DE2410749A1

DE2410749A1 - 2-nitroimidazole

Info

Publication number: DE2410749A1
Application number: DE2410749A
Authority: DE
Inventors: Alden Gamaliel Beaman; William Paul Tautz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-03-06
Filing date: 1974-03-06
Publication date: 1975-09-11

Description

2-Nitroimidazole Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Nitroimidazol und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere l-substituierte 2-Nitroimidazole der Formeln und worin A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-(CH2)n- oder eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R)-darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R Niederalkyl, Halo-nieder-alkyl, Haio-niederalkoxy-nieder-alkyl, Nieder-alkoxynieder-alkyl oder 2-Chlorphenoxymethyl darstellt, X Amino, Mono-nieder-alkyl-amino, Di-nieder-alkylamino , Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z nieder-Alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur ihrer Herstellung.
Die allgemeine Formel I umfasst Verbindungen der Formel worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 und X wie oben definiert ist; Verbindungen der Formel worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und X wie oben definiert ist und Verbindungen der Formel worin R und X wie oben definiert sind.
In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Ausruck "N.ieder-alkyl' sowohl auf gerad- wie auf verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl'und Hexyl.
Die Ausdrücke "Halo" und "Halogen" beziehen sich auf alle Halogene, insbesondere auf Fluor und Chlor, Der Ausdruck "Halo-nieder-alkyl" bezieht sich sowohl auf Monohalogen-niederalkyl-gruppen als auch auf Polyhalogen-nieder-alkyl-gruppen wie Trichlormethyl, Trifluormethyl, 1,2-Dichloräthyl usw.
Der Ausdruck "Aryl" umfasst Phenyl und substituiertes Phenyl sowie 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe, die durch Halogen, Nieder-alkyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein können. Geeignete 5-gliedrige Stickstoffhaltige Heterocyclen sind solche mit 1 oder 2 Heteroatomen, in denen das zweite Heteroatom Stickstoff oder Sauerstoff sein kann. Geeignete 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen sind solche mit 1 oder 2 Heteroatomen,von denen eines Stickstoff und das andere Sauerstoff, Schwefel oder ebenfalls Stickstoff ist.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezeichnet eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere funktionelle Gruppen substituiert ist, vorzugsweise einen Rest der Formel worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkyl, Niederwalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino sind.
Beispiele von "Aryl"-gruppen sind Phenyl, Halophenyl, wie z.B. p-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, Nieder-alkylphenyl, wie z.B. p-Tolyl, p-Trifluormethylphenyl und Aminophenyl.
Der Ausdruck "aralkyl" bezeichnet Alkylgruppen,deren endständiges Kohlenstoffatom durch eine der oben definierten Arylgruppen substituiert ist. Erfindungsgemässe Aralkylgruppen umfassen Phenyl-nieder-alkyl- und substituierte Phenyl-niederalkylreste der Formel worin m eine ganze Zahl von 1-6 ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nieder-alkyl, N.iederalkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino darstellen.
Beispiele von "Aralkyl"-gruppen sind: o-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o-Fluorbenzyl, p-Fluorbenzyl, p-Nieder-alkylbenzyl, p-Nieder-alkoxybenzyl, Phenäthyl, Furfuryl, 2-Oxazolylmethyl, 3-Isoxazolylmethyl, Pyridyl-nieder-alkyl, wie z.B.
2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl, Pyrimidylnieder-alkyl, wie z.B. 2-Pyrimidylmethyl und 5-Pyrimidylmethyl, Pyrazinyl-nieder-alkyl usw.
Die neuen 2-Nitroimidazole der vorliegenden Erfindung wie auch ihre Säureadditionssalze sind wertvolle chemotherapeutische Mittel. Sie besitzen insbesondere wertvolle antiprotozoische und anti-bakterielle Eigenschaften, die sie zu wirksamen Mitteln gegen eine Anzahl von Krankheiten machen.
Sie sind insbesondere nützlich zur Bekämpfung von Protozoen wie z.B. Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Endamoeba histolytica usw.
Zur Behandlung von durch Protozoen hervorgerufene Infektionskrankheiten, wie beispielsweise Trichomoniasis, können die erfindungsgemässen Verbindungen oral, parenteral oder topisch angewendet werden. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Verabreichungsformen in Gemischen mit organischen oder anorganischen Trägermaterialien, die sie für die enterale oder topische Verabreichung geeignet machen, vorliegen.
Beispiele solcher Trägermaterialien umfassen Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Kakaobutter und andere üblicherweise verwendete Materialien. Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Salben, Cremes usw. vorliegen.
Sie können ferner andere Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten.
Schliesslich können sie noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Eine typische Dosierung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. In Abhängigkeit von der Spezies und den individuellen Erfordernissen können jedoch auch höhere oder niedrigere Dosen verabreicht werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise durch Umsatz der Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoff erhalten. Pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze können in pharmakologisch verträgliche durch Neutralisation und anschliessende Umsetzung mit der gewünschten verträglichen Säure überführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und X eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest der Formel worin Z wie oben definiert ist, werden dadurch hergestellt, dass man 2-Nitroimidazol zunächst mit einem CJ-halogenierten Alkanol der Formel Hal-(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, umsetzt. Ist beispielsweise A in Formel I ein Rest mit-2 C-Atomen , so verwendet man 2-Haloäthanol. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem der üblichen inerten organischen Lösungsmittei bei einer Temperatur zwischen etwa 80° und 11100C, vorzugsweise zwischen 1000 und 1100C, durchgeführt. Das erhaltene CJ-(2-Nitro-l-imidazolyl)-alkanol wird dann mit 2,2,2-Trichloräthylchlorcarbonat zum entsprechenden [2,2, 2-richloräthyl] -[ -( 2 -nitro-l-j.midaz olyl ) -alkyl) -carb onat umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur in Gegenwart eines der üblichen inerten organischen Lösungsmittel . Das erhaltene Carbonat wird dann mit einem geeigneten Amin der Formel HX zur Verbindung der Formel I umgesetzt. Je nach verwendetem Amin erhält man eine Verbindung der Formel I, worin X eine der oben angegebenen Bedeutungen hat. Beispielsweise führt die Umsetzung von 2,2,2-Trichloräthyl-2- ( 2-nitro-l-imidazolyl)-äthyl-carbonat mit Furfurylamin zu 2- (2-Nitro-l-imidazolyl )-äthyl-N-furfurylcarbamat, die Umsetzung mit m-Fluorbenzylamin zu 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-m-fluorbenzyl-carbamat usw. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei das verwendete Amin selbst als Lösungsmittel verwendet wird. Wo das Amin selbst nicht als Lösungsmittel auftreten kann, beispielsweise bei m-Fluorbenzylamin, wird ein übliches inertes organisches Lösungsmittel verwendet. Unter den üblichen inerten Lösungsmitteln sind bevorzugt: N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Methylenchlorid, niedere Alkanole wie z.B. Methanol, Aethanol, und Kohlenwasserstoffe wie z.B.
Benzol oder Toluol.
Die Verbindungen der Formel I, in denen A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt und X Phenylamino oder m-Chlorphenylamino ist, können direkt aus dem Alkanol der Formel worin m wie oben definiert ist, durch Umsetzung mit dem entsprechenden Isocyanat, d.h. Phenylisocyanat oder m-Chlorphenyl-isocyanat, hergestellt werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Xylol oder Benzol, unter Rückflussbedingungen durchgeführt Die Verbindungen der Formel I-B werden dadurch erhalten, dass man zunächst 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, umsetzt.
Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist l,2-Epoxy-3-hydroxy-propan (Glycidol). Die Reaktion wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, bei einer Temperatur von etwa 850 bis etwa 1400C, vorzugsweise von etwa 1000 bis etwa 1200C durchgeführt. Die Umsetzung von 2-Nitroimidazol und Glycidol liefert beispielsweise 3-(2-Nitro-l-imidazolyl)-propan-l,2-diol. Das so erhaltene Alkanol wird dann mit 2,2,2-Trichloräthyl-chlorcarbonat und einem entsprechenden Amin in der oben beschriebenen Weise umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel I-C werden in zur Herstellwìg von Verbindungen der Formel'I-B analoger Weise durch Umsatz von 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel worin R wie in Formel I-C definiert ist, zu einer Verbindung der Formel hergestellt. Diese Verbindung wird dann wiederum mit 2,2,2-Trichloräthylchlorcarbonat und einem geeigneten Amin in der vorstehend beschriebenen Weise zu Verbindungen der Formel I-C umgesetzt.
Gemäss einer anderen Verfahrensvariante können die Verbindungen der Formel III mit Phosgen, vorzugsweise 12,5 Xig in Benzol, in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin,bei einer Temperatur von etwa -100 bis etwa +150C, vorzugsweise von etwa 0° bis etwa 100C,behandelt werden. Das Reaktionsgemisch wird zunächst mit Stickstoff zur Entfernung des überschüssigen Phosgens und schliesslich mit dem gewünschten Amin behandelt, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel worin R und X wie oben definiert sind, erhält.
Das N-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylcarbamat der Formel IV wird dadurch erhalten, dass man zunächst 2-Nitroimidazol mit Aethylenimin bei einer Temperatur zwischen 0° und 100C behandelt.
Das Gemisch erhitzt sich durch die ausserordentlich exotherme Reaktion selbst zum Rückfluss, sobald nicht mehr gekühlt wird.
Nach 30 Minuten wird unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt, aus dem l-(2-Aminoäthyl)-2-nitroimidazol isoliert werden kann. Diese Verbindung wird dann in einem der üblichen organischen Lösungsmittel mit 2,2,2-Trichloräthylchlorcarbonat in Gegenwart von Triäthylamin bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise aus Methanol, umkristallisiert und liefert reines N-2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-2',2',2'-trichloräthyl-carbamat.
Beispiel 1 Ein Gemisch aus 100 g 2-Nitroimidazol in 215 ml Methanol, das eine äquimolare Menge Natriummethylat enthielt und 1 Liter Dimethylformamid wurde in einem offenen Gefäss zwecks Entfernung des Methanols auf 1520 erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf etwa 1000 abgekühlt, mit 68,4 ml 2-Bromäthanol ver setzt und während 1 1/4 Stunden bei einer Temperatur von etwa l00ll00 belassen. Es wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 500 ml Aceton aufgenommen, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 150 ml gesättigter - wässeriger Natriumcarbonatlösung behandelt und wieder abfiltriert; F. 110-1120. Die wässerige Natriumcarbonatlösung wurde viermal mit 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf l5 ml konzentriert und lieferten eine zusätzliche Menge an Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 111-1130. Die vereinigten Rohprodukte wurden aus 1,1 Liter Aethylacetat umkristallisiert und lieferten 2-(2-Nitro-limidazolyl)-äthanol, F. 112-1140.
Zu einer Lösung von 55 g 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthanol in 2 Liter Methylenchlorid wurden 60 ml 2,2,2-?richloräthylchlorcarbonat und innert weiteren 10 Minuten 100 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, auf 150 abgekühlt und zweimal mit 1 Liter Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand viermal mit 250 ml~Xexan geschüttelt und schliesslich mit 250 ml Aethanol behandelt.
Es wurde ein hellgelbes Rohprodukt vom Schmelzpunkt 91-95,5° erhalten, das ,aus einem Gemisch von 300 ml Chloroform und 350 ml Hexan- umkristallisiert, 2,2, 2-Trichloräthyl-21 - ( 2-nitro-1-imidazolyl)-äthylcarbonat lieferte, F. 94-960, Einiges zusätzliche Material konnte noch aus den Mutterlaugen isoliert werden.
2,03 g 2,2,2-Trichloräthyl 2'-(2-nitro-l-imidazolyl)-äthylcarbonat wurden in 20 ml Furfurylamin gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck bei 500 eingeengt, wobei ein gelber gummiartiger Rückstand erhalten wurde, der in 5 ml Aethanol gelöst wurde. Zusatz von 4o mi Aether lieferte 2-(2-Nitro-limidazolyl)-äthyl-N-furfurylcarbamat , F. 79,9-80,2°.
Beispiel 2 Ausgehend von dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen 2,2,2-Trichloräthyl-2' - (2-nitro-l-imidazolyl) -äthylcarbonat wurden durch Umsatz mit den folgenden Aminen gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Methode die folgenden Verbindungen erhalten: mit Isopropylamin 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-isopropylcarbamat, F. 73,5-75°; mit Ammoniak 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylcarbamat, F. 143,5-145°; mit Methylamin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-methylcarbamat, F, 77-78°; mit tert.-Butylamin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-tert.-butylcarbamat, F. 119-120°; mit Dimethylamin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N,N-dimethylcarbamat, F. 51-52°; mit Morpholin 4-[ 2-( 2-Nitro-1-imidazolyl) -äthoxycarbonyl] -morpholin, F. 84,5-85°; mit 2-Hydroxy-äthylamin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-2'-hydroxyäthylcarbamat, F. 100,5-102,5°; mit m-Fluorbenzylamin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-mfluorbenzylcarbamat, F. 74,7-75,5°; mit Benzylamin 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-benzylcarbamat, F. 87,7-88,5°; mit Aethylamin 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-äthylcarbamat, F. 67,5-68,7°; mit l-Methyl-piperazin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylester der 4-Methyl-l-piperazin-carbonsäure, F. 106-1070; mit Piperidin 2- ( 2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylester der Piperidincarbonsäure, F. 90-91,3°; mit Pyrrolidin 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylester der l-Pyrrolidin-carbonsäure, F. 58-590; mit Cyclopropylamin 2- ( 2-Nitro-1-imidazolyl )-äthyl-N-cyclopropylcarbamat, F. 62-63,5°; mit 2-Pyridylmethylamin 2-( 2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-2-pyridylmethylcarbamat, F. 118-1190.
Bei der Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen wurde in folgenden Punkten von der in Beispiel 1 beschriebenen Methode abgewichen: Bei der Herstellung von 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-tert.-butylcarbamat wurde die Reaktion nicht bei Raumtemperatur sondern unter Rückfluss durchgerührt; bei der Herstellung von 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-tert.-butylcarbamat und 2- ( 2-Nitro-l-imidazolyl) -äthyl-N-m-fluorbenzylcarbamatWUrde als Lösungsmittel Aceton verwendet.
Beispiel 3 Ein Gemisch aus 12,04 g 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthanol, 15,5 ml Phenylisocyanat und 31 ml Xylol wurde 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, wobei sich eine ölige Schicht abschied die sich nach einigen Minuten verfestigte. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Feststoff wurde aus 375 ml Chloroform umkristallisiert und lieferte reines 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-carbanilat, F. 133-1340.
Unter Verwendung des oben angegebenen Verfahrens wurde mit mChlorphenyl-isocyanat 2- (2-Nitro-l-imidazolyl) -äthyl-mchlor-carbanilat erhalten, B. 130,5-131,5°.
Beispiel 4 Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Yerwendung von D-Brompropanol 3- (2-Nitro-l-imidazolyl ) -propanol hergestellt. Diese Verbindung wurde dann in 2,2,2-erichloräthyl-D'-(2-nitro-1-imidazolyl)-propylcarbonat überführt und schliesslich mit Isopropylamin zu 3-(2-Nitro-1-imidazolyl)-p.ropyl-N-isopropylcarbamat umgesetzt, Kp.0,5 2200.
In analoger Weise wurden mit weiteren Aminen folgende Verbindungen erhalten: mit Ammoniak 3-(2-Nitro-1-imidazolyl)-propylcarbamat, F. l021040; mit tert.-Butylamin 3-(2-Nitro-l-imidazolyl)-propyl-N-tert.-butylcarbamat, B. 187-1890; mit Methylamin 3-(2-Nitro-l-imidazolyl)-propyl-N-methylcarbamat, F. 84,5-860; mit Dimethylamin 3-(2-Nitro-1-imidazolyl)-propyl-N,N-dimethylcarbamat, F. 48-50,50, Bei der Herstellung des 3-(2-Nitro-l-imidazolyl)-propyl-N-tert.-butylcarbamtes wurde zum Rückfluss erhitzt.
Beispiel 5 Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 6-Brom-n-hexanol 2,2,2-Trichloräthyl 6'-(2-nitro-l-imidazolyl)-hexylcarbonat hergestellt, welches wiederum durch Behandlung mit Ammoniak in 6-(2-Nitro-1-imidazolyl)-hexylcarbamat überführt wurde, F. 69,5-710.
In analoger Weise wurden aus 2,2,2-Trichloräthyl 6'-(2-nitro-1-imidazolyl)-hexylcarbonat mit verschiedenen Aminen die folgenden Carbamate erhalten: mit Methylamin 6-(2-Nitro-1-imidazolyl)-hexyl-N-methylcarbamat, F. 61-63°; mit Isopropylamin 6- (2-Nitro-l-imidazolyl)-hexyl-N-isopropylcarbamat, Kp.0,1-0,5 2170; mit Dimethylamin 6-(2-Nitro-1-imidazolyl)-hexyl-N,N-dimethylcarbamat, YiP0,1-0,5 l97l98o.
Beispiel 6 Ein Gemisch aus 8,23 g 2-Nitroimidazol, 0,84 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 49 ml l,2-Epoxy-3-hydroxyprdpan wurde 8 Minuten auf eine Temperatur von 109-114° erhitzt und heiss filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Aethanbl behandelt und lieferte ein Rohprodukt, das nochmals aus 100 ml Aethanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 2-Hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propanol, F. 110-111°, das dann in zu Beispiel 1 analoger Verfahrensweise in 2,2,2-Trichloräthyl-2'-hydroxy-3 1-(2-nitro-1-imidazolyl)-propylcarbonat überführt und schliesslich mit Dimethylamin zu 2-Hydroxy-3-(2-nitro-1-imidazolyl)-l-propyl-N-dimethylcarbamat umgesetzt wurde, F. 96,7-97,7°.
Beispiel 7 In zu Beispiel 6 analoger Weise wurden die folgenden Carbamate hergestellt: mit Isopropylamin 2-Hydroxy-3-(2-nitro-1-imidazolyl)-1-propyl-N-isopropylcarbamat, F. 123,2-124,5°; mit Ammoniak 2-Hydroxy-3-(2-nitro-1-imidazolyl)-1-propylcarbamat, F. 163,5-164,5°; mit Benzylamin 2-Hydroxy-3- (2-nitro-l-imidaz olyl) -1-propyl-N-benzylcarbamat, F. 125-127°, mit Morpholin 4-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-1-imidazolyl)-1-propoxycarbonyl]-morpholin, F. 74-77°.
Beispiel 8 In Analogie zu der in Beispiel 6 beschriebenen Methode wurde 2-Nitroimidazol mit l,2-Epoxy-3-methoxy-propan zu 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol umgesetzt. Diese Verbindung wurde dann gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in 2,2,2-Trichlormethyl-1'-(2-nitro-1-imidazolyl)-3'-methoxy-21-propylcarbonat überführt, das wiederum durch Umsetzung mit Ammoniak 1-( 2-Nitro-l-imidazolyl )-3-methoxy-2-propylcarbamat lieferte, F. 116,7-1170.
Beispiel 9 In zu Beispiel 8 analoger Weise wurden die folgenden 2-Nitro-imidazolylcarbamate erhalten: mit 1,2-Epoxypropan 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-2-propylcarbamat, F. 162,5-164,5°; mit 1,2-Epoxy-3-fluorpropan l-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-fluor-2 propylcarbamat, F. 145-1470; mit 1,2-Epoxy-3-chlorpropan 1- ( 2-Nitro-l-imidazolyl ) -3-chlor-2-propylcarbamat, F. 125-126,50; mit 1,2-Epoxy-3-(2-chloräthoxy)-propan l-(2-Nitro-1-imidazölyl) 3-( 2-chloräthoxy)-2-propylcarbamat, F. 103-104,5°.
Beispiel 10 Auf einem anderen als in-Beispiel 9 beschriebenen Weg wurde 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-2-propylcarbarmat folgendermassen hergestellt: 2-Nitroimidazol wurde gemäss Beispiel 6 mit l,?-Epoxypropan zu 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-2-propanol umgesetzt.
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von Phosgen i.n Benzol (l2,5) wurden 10 g 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-2-propanol und dann innerhalb von 8 Minuten 13 ml N,N-Dimethylanilin zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden im Eisbad gelassen und dann mit Stickstoff behandelt, bis das Lösungsmittel verdampft war und einen b.raunen Gummi zurückliess. Nach Zusatz von 100 ml flüssigem Ammoniak liess man über Nacht verdampfen und behandelte den Rückstand zunächst mit Aethanol und dann mit Wasser. Schliesslich erhielt man durch Einengen rohes 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-2-propylcarbamat, F. 157-1620. Dieses Produkt, zusammen mit einer zusätzlich aus den Mutterlaugen gewonnenen Menge,vMrde aus Methanol umkristallisiert, so dass reines 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-2-propylcarbamat, F. 162,4-16h,5°, erhalten wurde.
Beispiel 11 In Analogie zu dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde mit l,2-Epoxy-D-(2-chlorphenoxy)-propan 1-(2-Nitro-limidazolyl)-3-(2-chlorphenoxy)-2-propylcarbamat, F. 110-1120, hergestellt.
Beispiel 12 Eine unter Kühlung hergestellte Lösung von 47 g 2-Nitroimidazol in 470 ml Aethylenimin wurde auf Raumtemperatur erwärmt, woraufhin sie spontan zu sieden begann. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter RUckfluss gehalten und dann.unter vermindertem Druck zu einem Oel eingeengt. Das Oel wurde in 700 ml Wasser gegossen. Dann wurde sechsmal mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Nach kurzer Zeit kristallisierte der Rückstand, der dann mit Aether behandelt wurde und rohes l-(2-Aminoäthyl)-2-nitro-imida zoi lieferte, das nach Umkristallisation aus 175 ml Aethylacetat ein rei.nes Produkt ergab, F. 88-goo.
6,3 g dieses Produktes in 10 ml 2,2,2-Trichloräthylchlorcarbonat und 300 ml Methylenchlorid wurden durch tropfenweisen Zusatz von etwa 10 ml Triäthylamin in Lösung gebracht.
Nach etwa 15-minütigem Stehen der Lösung bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde und rohes N-[2-(2-Nitro-limidazolyl)-äthyl]-2',2',2'-trichloräthylcarbamat darstellte.
Dieses Rohprodukt,sowie eine zusätzliche aus dem Filtrat gewonnene Menge des Produktes wurden aus Methanol umkristallisiert und lieferten die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 169,5-1710.

Claims

Patentansprüche

@ Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der Formeln und worin A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-(CH2)n- oder eine Gruppe der Formel -OH2-OH(R)'darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R Nieder-alkyl, Halo-nieder-alkyl, Halo-nieder-alkoxynieder-alkyl, Nieder-alkoxynieder-alkyl oder 2-Chlor-phenoxymethyl darstellt, X Amino, Mono-nieder-alkyl-amino, Di-nieder-alkylamino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z Nieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-N ieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol a) mit einem Io-halogenierten Alkanol der Formel Hål-(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, umsetzt, das erhaltene Alkanol mit 2,2,2-Trichloräthyl-chlorcarbonat reagieren lässt und'das erhaltene Carbonat mit einem Amin der Formel HX, worin X wie oben definiert ist, umsetzt, oder b) mit einem -halogenieften Alkanol der Formel Hal-(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, umsetzt und das erhaltene Alkanol mit Phenylisocyanat oder m-Chlorphenyl-isocyanat reagieren lässt, oder c) mit einer Epoxyverbindung der Formel worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, umsetzt und das erhaltene Alkandiol mit 2,2,2-Trichloräthylchlorcarbonat und einem Amin der Formel HX, worin X wie oben definiert ist, in der unter a) angegebenen Weise umsetzt, oder d) mit einer Epoxyverbindung der Formel worin R wie oben definiert ist,umsetzt, und das erhaltene Alkanol mit 2,2,2-Trichloräthyl-chlorcarbonat und einem'Amin der Formel HX, worin X wie oben definiert ist, in der unter a) angegebenen Weise umsetzt, oder e) mit Aethylenimin umsetzt und das erhaltene l-(2-Aminoäthyl) -2-nitroimidazol mit 2,2, 2-Trichloräthylchlorcarbonat reagieren lässt und erwünschtenfalls die erhaltenen 2-Nitroimidazole der Formel I bzw. IV durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der Formel worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, X Amino, Mono-nieder-alkyl-amino, Di-niederalkyl-amino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z Nieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, und von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol mit einem A;halogenierten Alkanol der Formel Hål-(CH2)m~OH, worin m wie oben definiert ist, umsetzt, das erhaltene Alkanol nacheinander mit 2,2,2-Trichloräthyl-chlorcarbonat und einem Amin der Formel HX, worin X wie oben definiert ist, umsetzt und gewünschtenfalls, das erhaltene 2-Nitroimidazol der Formel I-A durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazien der Formel worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und X' Phenylamino oder m-Chlorphenylamino darstellt, und von pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol mit einem CJ-halogenierten Alkanol der Formel Hal-(CH2)m-OH, worin m wie oben definiert ist, umsetzt und das erhaltene Alkanol mit Phenyl-isocyanat oder m-Chlorphenyl-isocyanat umsetzt, sowie gegebenenfalls das erhaltene 2-Nitroimidazol der Formel I-A' durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der Formel worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X Amino, Mono-nieder-alkyl-amino, Di-niederalkyl-amino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z Nieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, sowie von pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Epoxyverbindung der Formel worin n wie oben definiert ist,reagieren lässt,das erhaltene Alkandiol nacheinander mit 2,2,2-Trichloräthyl-chlorcarbonat und einem Amin der Formel RX, worin X wie oben definiert ist, umsetzt und gewünschtenfalls das 2-Nitroimidazol der Formel I-D durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

5. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der Formel worin R Nieder -alkyl, Halo-nieder-alkyl, Halo-nieder-alkoxy-nieder-alkyl, Nieder-alkoxy-niederalkyl oder 2-Chlor-phenoxymethyl darstellt, X Amino, Mono-niederalkyl -amino, Di-nie de r-alkyl-amino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkyl amino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z N.ieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, sowie von pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Epoxyverbindung der Formel worin R wie oben definiert ist, umsetzt, das erhaltene Alkanol nacheinander mit 2,2,2-Trichloräthyl-chlorcarbonat und einem Amin der Formel HX, worin X wie oben definiert ist, reagieren lässt und gewünschtenfalls das erhaltene 2-Nitroimidazol der Formel I-C durch Umsetzung mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überfuhrt.

6. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antiprotozoischen und anti-bakteriellen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitroimidazol der Formeln oder worin A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-(CH2)n- oder eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R) darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R Nieder-alkyl, Halo-nieder-alkyl, Halo-nieder-alkoxynieder-alkyl, Nieder-alkoxy nieder-alkyl oder 2-Chlor-phenoxymethyl darstellt, X Amino, Nono-nieder-alkyl-amino, Di-nieder-alkylamino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino., Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z Nieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen als aktive Substanz mit einem nichttoxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen, an sich in solchen Präparaten gebräuchlichen Träger vermischt.

7. Präparate mit anti-protozoischen und anti-bakteriellen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2-Nitroimidazol der Formeln oder worin A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-(CH2)n- oder eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R)-darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R Nieder-alkyl, Ealo-nieder-alkyl. Halo-nieder-alkoxynieder-alkyl, Nieder-alkoxynieder-alkyl oder 2-Chlor-phenoxymethyl darstellt, X Amino, Mono-nieder-alkyl-amino, Di-ni e der-alkylamino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z Nieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, oder einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem inerten Träger.

8. 2-Nitroimidazole der Formel worin'A eine Polymethylenkette mit 2-6 Eohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-(CH2)n~ oder eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R)-darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R Nieder-alkyl, Halo-nieder-alkyl, Halo-nieder-alkoxynieder-alkyl, Nieder-alkoxynieder-alkyl oder 2-Chlor-phenoxymethyl darstellt, X Amino, Mono-nieder-aIkyl-amino, Di-nieder-alkylamino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt und Z Nieder-alkylen, Aza-niederalkylen, N-Nieder-alkyl-aza-nieder-alkylen oder Oxa-nieder-alkylen bedeutet, und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

9. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen darstellt und X Amino, Nono-nieder-alkylamino, Di-nieder-alkyl-amino, Hydroxy-nieder-alkyl-amino, Cycloalkylamino, Aralkylamino oder Arylamino bedeutet.

10. - 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl N-isopropylcarbamat.

11. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl) -äthyl-carbamat.

12. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-methylcarbamat.

13. 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-tert.-butylcarbamat.

14. 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N,N-dimethylcarbamat.

15. 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-2 -hydroxyäthylcarbamat.

16. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-m-fluorbenzylcarbamat.

17. 2- (2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-N-benzylcarbamat.

18. 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-äthylcarbamat.

19. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylester oder l-Pyrrolidincarbonsäure.

20. 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-N-cyclopropylcarbamat.

21. 2- (2-Nitro-l-imidazolyl )-äthyl-N-2-pyridylmethyl carbamat.

22. 2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl-carbanilat.

23. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthyl-m-chlorcarbanilat.

24. 3-(2-Nitro-1-imidazolyl)-propyl-N-isopropylcarbamat.

25. 3- ( 2-Nitro-l-imidazolyl )-propyl-carbamat.

26. 3-(2-Nitro-1-imidazolyl)-propyl-N-tert.-butylcarbamat.

27. 3-(2-Nitro-l-imidazolyl)-propyl-N-methylcarbamat.

28. 3-(2-Nitro-1-imidazolyl)-propyl-N,N-dimethylcarbamat.

29. 6-(2-Nitro-1-imidazolyl)-hexyl-carbamat.

30. 6-( 2-Nitro-l-imidazolyl)-hexyl-N-methylcarbamat.

31. 6-(2-Nitro-l-imidazolyl)-hexyl-N-isopropylcarbamat.

32. 6-( 2-Nitro-l-imidazolyl)-hexyl-N-dimethylcarbamat.

- 33. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 8., dadurch gekennzeichnet, dass A eine Polymethylenkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und X einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest der Formel darstellt, worin Z Nieder-alkylen, Aza-nieder-alkylen, N-Nieder-alkylaza-nieder-alkylen oder Oxa-niederalkylen bedeutet.

34. 2- (2-Nitro-l-imidazolyl ) -äthyl-N-furfurylcarbamat.

35. 4-[2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthoxyearbonyl]-morpholin.

36. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylester der 4-Methyll-piperazincarbonsäure.

37. 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)-äthylester der l-Piperidincarbonsäure.

38. Eine Verbindung der Formel t gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Rest der Formel -CH2-CHOH-(CH2)n- mit n = 1 bis 4 darstellt.

39. 2-Hydroxy-3-( 2-nitro-l-imidazolYl)-1-propyl-N, N-dimethylcarbamat.

40. 2-Hydroxy-3- (2-nitro-l-imidazolyl)-1-propyl-N-isopropylcarbamat.

41. 2-Hydroxy-3- (2-nitro-l-imidazolyl ) -1-propylcarbamat.

42. 2-Hydroxy-3- (2-nitro-l-imidazolyl)-1-propyl-N-benzylcarbamat.

43. 4-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-1-imidazolyl)-propoxycarbonyl]-morpholin.

44. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2-CH(R)-ist, worin R Nieder-alkyl, Halo-nieder-alkyl, Halo-niederalkoxy-nieder-alkyl, Nieder-alkoxy-nieder-alkyl oder 2-Chlorphenoxymethyl darstellt.

45. 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-2-propyl-carbamat.

46. 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-£luor-2-propyl-carbamat 47. 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propyl-carbamat.

48. 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-(2-chloräthoxy)-2-propyl-carbamat.

49. 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-(2-chlorphenoxy)-2-propyl-carbamat.

50. 1- ( 2-Nitro-l-imidazolyl ) -3-methoxy-2-propyl-carbamat.

51. 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propyl-N-isopropylcarbamat.

52. 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propyl-N,N-dimethylcarbamat.

53. 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propyl-N-methylcarbamat.

54. 4-[2-[3-Methoxy-1-(2-nitro-1-imidazolyl)]-propoxycarbonyl]-morpholin.

55. N-[2-(2-Nitro-1-imidazolyl)-äthyl]-2' ,2' ,2'-trichloräthyl-carbamat.