-tolyl)acetamid, smeltepunkt ca. 97-100°C.
EKSEMPEL 8
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 2-klor-N,N-dimetyletylamin istedenfor 2-klor-N,N-diisopropyletylamin som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte B, så får man ved den der angitte fremgangsmåte fremstilt <X-L.2-(diisopropylamino)etyl] -a-[ 2- (dimetylamino)etylj -<*^ f enylacetonitril som en olje som koker ved ca. t170-173°C ved 0,1 mm trykk.
Når man brukte en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3j så fikk man fremstilt Ot- [ 2 - (diisopropylamino) etyl] -Ot- (2 - (dimetylamino )-etylJ -Otr-f enyl-acetamid, smeltepunkt ca. 75-78°C etter utkrystallisering fra pentan.
EKSEMPEL 9
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 1-(2-kloretyl)-piperidin istedenfor 2-klor-N,N-diisopropyletylamin som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte B, så får man ved hjelp av den der angitte fremgangsmåte fremstilt ot-[2-(diisopropylamino)etylj -Ot-fenyl-0t- (2-piperidinoetyl)acetonitril som en olje.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3» så fikk man fremstilt a- [2- (diisopropylamino) etyl} -Ot-f enyl-OC- (2-piperidinoetyl)acetamid, smeltepunkt ca. 72-75°C etter krystallisering fra pentan.
EKSEMPEL 10
Ved å bruke en ekvivalent mengde av Gt- (m-klorf enylacetonitril istedenfor ri-fenylacetonitril som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, og deretter bruke fremgangsmåten fra dette eksempel, så får man fremstilt ot-(m-klorfenyl)-ot,&-bis[2-(diisopropylamino )etyl]acetonitril som en^olje, kokepunkt ca. l65-175°C ved 0,1 mm trykk.
Ved å bruke • en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3» fikk man fremstilt ct- (m-klorf enyl) -0t,ct-bis [ 2 - (diisopropylamino) etyl] ac et amid, smélte-punkt ca. 102-105°C etter utkrystallisering fra en blanding av
eter og hexan.
EKSEMPEL 11
Ved å bruke en ekvivalent mengde CL- (2 , 4-diklorf enyl) - acetonitril istedenfor ot-fenylacetonitril som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A og bruke den der angitte fremgangsmåte, så får man fremstilt (2 , 4-diklorf enyl)- a,0t-bis [2-(diisopropylamino) - etyl]acetonitril som en olje som koker ved ca. 175-l85°C ved 0,1 min trykk.
Når man bruker en ekvivalent mengde av detforegående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 35 fikk man fremstilt
*- (2,4-diklorf enyl) -ct,at-bis { 2- (diisopropylamino) etylj ac et amid, smeltepunkt l60-l6l°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 12
Ved å bruke en ekvivalent mengde 4-(2-kloretyl)-mor-folin istedenfor 2-klor-N,N-diisopropyletylamin som er angitt i eksempel 2, fremgangsmåte B, så kan man ved den der angitte fremgangsmåte få fremstilt £- 12-(diisopropylamino)etyl]-a-(2-morfolinoetyl )- cC- f enylacetonitril som en olje.
Når man bruker en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i'fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt O-f 2- (diisopropylamino)etyl] - Or- ( 2-morfolinoetyl)-Ov-fenylacetamid. Denne forbindelse smelter ved ca. 87_89°C etter utkrystallisering fra en blanding .av eter og pentan.
EKSEMPEL 13
Ved å bruke en ekvivalent mengde av ct- (3,4-diklorfenyl)acetonitril istedenfor o-fenylacetonitril som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, så får man ved den der angitte fremgangsmåte fremstilt Or- ( 3,4-diklorf enyl)-o^-bis [2-(diisopropylamino )-etyl]acetonitril som enolje som koker ved ca. 170-200°C ved 0,2 - 0,6 mm trykk.
Når en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, fikk man fremstilt CL- (3,4-diklorf enyl)-O,0r-b is [] 2- (diisopropylamino) etyl] acetamid. Denne forbindelsen smelter ved ca. 10 5-108°C.
EKSEMPEL 14
Ved å bruke en ekvivalent mengde av a-(m-fluorfenyl)-acetonitril istedenfor dr-f enylacetonitril som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, så får man fremstilt Or- (m-f luorfenyl)-o6,<A-bis-[ 2-(diisopropylamino)etyl] acetonitril som en olje som koker ved ca. l60-l63°C ved 0,2 mm trykk.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt ct- (m-f luorfenyl)-<A,Or-bis [2- (diisopropylamino)etyl] acetamid, smeltepunkt ca. • 118-120°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og pentan.
EKSEMPEL 15
Ved å bruke en ekvivalent mengde dr-(o-f luorf enyl)-acetonitril istedenfor CL- fenylacetonitril som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, så får man ved den der angitte fremgangsmåte fremstilt cu (o-f luorf enyl) -cu,flr-bis [2 - (diisopropylamino) - etyl] - acetonitril som en olje.
Når man bruker en tilsvarende mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt a- (o-f luorf enyl )-Q',CX-bis [ 2- (diisopropylamino)etyl3acetamid, smeltepunkt ca. 121-123°C.
EKSEMPEL 16
Ved å bruke en tilsvarende mengde dr- (o-trifluormetylfenyl)acetonitril istedenfor CL- fenylacetonitril som er angitt i eksempel 2, fremgangsmåte A, så får man ved den der angitte fremgangsmåte fremstilt cl- (o-trif luormetylf enyl)-c*,(X-bisL2-(diisopropylamino)etyl]acetonitril som en olje som koker ved ca. 155-l60°C -ved 0,3 mm trykk.
Når man brukte en tilsvarende mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt CL- (o-trif luormetylf enyl)-a,a>-bis [ 2-(diisopropylamino) etyl] acetamid, smeltepunkt ca. 131-132°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 17
Ved å bruke en ekvivalent mengde CL- (p-fluorf enylacetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt . 0^ (p-fluorfenyl)-CX-C2-(diisopropylamino)etyl]acetonitril som en olje som kokte ved ca. 125-130°C ved 0,5 mm trykk.
Ved å bruke ekvivalente mengder av a-(p-fluorfenyl)-rir r 2-(diisopropylamino) ety l3 acetonitril og 2-klor-N ,N-dimetyl-etylamin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, fikk man fremstilt CL- (p-fluorfenyl)-a- [2-(diisopropylamino ) etylj -dr [ 2-(dimetylamino)etyl]acetonitril som en olje.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 33 fikk man fremstilt a- (p-fluorfenyl) - Q*- [2- (diisopropylamino) ety l] -ot- [2- (dimetylamino)-etyl]acetamid, smeltepunkt ca. 78-80°C etter utkrystallisering fra pentan.
EKSEMPEL 18
Ved å bruke en ekvivalent mengde 1-(2-kloretyl)pipe-ridin i fremgangsmåten fra eksempel 17, så fikk man fremstilt ar (p-fluorfenyl)- Q>- [2- (diisopropylamino) etyl) (2-piperidino-etyl) acetonitril som en olje.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, fikk man fremstilt a- (p-fluorfenyl)-a-[2 - (diisopropylamino) etyl]- ctr (2-piperidino-etyl)acetamid. Denne forbindelsen smelter ved ca. 99-101°C.
EKSEMPEL 19
Ved å bruke en ekvivalent mengde dr(o-klorfenyl)-acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt dr- (o-klorf enyl )-0>- [2-(diisopropylamino )etylj acetonitril som en olje som koker ved ca. 130-135°C ved 0,5 mm trykk.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt •x- (o-klorf enyl) -3»,cx-bis[2-diisopropylamino) etylj acetonitril som en olje.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt at- (o-klorf enyl)-oC,a-bis [ 2 - (diisopropylamino)etyljacetamid, smeltepunkt ca. 157-158°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 20
Ved å bruke en ekvivalent mengde dr- (o-f luorf enyl) - acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt £X-(o-f luorf enyl)-rv- [2-(diisopropylamino) etyl} acetonitril som en olje som kokte ved ca. 120-125°C ved 0,5 mm trykk.
Ved å bruke ekvivalente mengder av a-(o-fluorfenyl)-ol-[2 - (diisopropylamino) etyl] acetonitril og 1- ( 2-kloretyl)piperidin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, fikk man fremstilt a- (o-f luorf enyl) -ci^[ 2- (diisopropylamino) ety lj - dr (2-piperi-dinoetyDacetonitril som en olje med et kokepunkt på l68-172°C ved 0,3 mm trykk.
Når man brukte en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt ot— (o-f luorf enyl) -o- [2- (diisopropylamino) etyl.) -a- (2-pipe-ridinoetyl) acetamid, med et smeltepunkt på 107-108°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 21
Når en ekvivalent mengde av Or (o-klorfenyl)-0C-£2-(diisopropylamino)etyljacetonitril fremstilt som beskrevet i første avsnitt av eksempel 19, ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 20, så fikk man fremstilt <X-(o-klorf enyl)-Ot-[2-(diisopropylamino) etyl.]-OL-( 2-piperidinoetyl) acetonitril som en olje med et kokepunkt på 190-195°C ved 0,3 mm trykk.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt <Xr (o-klorf enyl)-a-1,2 - (diisopropylamino)etylJ-°C- (2-piperi-dinoetyl) acetamid. Denne forbindelsen smelter ved ca. 130-131°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 22
Ved å bruke ekvivalente mengder av Or(o-klorfenyl)-0L-[ 2-(diisopropylamino) etylj acetonitril og 2-klor-N,N-dimetyl-etylamin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt a- (o-klorf enyl)-oc-[_2-(diisopropylamino) etyl] - Or [ 2-(dimetylamino)ety]]acetonitril som en olje med et kokepunkt
på 160-165°C ved 0,5 mm trykk.
Når man brukte en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt dr (o-klorfenyl)-CC~[_2- (diisopropylamino)etyl]- ø,- [ 2- (dimetylamino)-etyl]acetamid, smeltepunkt 111-112°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 23
Når man brukte en ekvivalent mengde av OL-(2,6-diklorfenyl)acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 1, fikk man fremstilt (2,6-diklorf enyl)-ot- [2- (diisopropylamino) etyl] acetonitril, som en olje med et kokepunkt på l60-l63°C ved 0,5 mm trykk.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i eksempel 2, fremgangsmåte B og bruke den fremgangsmåte som der er angitt, så fikk man fremstilt a-(2,6-diklorfenyl)-a,ct-bis [2-(diisopropylamino)etylj acetonitril som en olje med et kokepunkt på l80-l85°C ved 0,3 mm trykk.
Når en ekvivalent mengde av det foregående actonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, fikk man fremstilt a- (2 ,6-diklorf enyl) -a/,GP-bis[ 2- (diisopropylamino) etylj acetamid, smeltepunkt ca. 168-170°C etter utkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og hexan.
EKSEMPEL 24
Ved å bruke ekvivalente mengder av QV- (o-f luorf enyl) - ot-[2-(diisopropylamino) etyl] acetonitril og<v> 2-klor-N-cyklohexyl-N-metyletylamin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt dr (o-f luorf enyl)-Or- [2-(diisopropylamino) - etyl] -a-[2-[N-cyklohexyl(metylamino)J -etyljacetonitril som en olje med et kokepunkt på l85-190°C ved 0,3 mm trykk.
Når man brukte en ekvivalent mengde av det foregående actonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt cl— (o-f luorf enyl) -ot-[2 - (diisopropylamino) etyl] -ofr-[ 2-[ N-cyklohexyl-(metylamino)] etyl]acetamid. Denne forbindelsen smelter ved 114-115°C etter utkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og hexan.
EKSEMPEL 25
Ved å bruke en ekvivalent mengde 3~klor-N,N-diisopropyl-propylamin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt at-[2-(diisopropylamino) etyl]-a-L3_ (diisopropylamino ) propylj f enylacetonitril.
Når man brukte en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt cv- j_2- (diisopropylamino) ety lj - a- [_3_ (diisopropylamino ) propylj - air f enyl-acetamid .
EKSEMPEL 26
En blanding av 6 deler a,a-bisL2-(diisopropylamino)-etyl]-;\-f enylacetamid, 20 volumdeler metyljodid og 150 volumdeler aceton ble plassert i en bombe og holdt på 65°C i ca. 3 timer.
Den størknede reaksjonsblandingen ble tilsatt mer aceton, og det faste stoff frafiltrert og utkrystallisert fra en blanding av etylalkohol og eter. Den fremstilte forbindelsen er ot,or-bis[2-(diisopropylamino)etyl.) -ot-f eriylacetamid-bismethjodid, smeltepunkt 213-2l4°C.
EKSEMPEL 2 7
Ved å bruke en ekvivalent mengde 2-klor-N,N-dietyl-etylamin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så
fikk man fremstilt \_ 2- (dietylamino) etyl]-cx-\_ 2-(diisopropylamino)-etyl] -<Xr-fenyl-acetonitril som en olje med et kokepunkt på 147-150°C ved 0,2 mm trykk.
Når en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt a-[ 2- (dietylamino)etyl] -O- \ J2- (diisopropylamino) etyl] -<X-f enyl-acetamid, smeltepunkt ca. 90-91°C.
EKSEMPEL 28
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 1-(3-klorpropyl)-piperidin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt cv-[2-(diisopropylamino)etyl] -Ct-fenyl-ct-(3~ piperidinopropyl)acetonitril.
Når en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, fikk man fremstilt <x-[2- (diisopropylamino)etyl] -oC-f enyl-ct- (3~piperidinopropyl)-acetamid.
EKSEMPEL 29
Når en ekvivalent mengde av a-(2-pyridyl)acetonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 1, så fikk man fremstilt o0-[2-(diisopropylamino) etyll-O- (2-pyridyl)acetonitril som en olje som koker ved ca. 125-130°C ved 0,3 mm trykk.
Ved å bruke en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B,
så fikk man fremstilt <x,cv-bis[.2-(diisopropylamino)etyl] -a- (2-pyridyl)acetonitril som en olje som koker ved ca. 155_l60°C ved 0,3 mm trykk.
Når en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt \ -^bis [2- (diisopropylamino) etyl] -0>- (2-pyridyl)acetamid som smelter ved ca. 156-157°C etter utkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og hexan.
EKSEMPEL 30
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 3_klor-N,N-dimetylpropylamin i eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt dr [2- (diisopropylamino) etyl! - et- C3~ (dimetylamino) propylj-et-f enylacetonitril.
Ved å bruke foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt o- [2-(diisopropylamino)-etyl] -<X-[ 3- (dimetylamino) pr opyl] - OL- f enylacetamid.
EKSEMPEL 31
Ved å bruke ekvivalente mengder av cv-(o-f luorf enyl)-&-[2-(diisopropylamino)etyl] acetonitril og 1-(2-kloretyl)pyrro-lidin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt a- (o-f luorf enyl)- <X-\_ 2-(diisopropylamino) etyl]-Qtr-(2-pyrrolidinoetyl)acetontril som en olje med et kokepunkt på ca. •155-l60°C ved 0,1 mm trykk.
Når en ekvivalent mengde av det foregående acetonitril ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt a- (o- f luorf enyl) -CX- [2- (diisopropylamino)etyl]-0(- (2-pyrrolidinoetyl)acetamid, smeltepunkt ca. 104-105°C etter utkrystallisering fra en blanding av eter og hexan.
EKSEMPEL 32
Ved å bruke ekvivalente mengder av a-f2-(diisopropylamino) etyl] -a- (2-pyridyl)acetonitril og 1-(2-kloretyl)piperidin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt a-[2 - (diisopropylamino ) etyl] -Cl- ( 2piperidinoetyl)-0V-(2-pyridyl)acetonitril som en olje som kokte ved ca. 160-170 C ved 0,5 _ 0,7 mm trykk.
Ved å bruke det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt 3-\_ 2-(diisopropylamino) etyl] - CL- (2-piperidinoetyl)- Or- (2-pyridyl)acetamid, smeltepunkt ca. 129-131°C etter utkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og hexan.
EKSEMPEL 33
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 1-(2-kloretyl)-lH-hexahydroazepin i eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt a-[2- (lH-hexahydroazepin-l-yl)etyl! - nu- \ 2- (diisopropylamino )etylj-ct-f enylacetonitril som en olje med et kokepunkt på
ca. l60-l65°C ved 0,1 mm trykk.
Ved å bruke det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, fikk man fremstilt a-L2-(lH-hexahydroazepin-l-yl)etyl] -a-[2-(diisopropylamino)etyl]-CV fenylacetamid. Denne forbindelsen smelter ved ca. 58-60°C etter utkrystallisering fra pentan.
EKSEMPEL 34
Ved å bruke ekvivalente mengder av a-(o-fluorfenyl)-a-[_2-(diisopropylamino)etyl] acetonitril og 1-(2-kloretyl)-lH-hexahydroazepin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt a-[2-(lH-hexahydroazepin-l-yl)etyl]-<X-(2-(diisopropylamino)-etyl acetonitril som en olje som kokte ved ca. 170-175°C ved 0,3 mm trykk.
Ved å bruke det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, fikk man fremstilt O- (o-fluorfenyl)-&- Z2-(lH-hexahydroazepin-l-yl) etyl) -o>- £2- (diisopropylamino) etylj acetamid, smeltepunkt ca. 108-109°C etter utkrystallisering fra pentan.
EKSEMPEL 35
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 1-(2-kloretyl)-pyrrolidin i fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt &-[2-(diisopropylamino)etyl]-a-fenyl-a-(2-pyrrolidinoetyl)acetonitril som en olje med et kokepunkt på ca. 150-155°C ved 0,2 mm trykk.
Ved å bruke det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3> så fikk man fremstilt 2-(diisopropylamino )etyl] -a-fenyl-a-(2-pyrrolidinoetyl)acetamid som smelter ved ca. 79-80°C.
EKSEMPEL 36
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 2-klor-N-cyklo-hexyl-N-metyletylamin i fremgangsmåten som angitt i eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt a-[2-(diisopropylamino)-etyl] -a-(2-[N-cyklohexyl(metylamino)] etyl]-a-fenylacetonitril, som en olje som koker ved ca. 185-190°C ved 0,5 im trykk.
Ved å bruke det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt &-[2-(diisopropylamino)etyl] -a- { 2-[N-cyklohexyl (metylamino)] etyl]- C( rf enyl-acetamid, smeltepunkt ca. 90-91°C.
EKSEMPEL 37
Ved å bruke en ekvivalent mengde av 2-klor-N-ety1-N-metyletylamin i fremgangsmåten fra eksempel 2, fremgangsmåte B, så fikk man fremstilt Cb-[2- (etylmetylamino)etyl.] -ot- 1_ 2-(diisopropylamino )etyl]-X-fenylacetonitril.
Ved å bruke det foregående acetonitril i fremgangsmåten fra eksempel 3, så fikk man fremstilt 0> [2-(etylmetylamino)-etyl] -a-[_2 - (diisopropylamino ) etyl] - Or f enylacetamid.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling .av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen: hvor R<1> er alkyl med 1-3 karbonatomer eller cykloheksyl;
2 -12 R er alkyl med 1-3 karbonatomer; eller R og R kan sammen med N-atomet danne piperidino, morfolino, pyrolidino eller 1H-heksahydroazepin-l-yl; Ar er pyridyl, fenyl, trifluormetylfenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller en metylgruppe; og m og n er hver 2 eller 3, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man hydrolyserer et nitril med formelen: 12 .. hvor R , R , Ar, m og n har den ovenfor angitte betydning, med konsentrert svovelsyre, og utvinner den fremstilte forbindelsen som sådan, og, om ønsket, omdanner denne til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et - (p-fluorfenyl )-a,a-bis [2 - (diisopropylamino )etyl ] acetamid, karakterisert ved at man hydrolyserer et - (p-fluorfenyl) - a, ct-bi s [ 2 - (diisopropy lamino ) etyl ] acetonitril med konsentrert svovelsyre og innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådan, eller som et ikke-toksisk, farmakologisk, akseptabelt syreaddisjonssalt.
3- - Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a-(o-fluorfenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)etyl]acetamid, karakterisert ved at: man hydrolyserer a-(o-fluorfenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)etyl]acetonitril med konsentrert■svovelsyre og innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådan, eller som et ikke-toksisk, farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a-(o-fluorfenyl)-a-[2- (diisopropylamino ) etyl]-a-( 2-piperi-dinoetyl) acetamid , karakterisert ved at ma.n hydrolyserer cx-(o-fluorfenyl)-a- [2-(diisopropy lamino ) ety 1 ] - a-(2-piperidinoetyl)acetonitril med konsentrert svovelsyre og innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådant, eller som et ikke toksisk, farmakologisk, akseptabelt syre-addisj onssalt.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a-(o-klorfenyl)-ct-[2- (diisopropylamino )etyl]-a-(2-piperi-dinoetyl)-acetamid, karakterisert ved at man hydrolyserer oi-( o-klorf enyl )-ct-[2-(diisopropylamino )-etyl]-ot-(2-piperidinoetyl )-acetonitril med konsentrert svovelsyre og innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådant, eller som et ikke-toksisk, farmakologisk, akseptabelt syre-addisj onssalt.
NO780869A 1977-03-11 1978-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-acetamider NO148186C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/776,563 US4107205A (en) 1977-03-11 1977-03-11 α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO780869L NO780869L (no) 1978-09-12
NO148186B true NO148186B (no) 1983-05-16
NO148186C NO148186C (no) 1983-08-24

Family

ID=25107748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780869A NO148186C (no) 1977-03-11 1978-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-acetamider

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4107205A (no)
JP (1) JPS53121737A (no)
AT (1) AT355557B (no)
AU (1) AU520656B2 (no)
BE (1) BE864822A (no)
CA (1) CA1102339A (no)
CH (1) CH635312A5 (no)
DE (1) DE2810143A1 (no)
DK (1) DK107878A (no)
ES (1) ES467702A1 (no)
FI (1) FI780771A (no)
FR (1) FR2383163A1 (no)
GB (1) GB1580588A (no)
GR (1) GR74125B (no)
IE (1) IE46482B1 (no)
IL (1) IL54252A (no)
NL (1) NL7802672A (no)
NO (1) NO148186C (no)
NZ (1) NZ186653A (no)
PT (1) PT67765A (no)
SE (1) SE7802751L (no)
ZA (1) ZA781429B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217306A (en) * 1978-05-01 1980-08-12 G. D. Searle & Co. α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]-acetamides
US4560754A (en) * 1983-09-14 1985-12-24 G. D. Searle & Co. Substituted 5-phenyl-5-(aminoalkyl)-1,3-diazabicyclo[4.4.0]decan-4-ones and 5-phenyl-5-(aminoalkyl)-1,3-diazabicyclo[4.4.0]dec-2-en-4-ones
US4639524A (en) * 1984-07-09 1987-01-27 G. D. Searle & Co. Monobasic disobutamide derivatives
US5097035A (en) * 1984-07-09 1992-03-17 G. D. Searle & Co. Monobasic disobutamide derivatives
US4812451A (en) * 1984-10-19 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated 1-(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-α,.alpha.
US4810703A (en) * 1984-10-19 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated 1-((aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-alpha, alpha-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
US4847301A (en) * 1985-11-13 1989-07-11 Pennwalt Corporation Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
US5432284A (en) * 1993-09-08 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884436A (en) * 1954-08-28 1959-04-28 Nl Combinatie Chem Ind Parasympathicolytically active alpha, alpha-diphenyl-gamma-dialkylaminobutyramide compounds and manufacture thereof
US3022314A (en) * 1955-06-20 1962-02-20 Upjohn Co Alpha-phenyl-omega-amino-alkanamides
GB796839A (en) * 1955-06-23 1958-06-18 Pharmacia Ab N,n-disubstituted amides of aryl acetic acids
US3078275A (en) * 1956-05-28 1963-02-19 Upjohn Co N, n-disubstituted-alpha-(tertiaryaminoalkyl)-alpha, alpha-diphenylacetamides
US2894955A (en) * 1956-11-19 1959-07-14 Upjohn Co Organic compounds
FR2485M (fr) * 1961-05-17 1964-04-27 Searle & Co Nouveaux régulateurs cardiaques.
US3225091A (en) * 1962-02-01 1965-12-21 Lilly Co Eli Anticholinergic substituted butyramides
NL124729C (no) * 1963-05-14

Also Published As

Publication number Publication date
US4153797A (en) 1979-05-08
US4107205A (en) 1978-08-15
CA1102339A (en) 1981-06-02
IL54252A0 (en) 1978-06-15
FI780771A (fi) 1978-09-12
DK107878A (da) 1978-09-12
CH635312A5 (de) 1983-03-31
IE46482B1 (en) 1983-06-29
ES467702A1 (es) 1978-10-16
IL54252A (en) 1981-09-13
GR74125B (no) 1984-06-06
FR2383163A1 (fr) 1978-10-06
NL7802672A (nl) 1978-09-13
NO780869L (no) 1978-09-12
GB1580588A (en) 1980-12-03
PT67765A (en) 1978-04-01
NO148186C (no) 1983-08-24
FR2383163B1 (no) 1981-07-31
JPS53121737A (en) 1978-10-24
SE7802751L (sv) 1978-09-12
ATA173578A (de) 1979-08-15
DE2810143A1 (de) 1978-09-14
NZ186653A (en) 1979-11-01
BE864822A (fr) 1978-09-13
ZA781429B (en) 1979-04-25
AU3402578A (en) 1979-09-13
AT355557B (de) 1980-03-10
IE780501L (en) 1978-09-11
AU520656B2 (en) 1982-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5079248A (en) Anti-arrhythmic agents
US4065584A (en) Sulphur containing arylamine derivatives
NO179944B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-fenylalkyl-substituerte -aminokarboksamidderivater
CA1086735A (en) Piperidino-quinazolines
US4069223A (en) 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
NO148186B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-acetamider
US6080871A (en) Sulfonamides and sulfamides as H3 receptor antagonists
US4994617A (en) Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics
US3479346A (en) N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines
US4342782A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
NO792901L (no) Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin
AU596805B2 (en) Alpha-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
US5565457A (en) Substituted sulfonamides
US4259334A (en) Piperazines and therapeutic utility
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
US2727899A (en) Certain 1-cycloalkyl, 1-aryl, omega-c-pyridyl, or c-quinolyl, 1-alkanols, salts and process
US4593039A (en) 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US3325500A (en) Mono- and bis-[(1-piperidyl)-loweralkyl]amines
CA2032898A1 (en) Method for treating cardiovascular diseases, e.g. myocardial ischemia and ventricular arrhythmia is enclosed
NO122530B (no)
US2846438A (en) Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide
US3422102A (en) Omega tertiary amino-1-methyl alkyl- 4 - phenyl - 4 - tetrahydropyran - 4-carboxylates
NO164771B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater.
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols
NO123720B (no)