NO121662B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO121662B NO121662B NO158242A NO15824265A NO121662B NO 121662 B NO121662 B NO 121662B NO 158242 A NO158242 A NO 158242A NO 15824265 A NO15824265 A NO 15824265A NO 121662 B NO121662 B NO 121662B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- diels
- compound
- rearrangement
- oxazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 6
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 6
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- -1 Methylene, ethylene, propylene Chemical group 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- NVOKLDAKHUIHFE-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC1=CN=CO1 Chemical compound C(CCC)OC1=CN=CO1 NVOKLDAKHUIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av pyridinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av pyridinderivater med den generelle formel Hvo f R oetyr en lavere alkylgruppe og R og fr hver en hydroksygruppe eller sammen et oksygenatom eller atomgrupperingen
h5
hvor R og R' er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl,
aralkyl, aryl eller sammen lavere alkylen,
såvel som av deres salter.
Under lavere alkyl- og alkenylgrupper er å forstå slike grupper, hvilke inneholder inntil 6 karbonatomer. Som lavere alkylen-grupper betegnes metylen, etylen, propylen og butylen. Under "aryl" er f.eks. å forstå fenyl og substituert fenyl og under "aralkyl" f.eks. benzyl og fenetyl.
Pyridinderivatene med den ovenfor nevnte formel I er kjente forbindelser. Foretrukne fremgangsmåte-produkter med formel I er de, hvor R''"betyr metylgruppen. Når ved denne betydning av R 1 substituentene R^° " og RJ ^ hver betyr en hydroksylgruppe, så
ol 2 ~\ dreier det seg om pyridoksin. Når R er metyl og R og RJ sammen et oksygenatom, så dreier det seg om den indre eter av pyridoksin, en på kjent måte til pyridoksin overforbar for-1 2 bindelse. Endelig i de tilfelle, hvor R er metylgruppen og R og sammen atomgrupperingen med den ovenfor nevnte formel II, så dreier det seg om, cykliske acetaler av pyridoksin, som likeså på kjent måte er overforbare til pyridoksin. Foretrukne forbindelser fra denne gruppe er de acetaler, hvor R og Ry er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, i særdeleshet slike, hvor minst en av de to substituenter er en slik alkylgruppe, f.eks. isopropylgruppe.
Ved en kjent fremgangsmåte for fremstilling av pyridinderivatene med formel I omsetter man et ^f-alkyl-5-alkoksy-oksazol med den generelle formel
hvor R1 har den ovenfor nevnte betydning og R^ betyr en lavere alkylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R<2>' * og RJ V sammen er et oksygenatom eller atomgrupperingen II,
ved forhoyet .temperatur til et Diels-Alder-addisjonsprodukt, omleirer dette til en forbindelse med formel I, hvor R 2 og RJ^ sammen betyr et oksygenatom eller atomgrupperingen II, og hydrolyserer eventuelt den oppnådde forbindelse til en forbindelse med formel I, hvor R 2 og RJ ~ K hver betyr en hydroksylgruppe og/eller overfores til et salt.
; Det er nå overraskende fastslått at man oppnår vesentlig hbyere utbytter når man ifolge oppfinnelsen isolerer Diels-Alder-addis jonsprqduktet og gjennomfører omleiringen ved en temperatur inntil ca. 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og i svakt surt medium.
Ved en slik oppdeling av Diels-Alder-reaksjonen til en Diels-
<:>Alder-addisjon og en omleiring av addisjonsproduktet til det j onskede pyridinderivat er det mulig, for hver av disse to enkeltreaksjoner å velge optimale reaksjonsbetingelser, hvorav en vesentlig utbytte-okning overfor kjente fremgangsmåter resulterer.
Som utgangsforbindelser med formel III kommer i særdeleshet ^-metyl-5-metoksy-oksazol, 1+-metyl-5-etoksy-oksazol og V-metyl-5-isopropoksy-oksazol i betraktning, hvorav ^-metyl-5-etoksy-oksazolet er spesielt foretrukket.
Utgangsforbindelser med formel IV er h,7-dihydro-l,3-dioksepin og 2,5-dihydrofuran. En foretrukken gruppe av utgangsforbindelser med formel IV er 2-alkyl-<l>f,7-dihydro-l,3-dioksepin og 2.2- dialkyl-^-,7-dihydro-l, 3-dioksepin, i særdeleshet 2-iso-propyl-^-,7-dihydro-l, 3-dioksepinet.
Gjennomføringen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen under anvendelsen av 1+-metyl-5-etoksy-oksazol som utgangsforbindelse med formel III og av 2-isopropyl-^f,7-dihydro-l,3-dioksepin som utgangsforbindelse med formel IV har vist seg som spesielt for-delaktig.
I det fors te trinn av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen anvendes hensiktsmessig en av de to utgangsforbindelser med formlene III og IV og då i særdeleshet den med formel IV, i et minst 10-dobbelt molart overskudd. Når herved det som utgangsforbindelse med formel IV foretrukne 2-isopropyl-M-,7-dihydro-1.3- d.ioksepin anvendes, så anvendes dette fortrinnsvis i et 15-20 dobbelt molart overskudd over den anvendte mengde av utgangsforbindelsen med formel III (f.eks.<>>+-metyl-5-etoksy-bksazol).
For ved gjennomforing av det forste trinn av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen å oppnå et hoyest mulig utbytte av Diels-Alder-addis jonsproduktet og for å unngå at en omleiring av addisjonsproduktet finner sted allerede i dette forste trinn, er omsetningen av utgangsmaterialene med formlene III og IV å gjennomfore under mest mulig skånende betingelser. Som for-delaktig har det vist seg å gjennomfore denne omsetning ved temperaturer mellom 130 og 170°C og begrense oppvarmingstiden til hoyst ca. 5 timer. Det har vist seg at 3- til 5-timers oppvarming av reaksjonsblandingen til ca. 170°C.forer til gode I resultater. Når ^—aetyl-5-etoksy-oksaZol og 2-isopropyl-^,7- dihydro-1,3-dioksepin anvendes som utgangsmaterialer, er det tilstrekkelig med 3 timers oppvarming under tilbakelop (170°C). Gjennomfares denne omsetning under anvendelse av et 15-dobbelt molart overskudd av 2-isopropyl-<1>*-,7-dihydro-l,3-dioksepin, så er ved slutten av den 3-timers oppvarming ca. 80% av oksazolet omsatt.
Herpå underkastes nå hensiktsmessig den erholdte reaksjonsblanding vakuum-destillas jon. Den derved fremkomne destillasjonsrest består av det onskede Diels-Alder-addisjonsprodukt, hvilket senere i det annet trinn av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen underkastes omleiring. Det fremkomne destillat, hvilket består av overskytende utgangsmateriale med formel IV og ikke omsatt utgangsmaterial med formel III'tilsettes nå en slik mengde av utgangsmaterial med formel IV at man oppnår en ny reaksjonsprove, i hvilken utgangsmaterialet med formel IV igjen er tilstede i minst ca. 10-dobbelt molart overskudd (i tilfelle anvendelse av 2-isopropyl-^-,7-dihydro-l,3-dioksepin som utgangsmaterial med formel IV fortrinnsvis i ca. 15-20 dobbelt molart overskudd). Denne nye reaksjonsprove kan nå igjen underkastes omsetningen. Denne fremgangsmåte kan gjentas etter behag.
Det ved gjennomforing av det forste trinn av fremgangsmåten ! ifo<l>ge oppfinnelsen erholdte Diels-Alder-addisjonsprodukt kan tilskrives den folgende generelle formel
hvor R<1>og R^ har den tidligere angitte betydning . og R<2>' og R^ er sammen atomgrupperingen i den foran nevnte formel II eller et oksygenatom.
De forbindelser med formel I, hvor substituentene R^ og B? i atomgrupperingen II har den samme betydning, forekommer i to stereoisomere racemater til hver to optiske antipoder, mens de forbindelser med formel I, hvor substituentene R og R^ i atomgrupperingen II er forskjellig fra hverandre, kan danne fire stereoisomere recemater til hver to optiske antipoder.
Disse Diels-Alder-addisjonsproduktene omleires nå, etter deres isolering, i det annet trinn av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, ved lavere temperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur og i svakt surt medium til forbindelser med den generelle formel
12' V hvor R<1>, R<2>' og RJ har ovenfor nevnte betydning. l De herved anvendte temperaturer ligger vesentlig onder de ved j i hvilke det forste trinn av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen j gjennomfbres. Temperaturen ved hvilken denneomleiring gjennom- . I fares, er å velge således at oaleiringen ikke finner sted ved i i termiske påvirkninger, men tvert i mot i det vesentlige alene i på grunn av nærværet av det svakt sure medium. Dette er i ' særdeleshet derfor av betydning, fordi ved temperaturer, ved I hvilke en omleiring av addisjonsproduktet finner sted på termisk1 ! måte hvilken går for ség meget langsopt, inntrer delvis 8de-i leggelse av det onskede omleiringsprodukt «ed formel Ia. Som i allerede fremfort gjennomføres omleirlngen ved en temperatur<1>inntil ca. 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
I i i Aciditeten av det svakt sure medium, i hvilket omleiringen | gjennomføres, er å velge således at den- ennå Ikke strekker-til I for hydrolyse av det onskede omleiringsprodukt med formel Ia til tilsvarende 5-dimetylolforbindelse. Fortrinnsvis er aciditeten av det svakt sure medium omtrent lik aciditeten av en 10$'ig vandig opplosning av pyridoksinhydroklorid.
Som sure reagenser for fremstilling av det svakt sure medium kan f.eks. de folgende syrer anvendes: saltsyre, svovelsyre, vinsyre og oksalsyre. Fortrinnsvis anvendes som svakt surt medium en vandig alkoholisk opplosning av disse eller andre sure reagenser.
Ifolge en foretrukket utforelsesform anvendes for fremstilling av det svakt sure medium pyridoksin-hydroklorid selv.
Omleiringsproduktene med formel Ia (-disse tilsvarer forbind-eisene med formel I hvor R 2 og RJ 3 sammen betyr atomgrupperingen II eller et oksygenatom-) kan eventuelt hydrolyseres til forbindelser med formel I, hvor substituentene R 2 og RJ ^ hver er en hydroksylgruppe. Denne hydrolyse kan gjennomfores på kjent måte, f.eks. ved hjelp av saltsyre. Aciditeten av miljoet i hvilket hydrolysen gjennomfores, ligger betraktelig hoyere enn det for det svakt sure medium, i hvilket omleiringen av addi-sjons produktene med formel V til forbindelser med formel Ia finner sted, fortrinnsvis ved en pH verdi på ca. 0,5.
Fremgangsmåteproduktene med formel I kan dersom de ikke allerede er felt ut som salter, overfores på kjent måte til syreaddisjons-salter.
I de f51gende eksempler redegjores fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen nærmere.
EKSEMPEL 1
I en 1-liters rundkolbe forsynt med termometer, tilbakelopskjoler og gassinnledningsrbr, kokes under Argon en blanding av ^26,6 g 2-isopropyl-if,7-dihydro-l,3-dioksepin (3 mol) og 25A g ^--raetyl-5-etoksy-oksazol (0,20 mol) i et oljebad på 190°C i tre timer under tilbakelop. Herpå underkastes reaksjonsblandingen en destillasjon for tilbakevinning av ikke omsatte reaksjonskom-ponenter på rullefordamper. Destillasjonsresten (Diels-Alder-addukt) stilles til side og opparbeides adskilt.
Destillatet, inneholdende ca. 20% ikke omsatt ^-metyl-5-etoksy-oksazol, bringes med 115,V g 2-isopropyl-<1>+,7-dihydro-l,3-dioksepin (0,812 mol) og 25, h g V-metyl-5-etoksy-oksazol (0,20 mol) til det opprinnelige molforhold 15:1 og kokes på nytt tre timer under tilbakeldp. Denne fremgangsmåte gjennomfores 6 ganger og gir uten den forste destillasjonsrest (i den forste reaksjon omsettes bare 80% oksazol) totalt 258, h g Diels-Alder-addukt (utbytte for disse 5 reaksjoner: 96,2$).
I en 1,5-liters firehals-rundkolbe, forsynt med rorer,termometer, dråpetrakt og gassinnledningsror, innfores under Argon 10,25 g pyridoksin-hydroklorid (0,050 mol), 200 ml vann og 250 ml 9^'ig etylalkohol. Den således erholdte opplosning tilsettes dråpevis en opplosning av det ovenfor nevnte Diels-Alder-addukt (258,^ g) i 100 ml 9^'ig etylalkohol i lbpet av en tid på 2 timer. Under tilsetningen holdes reaksjonsblandingen i vannbad på 25°C og rores deretter ennå 15 timer ved romtemperatur. Den erholdte blanding tilsettes 2^5 ml 3_n-saltsyre og alkoholen avdampes i vannstråle vakuum.
Til den således erholdte opplosning av hydrokloridet av pyridoksin-isobutyraldehydacetal tilsettes 100 ml konsentrert saltsyre og på rullefordamper avdampes forst ved redusert vannstråle-vakuum isobutyraldehyd og deretter ved fullt vakuum vann (vannbad ved 70°). Den torre rest oppslemmes i 250 ml absolutt etylalkohol og står til henstand natten over ved -20°C. Herpå nutsjes produktet og tbrkes inntil konstant vekt. Det ble oppnådd 189,1 g pyridoksin-hydroklorid med smeltepunkt 207-210°. Utbytte: 189,1 - 10,25 = 178,85 g eller 87%.
EKSEMPEL 2
I en 500 ml autoklav av rustfritt stål, forsynt med manometer og termometer, oppvarmes under Argon en blanding av 300,3 g ^ i7-dihydro-1,3-dioksepin (3 mol) og 25,'+ g ^-metyl-5-etoksy-oksazol
(0,20 mol) i et oljebad på l80°C i tre timer, hvorved trykket stiger til 3 ato. Den kolde reaksjonsblanding underkastes en destillasjon for tilbakevinning av den ikke omsatte del av reaksjonskomponentene på rullefordamper. Destillasjonsresten (Diels-Alder-addukt) stilles til side og opparbeides adskilt. Destillatet, inneholdende ca. 20% ikke omsatt ^--metyl-5-etoksy-oksazol, bri nges med 8l,2 g ^t-,7-dihydro-l,3-d.ioksepin (0,812 mol) og 25, k g lf-metyl-5-etoksy-oksazol (0,20 mol) til det opprinnelige molforhold 15:1 og oppvarmes forst 3 timer i autoklav. Denne prosedyre utfores 6 ganger og gir uten den forste destillasjonsrest (i den forste reaksjon omsettes bare 80% oksazol) totalt 221,0 g Diels-Alder-addukt (utbytte for disse 5 reaksjoner: 97%)- Blandingen av de to stereoisomere racemater (ca. 50:50) har et smeltepunkt 50-70°. Ved fraksjonert krystallisasjon fra isopropyleter lykkes det å skille de endo-ekso-racemater (smp. 100-102° og 90-9-1°).
I en 1-liters firehals-rundkolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt og gassinnledningsror, innfores under Argon 10,25 g pyridoksin-hydroklorid (0,050 mol) og .200 ml vann. En opplosning av det ovenfor nevnte Diels-Alder-addukt (221,0 g) i 200
ml vann tilsettes herpå i ldpet av en tid på 2 timer dråpevis til denne vandige pyridoksin-hydroklorid-opplosning. Under tilsetningen holdes reaksjonsblandingen i et vannbad ved 20°C og rores deretter ennå 15 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 2'+5 nil 3-n saltsyre og vannet avdampes i vannstråle vakuum ved 70°.
Det således erholdte rå hydroklorid av pyridoksin-formaldehyd-acetal (198 g) tilsettes 800 ml ca. 25$'ig metanolisk saltsyre og oppløsningen mettes under isbadavkjoling med klorhydrogen-,gass. Reaksjonskaret forsynes med en Vigreux-oppsats og reaksjonsblandingen oppvarmes i et oljebad på 90°C således at : i lopet av en tid på tre timer avdestilleres det dannede metylal j (dimetoksymetan). Reaksjonsbandingen inndampes derpå på rulle-; fordamper til torrhet og resten' oppslemmes med en blanding av ! 200 ml metanol og 200 ml aceton. Etter 15 timers kjoling (5°) i nuts jes det, vaskes med aceton og torkes til konstant vekt. Det ble oppnådd 186,3 g pyridoksin-hydroklorid med smeltepunkt 208-210°. Utbytte: 186,3-10,25 = 176 g eller 85$.
EKSEMPEL 3
I en 500 ml autoklav av rustfritt stål forsynt med manometer og termometer, oppvarmes under Argon en blanding av 25,*+ g h-metyl-5-etoksy-oksazol (0,20 mol) og 280 g 2,5-dihydrofuran (*+,0 mol) i et oljebad på 180°C i to timer, hvorved trykket stiger til 10 ato. Den kalde reaksjonsblanding underkastes en destillasjon for tilbakevinning av den ikke omsatte del av reaksjonskomponentene på rullefordamper. Destillasjonsresten stilles til side. Destillatet, inneholdende ca. 20$ ikke omsatt )+-metyl-5-etoksy-oksazol, oppfylles med den nodvendige mengde av reaksjonskomponenten til det opprinnelige forhold og underkastes igjen reaksjonen. Denne prosedyre gjentas flere ganger og de forente destillasjonsrester destilleres i hoy-vakuum. Det erholdte Diels-Alder-addukt oppviser et kokepunkt på 75-80°/0,005 mm; n<20>= l,<l>f807.
I en 500 ml firehalskolbe, forsynt med rorer, termometer, dråpetrakt og gassinnledningsror, innfores under Argon 5?1 g pyridoksin-hydroklorid (0,025 mol) og 100 ml vann. En opplosning av det ovenfor nevnte Diels-Alder-addukt (98,5 g eller 0,50 mol) i 100 ml vann tilsettes dråpevis i lopet av en tid på 2 timer til denne vandige pyridoksin-hydroklorid-opplosning. Under tilsetningen holdes reaksjonsblandingen i et vannbad ved 20°C og rores deretter ennå 15 timer ved romtemperatur. Den erholdte blanding tilsettes 166 ml 3~n saltsyre og vannet avdampes i vannstråle-vakuum ved 70°. Det således erholdte rå hydroklorid av den indre eter av pyridoksin oppnås krystallint og overfores til pyridoksin-hydroklorid etter de i litteraturen beskrevne metoder. (J. Am. Chem. Soc. 61 (1939) 12<l>+5-7 og 3307-10).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyridinderivater med den generelle formel
hvor R"'" betegner en lavere alkylgruppe og R<2>og R3 hver en hydroksygruppe eller sammen et oksygenatom eller atomgrupperingen
hvor R og R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aralkyl, aryl elier sammen lavere alkylen, såvel som salter av disse, hvorved man omsetter et ^-alkyl-5-alkoksy-oksazol med den generelle formel
hvor R?~ har foranstående betydning og R^ betyr en lavere alkylgruppe
med en forbindelse med den generelle formel
Ol 0 1
hvor R og RJ sammen er et oksygenatom eller atomgrupperingen II,
ved forhbyet temperatur til et Diels-Alder-addisjonsprodukt 2 og omleirer dette til en forbindelse med formel I, hvor R og R^ sammen betyr et oksygenatom eller atomgrupperingen II og eventuelt hydrolyserer den oppnådde forbindelse til en forbindelse raed formel I, hvor R 2 og RJ ^ hver betyr en hydroksyl-gruppe og/eller overforer den til et salt, karakter isert ved at man isolerer Diels-Alder-addisjonsproduktet og gjennomforer omleiringen ved en temperatur inntil ca.
50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og i svakt surt medium.
2. Fremgangsmåte etter krav 1,karakterisertved at omleiringen av addisjonsproduktet gjennomfores i nærvær av pyridoksin-hydroklorid som svakt surt middel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH692164A CH451137A (de) | 1964-05-27 | 1964-05-27 | Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO121662B true NO121662B (no) | 1971-03-29 |
Family
ID=4317129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO158242A NO121662B (no) | 1964-05-27 | 1965-05-26 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3296275A (no) |
| AT (1) | AT278255B (no) |
| BE (1) | BE664497A (no) |
| BR (1) | BR6569731D0 (no) |
| CH (1) | CH451137A (no) |
| DE (1) | DE1545943A1 (no) |
| DK (1) | DK119705B (no) |
| ES (1) | ES313451A1 (no) |
| GB (1) | GB1034050A (no) |
| IL (1) | IL23496A (no) |
| NL (1) | NL145228B (no) |
| NO (1) | NO121662B (no) |
| SE (1) | SE334359B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3410856A (en) * | 1965-10-21 | 1968-11-12 | Merck & Co Inc | Intermediates and process for preparing vitamin b6 |
| WO2005049618A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Manufacture of vitamin b6 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3250778A (en) * | 1962-11-29 | 1966-05-10 | Hoffmann La Roche | Intermediates for and synthesis of vitamin b and related compounds |
-
1964
- 1964-05-27 CH CH692164A patent/CH451137A/de unknown
-
1965
- 1965-04-21 AT AT364465A patent/AT278255B/de not_active IP Right Cessation
- 1965-04-22 DE DE19651545943 patent/DE1545943A1/de active Pending
- 1965-05-09 IL IL23496A patent/IL23496A/xx unknown
- 1965-05-10 US US454651A patent/US3296275A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-05-19 BR BR169731/65A patent/BR6569731D0/pt unknown
- 1965-05-19 GB GB21229/65A patent/GB1034050A/en not_active Expired
- 1965-05-25 DK DK262565AA patent/DK119705B/da unknown
- 1965-05-26 NO NO158242A patent/NO121662B/no unknown
- 1965-05-26 BE BE664497D patent/BE664497A/xx unknown
- 1965-05-26 SE SE06975/65A patent/SE334359B/xx unknown
- 1965-05-26 ES ES0313451A patent/ES313451A1/es not_active Expired
- 1965-05-26 NL NL656506703A patent/NL145228B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR6569731D0 (pt) | 1973-08-02 |
| CH451137A (de) | 1968-05-15 |
| US3296275A (en) | 1967-01-03 |
| DK119705B (da) | 1971-02-15 |
| NL6506703A (no) | 1965-11-29 |
| NL145228B (nl) | 1975-03-17 |
| BE664497A (no) | 1965-11-26 |
| ES313451A1 (es) | 1966-02-01 |
| AT278255B (de) | 1970-01-26 |
| SE334359B (no) | 1971-04-26 |
| GB1034050A (en) | 1966-06-29 |
| IL23496A (en) | 1969-05-28 |
| DE1545943A1 (de) | 1972-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU426364A3 (ru) | Способ получения производных 1- | |
| NO331850B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater | |
| US4140716A (en) | Process for making an amide of formic acid and forming nitrodiarylamine therefrom | |
| NO121662B (no) | ||
| DK154079B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-halogen-2h-pyran-3(6h)-on-forbindelser | |
| Hirao et al. | Synthesis of vinylsilanes by palladium-catalyzed reaction of trimethylsilylallyl acetates with nucleophiles | |
| KR102458638B1 (ko) | 메데토미딘의 합성에서 유용한 3-아릴부탄알과 같은 화합물의 제조 방법 | |
| NO165496B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye epoksysteroider. | |
| NO152542B (no) | Anordning for anbringelse og fastholding av gripeboeyle paa hjul for kjoeretoey | |
| JP2021509685A (ja) | クリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセス | |
| JPH04210947A (ja) | エルブスタチン類似体の全合成における改良 | |
| NO874759L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av purin-9-yl-alkylenoksymetylfosfonsyrer. | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| Smith et al. | The Preparation of Chalcones from Hydroxy and Methoxy Aldehydes and Ketones1 | |
| US2915527A (en) | Oxazolidone compounds and means for | |
| Reddy et al. | Chemo‐and regioselective allylic oxidation: Oxo‐derivatives of 2‐phospholene sugar analogs | |
| US4182880A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds and process for preparing the same | |
| NO157421B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonan-derivater. | |
| Ma et al. | A neighboring group participation strategy: direct and highly diastereoselective synthesis of 2-substituted and 2, 2-bisubstituted perhydrofuro [2, 3-b] pyran derivatives | |
| US3287372A (en) | Process and intermediates for manufacture of 2-(dialkylmethyl)-5-alkyl-2-cyclohexen-1-ones | |
| NO309600B1 (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon | |
| RU2294325C2 (ru) | Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1h-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов | |
| JPS6037096B2 (ja) | ピリジン誘導体の製法 | |
| US5663383A (en) | Process for the preparation of 3-hydroxyoxetanes | |
| SU684036A1 (ru) | Способ получени производных аденина или их оптических изомеров |