DE1545725B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophylhnderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten TheophylhnderivatenInfo
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Description
Nach der deutschen Patentschrift 1119 868 werden
basisch substituierte Alkylxanthinderivate der allgemeinen Formel
T — (Alkylen) — NH — CH — CH — R'
R OH
durch katalytische Hydrierung von Ketonen der H3C -N-C=O
allgemeinen Formel
T — (Alkylen) — NH — CH — C — R'
dargestellt, wobei T einen 1,3- bzw. 3,7-Dialkylxanthinyl-(7
bzw. 1)-Rest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe und R'
einen Hydroxyarylrest bedeutet.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten der allgemeinen
Formel I
(OH)n
O=C C-N
OH
CH
H3C — N — C — N
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η die
Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihren Salzen gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
bekannter Weise Ketone der allgemeinen Formel II
H3C -N-C = O
CH, — CH, — CH, — N — CH — C
(OH)n
O=C C-N
H3C-N-C-N
CH
CH2 R
in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben,
katalytisch hydriert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat über das Salz einer optisch aktiven
Säure nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktive Form mit Ausnahme der linksdrehenden
Form überführt und/oder mit einer Säure in ein Salz umwandelt.
Als Katalysatoren kommen Edelmetalle, insbesondere Palladium, in Frage.
Die Katalysatoren können mit und ohne Träger verwendet werden; als Träger eignen sich z. B. Aktivkohle
oder Bariumsulfat.
Die Hydrierung kann bei Temperaturen von 20 bis 8O0C in Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol,
Äthanol oder Wasser-Alkohol-Gemischen, durchgeführt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten
Ausbeuten. Die erforderlichen Ausgangsverbindungen sind leicht zugänglich. Besonders vorteilhaft erfolgt
die Gewinnung der Ketone der allgemeinen Formel II durch Umsetzung der nach dem Verfahren der deutschen
Auslegeschrift 1 011 424 leicht darstellbaren Benzylaminoderivate der allgemeinen Formel III mit
Halogenketonen der allgemeinen Formel IV
45 .(0H)n
T — Propylen — NH
+ Hal —CH-C
CH2 CgH5 R
III
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind kreislaufwirksam. Unerwartet und als neuer Effekt
tritt jedoch eine starke broncholytische Wirkung hinzu, die insbesondere bei den Derivaten der allgemeinen
Formel I, in der η die Zahl 2 bedeutet, überraschend hohe Werte erreicht.
Die Verfahrenprodukte der allgemeinen Formel I lassen sich auf üblichem Wege in die wasserlöslichen
Salze überführen. Als salzbildende Säure finden anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure
und Gluconsäure, Verwendung.
Die überlegene broncholytische Wirkung der erfin-
dungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten broncholytisch wirksamen Verbindungen zeigt der
folgende Versuchsbericht:
Die vergleichenden Untersuchungen wurden am isolierten Trachealringpräparat des Meerschweinchens
gegenüber dem durch Histamin erzeugten Spasmus nach der Methode von Castillo und de Beer
(J. Pharm. Therap., 90 [1947], 104) durchgeführt: Die Wirkung wurde in Relation zur broncholytischen
Wirkung des Papaverins bestimmt. Gleichzeitig wurde die akute Toxizität (LD50) nach intraperitonealer
Injektion nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Biol. and Med., 57 [1944],
261) an der Maus bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. Wenn nicht anders angegeben, wurden
jeweils die Hydrochloride verwendet.
| H | 2 | Verbindung | J_(0H)„ | Broncholytische Wirkung |
Toxizität (Maus) LD,,, |
|
| R | H | 2 | H3C-N-C = O T | Papaverin = 1 | mg/kg i. p. |
| H | 2 | I I /CH2-CH2-Ch1-NH-CH-CH · O=C C-N I I |
|||
| H | 1 | I Il )CH R OH | |||
| H | 1 | H3C-N-C-N | 2 550 | 66 | |
| CH3 | 1 | Beispiel 1 (Racemat) | 1678 | 55 | |
| CH3 | 2 | Beispiel 1 (+)-Form | 83 | 379 | |
| Beispiel 2 (Racemat) | 16 | 305 | |||
| Beispiel 3 (Racemat) | 51 | 457 | |||
| C2H5 | 2 | Beispiel 4 (Racemat) | 57 | 61 | |
| Beispiel 5 (Racemat) | 3 024 | über 100 | |||
| Beispiel 6 (Racemat) | (Grenze der | ||||
| Löslichkeit) | |||||
| V | 285 | 500 | |||
| Beispiel 7 (Racemat) | 1 | 104 | |||
| Papaverin (Base) | 0,23 | 185 | |||
| Theophyllin (Base) | 0,02 | 505 | |||
| 7-(/S-Hydroxy-propyl)-theophyllin (Base) | |||||
| 7-(2-2'-3",4"-Dihydroxyphenyl-2'-hydroxy- | 0,77 | 600 | |||
| äthylamino-äthyl-theophyllin (Racemat) | |||||
Die am Schluß der Tabelle angeführten Verbindungen Papaverin, Theophyllin und 7-(/3-Hydroxy-propyI)-theophyllin
sind bekannte und therapeutisch angewendete Broncholytika. Die letzte Substanz ist aus
der deutschen Patentschrift 1 119 868 bekannt, die sich von der Verbindung entsprechend Beispiel 1
nur dadurch unterscheidet, daß sie an Stelle der Propylenkette zwischen Theophyllin- und basischem
Teil die Äthylenkette enthält.
In den folgenden Beispielen bedeutet T stets den Theophyllinyl-(7)-rest.
7-(3-2'-3",4"-Dihydroxyphenyl-2'-hydroxyäthylamino-propyl)-theophyllin
35
40
45
OH
T-CH2-CH2-Ch2-NH-CH2-CH
OH
OH
278 g 7 - (3 - 2' - 3",4" - Dihydroxyphenyl - 2' - oxoäthyl
- benzylamino - propyl) - theophyllin werden in einem Gemisch aus 5 1 Wasser und 2 1 Methanol
unter Zusatz von 14 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 55° C-hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme
zum Stillstand gekommen ist, filtriert man und hydriert unter Zugeben weiterer 14 g Palladiumkatalysator
zu Ende. Anschließend wird filtriert und im Vakuum auf 1 Volumen von etwa 3 1 eingeengt.
Man stellt über Nacht in einen Kühlschrank und saugt ab. Zur Reinigung wird unter Rühren im Stickstoffstrom
mit 1,5 1 Äthylalkohol ausgekocht. Es werden 183 g des Hydrochlorids von Schmelzpunkt
217 bis218°C erhalten.
Zur Herstellung der freien Base versetzt man die wäßrige Lösung des Hydrochlorids mit verdünntem
Ammoniak. Die auskristallisierte Base schmilzt unter Zersetzung bei 98 bis 1000C. Durch Umsetzung mit
Säuren lassen sich auf üblichem Wege die verschiedensten Salze gewinnen. Mit D-Weinsäure erhält
man das D-Tartrat, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Wasser und anschließender Zugabe
von verdünnter Salzsäure das Hydrochlorid der rechtsdrehenden Form liefert. Nach Auskochen mit
Alkohol liegt der Schmelzpunkt des Hydrochlorids der rechtsdrehenden Form bei 222°C. [α]?? = +6,15°.
Das Ausgangsketon wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 300 g 7-(y-Benzylaminopropyl)-theophyllin
in 920 cm3 25%igem Äthylalkohol wird im Stickstoffstrom unter Rühren bei 8O0C eine Lösung
von 76,8 g 3,4-Dihydroxy-ω-chloracetophenon in 460 cm3 Äthylalkohol innerhalb von 2 Stunden zugetropft.
Man rührt noch 3 Stunden bei dieser Temperatur, versetzt mit 2,4 1 Äthylalkohol und säuert
mit konzentrierter Salzsäure an. Nach 48 Stunden wird das auskristallisierte 7-(3-2'-3",4"-Dihydroxyphenyl
- 2' - oxo - äthyl - benzylamino - propyl) - theophyllin-hydrochlorid
abgesaugt und mit Wasser und Äthylalkohol gewaschen. Ausbeute: 164g; Schmelzpunkt:
240 bis 2430C. Das überschüssige 7-(y-Benzylaminopropyl)-theophyllin
läßt sich durch Eindampfen der Mutterlauge, Alkalisieren mit Natronlauge und Ausschütteln mit Chloroform zurückgewinnen.
7-(3-2'-3",5"-Dihydroxyphenyl-2-hydroxyäthylamino-propyl)-theophyllin
OH
T-CH2-CH2-Ch2-NH-CH2-CH
OH OH
10 g 7-(3-2'-3",5"-Dihydroxyphenyl)-2'-oxo-äthylbenzylamino
- propyl)- theophyllin - hydrochloric! werden
in einem Gemisch von 180 cm3 Wasser und 75 cm3
Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g eines 10%igen Palladium-Kohle-Katalysators mit Wasserstoff
geschüttelt. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird filtriert und im
Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äthylalkohol aufgekocht und abgesaugt. Man
erhält auf diese Weise 5,5 g des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 245 bis 248° C.
Das Ausgangsketon wird wie folgt hergestellt: 80 g 7-(y-Benzylaminopropyl)-theophyllin, das durch
Umsetzung von 7-(y-Chlorpropyl)-theophyllin mit Benzylamin gewonnen werden kann, werden in 250 cm3
25%igem wäßrigem Äthylalkohol gelöst und unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Dazu läßt man
unter Rühren eine Lösung von 20 g 3,5-Dihydroxy-ω-chloracetophenon
in 130 cm3 Äthylalkohol innerhalb 3 Stunden zutropfen und kocht weitere 3 Stunden.
Anschließend wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit 150 cm3 warmem Wasser gut verrührt, das
Wasser abgegossen und die zurückbleibende Masse mit 175 cm3 5%iger Salzsäure verrührt. Nach 2 Tagen
saugt man ab. Man erhält 46 g 7-(3-2'-3",5"-Dihydroxyphenyl-2'-oxo-äthyl-benzylamino-propyl)-theophyllin-hydrochlorid,
das durch Auskochen mit Äthylalkohol gereinigt wird. Der Zersetzungspunkt beträgt
212 bis 214°C.
7-(3-2'-4"-Hydroxyphenyl-2'-hydroxyäthylamino-propyl)-theophyllin
T-CH2-CH2-CH2-NH-Ch2-CH^ V OH
OH
27,5 g 7 - (3 - 2' - 4" - Hydroxyphenyl - T - oxo - äthylbenzylamino
- propyl) - theophyllin - hydrochlorid werden in einer Mischung aus 140 cm3 destilliertem
Wasser und 140 cm3 Methanol suspendiert und unter Zusatz von 2,5 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator
bei 60° C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und eingedampft. Den
Rückstand kristallisiert man aus Äthanol—Wasser
um. Man erhält 16,3 g des Hydrochlorids vom Schmp. 207 bis 2080C.
Herstellung des Ausgangsketons
Man löst 90 g 7 - (γ - Benzylaminopropyl) - theophyllin.
HCl in Wasser, macht mit Natronlauge stark alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform
aus. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung mit Kaliumcarbonat wird abdestilliert und die zurückbleibende
Base in 250 cm3 25%igemÄthylalkohol gelöst. Unter Rühren läßt man in die siedende Lösung
innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 21g p-Chloracetylphenol in 125 cm3 Äthanol eintropfen
und kocht anschließend noch 3 Stunden am Rückfluß. Man filtriert, verdünnt mit 630 cm3 Äthanol
und säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an. Die nach dem Erkalten auskristallisierte Substanz wird
abgesaugt und aus Methanol—Wasser umkristallisiert.
Man erhält 38,7 g 7-(3-2'-4"-Hydroxyphenyl-2' - oxo - äthylbenzylamino - propyl) - theophyllinhydrochlorid
vom Schmp. 200 bis 2020C.
7-(3-2'-3"-Hydroxyphenyl-2'-hydroxyäthylamino-propyl)-theophyllin
T-CH2-CH2-CH2-NH-Ch2-CH
OH
Die Verbindung wird analog Beispiel 3 durch katalytische Hydrierung von 7-(3-2'-3"-Hydroxyphenyl-2-oxo-äthylbenzylamino-propyl)-theophyllin-
hydrochlorid hergestellt. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 256 bis 257° C.
Die Herstellung des Ausgangsketons erfolgt analog Beispiel 3 aus 7-(γ-Benzylaminopropyl)-theophyllin
und m-Bromacetyl-phenol. Das Hydrochlorid des 7 - (3 - 2' - 3" - Hydroxyphenyl - 2' - oxo - äthylbenzylamino-propyl)-theophyllins
schmilzt bei 124 bis 125° C.
7-(3-1 '-Methyl-2'-4"-hydroxyphenyl-2'-hydroxyphenyl-äthylamino-propyl)-theophyllin
T-CH2-Ch2-CH2-NH-CH-CH
H,C OH
H,C OH
y ν
OH
Die Verbindung wird auf analogem Weg, wie im Beispiel 3 angegeben, durch katalytische Hydrierung
von 7 - (3 - 2' - 4" - Hydroxyphenyl - 2' - oxo -1' - methyläthylbenzylamino
- propyl) - theophyllin - hydrochlorid erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 231 bis
232° C
Das Ausgangsketon wird analog Beispiel 3 aus a-Brom-4-hydroxy-propiophenon und 7-(>--Benzylaminopropyl)-theophyllin
hergestellt. Es fällt als OZ an. Dieses ÖZ wurde in einem Methanol-Wasser-Gemisch
gelöst, V2 Stunde mit Aluminiumoxyd gerührt
und filtriert. Diese Lösung wurde dann, wie oben angegeben, hydriert.
7-(3-1 '-Methyl-2'-3",4"-dihydroxyphenyl-2'-hydroxy-äthylamino-propyl)-theophyllin
T-CH2-CH2-CH2-Nh-CH-CH
H,C OH
H,C OH
OH
XV
7 g 7 - (3 -1' - Methyl - 2' - 3",4" - Dihydroxyphenyl-2'
- oxo - äthyl - N - benzylamino - propyl) - theophyllinhydrochlorid
werden in 400 cm3 Äthanol + 100 cm3 Methanol gelöst und unter Zugabe von 2 g Palladium
auf Aktivkohle (10%ig) bei 700C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man und
dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird unter Stickstoff in heißem Äthanol aufgenommen und das
auskristallisierte Hydrochlorid nach dem Abkühlen abgesaugt. F. 235 bis 238° C (unter Zersetzung).
Das Ausgangsketon wird aus 3,4 - Dihydroxyu-brompropiophenon
und 7-(3-Benzyl-aminopropyl)-theophyllin in analoger Weise, wie im Beispiel 3
angegeben, hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt, Schmelzpunkt 118 bis 120° C, wird direkt hydriert.
7-(3-l'-Äthyl-2'-3",4"-dihydroxyphenyl-2/-hydroxy-äthylamino-propyl)-theophyllin
OH
T-CH2-CH2-CH2-NH-CH-Ch
H5C2 OH
8,5 g 7 - (3 -1' - Äthyl - T - 3",4" - dihydroxyphenyl-2'
- oxo - äthyl - N - benzylamino - propyl) - theophyllinhydrochlorid
werden in 500 cm3 90%igem Äthylalkohol heiß gelöst und bei 65° C unter Zusatz von
0,8 glO%igem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Die analog dem Beispiel 7 erfolgte Aufarbeitung ergibt
3,5 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2070C.
Das Ausgangsketon wird aus 3,4 - Dihydroxy-
α - brombutyprophenon und 7 - (3 - Benzyl - amino-ο propyl)-theophyllin in analoger Weise, wie im Beispiel 3
angegeben, hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt, Schmelzpunkt 188 bis 1900C, wird direkt hydriert.
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel IH,C -N-C =O=C C-NH3C-N-C-NIN rl(OH)nOHCHin der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ketone der allgemeinen Formel IIN-C = OCH2 CH2 CH2 N CH C
O = CC-N CH2 R 0(OH)1,CHQH5H,C — N — C — Nin der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat über das Salz einer optisch aktiven Säure nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktive Form mit Ausnahme der linksdrehenden Form überführt und/oder mit einer Säure in ein Salz umwandelt.109 551/515
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