DE1121618B - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonylcarbinolen - Google Patents

Description

• Pyrazolonylcarbinole der allgemeinen Formel in, welcher R, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe und R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.
• Es wurde nun gefunden, daß man die neuen Pyrazolonylcarbinole in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man die leicht zugänglichen Pyrazolonyl-ketone oder -aldehyde der allgemeinen Formel in welcher R, die oben angegebene Bedeutung hat, mit Organometallverbindungen, vorzugsweise Grignardverbindungen der Formel X Mg R2, in der X ein Halogenatom bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und in an sich üblicher Weise aufarbeitet. Bei der erfindungsgemäßen metallorganischen Synthese haben sich folgende Reaktionsbedingungen als besonders vorteilhaft erwiesen: 1. Anwendung eines Überschusses an Organometallverbindung (z. B. 3 Mol X Mg R2 pro Mol Pyrazolonylketon bzw. -aldehyd); 2. Anwendung spezieller Lösungsmittelgemische (z. B. Organomagnesium-Verbindung in absol. Ather, Pyrazolonylverbindung in Tetrahydrofuran); 3. Einhaltung relativ niedriger Reaktionstemperaturen (z. B. 15 bis 20°C beim Zutropfen der Keton- bzw. Aldehydlösung zu dem Grignardreagens, 30 bis 35°C zur Beendigung der Reaktion) ; 4. Aufarbeitung des Ansatzes unter milden Bedingungen (z. B. Zersetzung des Grignardadduktes mit gesättigter Ammonchloridlösung bei 15 bis 20°C; Entfernung des Lösungsmittelgemisches bei möglichst niedrigen Temperaturen).
• Die auf diese Weise erhaltenen Pyrazolonylcarbinole sind praktisch rein; durch einfaches Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Äther, Essigester, Ligroin) können geringe Mengen Verunreinigungen entfernt werden. Bei extremen Reinheitsanforderungen kann man die Verfahrensprodukte auch unter vorsichtigem Erwärmen aus den genannten Lösungsmitteln umkristallisieren.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Pyrazolonylcarbinole besitzen hervorragende analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften und sollen als Heilmittel Verwendung finden.
• Es sind bereits Verbindungen ähnlicher Struktur mit gleicher Wirkungsrichtung bekanntgeworden. Im folgenden werden die Ergebnisse von Vergleichsversuchen wiedergegeben: 4-Dimethylamino-l-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) = »Aminophenazon« 4-Oxymethyl-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) [Bull. Soc. chim. France, 1957, S. 160] 4-(a-Oxybenzyl)-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) [Ber. d. Deutschen Chem. Ges., 41, S.2671/1908] (1'-Phenyl-2',3-dimethyl-pyrazolonyl)-methyl-(n-propyl)-carbinol int. Laborbezeichnung KS 253 (1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-methylisopropyl-carbinol int. Laborbezeichnung KS 334 (1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-(n-propyl)-carbinol int. Laborbezeichnung KS 343

  Tabelle 1

  Die angegebenen Zahlen bedeuten relative Werte,

  jeweils bezogen auf die Wirkung von »Amino-

  phenazonr = 1)

  Toxizität'I Anal- Anti- Spasmo-

  gesie** pyrese*** lyse"**

  rAmino-

  phenazona 1 1 1 1

  KS 253 0,7 2,0 1,5 4,0

  KS 334 0,6 1,0 1,0 2,0

  KS 343 0,5 2,0 1,0 1,0

  Tabelle 2 (Die angegebenen Zahlen bedeuten relative Werte, jeweils bezogen auf die Wirkung des 4-Oxymethyl-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) = 1) Toxizität* Anal- Anti- Spasmogesie** pyrese**'I lyse**** 4-Oxymethyl-1-phenyl-2#3-dimethylpyrazolon-(5) 1 1 1 1 4-(a-Oxybenzyl)-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) 0,7 0,5 2,0 25 KS 253 2,0 6,0 20 25 KS 334 2,0 1,5 5 12 KS 343 2,0 6,0 10 6 * Bestimmung nach Lichtfield und Wilcoxon, J. Pharm. a. Exper. Ther., 98, S. 99 (1949).
• ** Bestimmung nach Fleisch und Dolivo, Helv. Physiol. Acta 11, S. 305, (1953).
• *** Bestimmung nach Burn, Biological Standardisation, Univ. Press, Oxford 1950, S. 312.
• **'* Bestimmung nach Magnus, Pflügers Arch. Physiol., 102, S. 123 (1904). Die neuen Verbindungen zeichnen sich demnach gegenüber dem Handelspräparat »Aminophenazon« insbesondere durch eine verminderte Toxizität aus; die analgetischen, antipyretischen und spasmolytischen Eigenschaften sind denen des Aminophenazons mindestens gleichwertig, zum Teil aber auch eindeutig überlegen.
• Im Vergleich zu der bekannten Oxymethyl- und Oxybenzylverbindung haben die neuen Verbindungen derartig überlegene analgetische und antipyretische Eigenschaften, daß die etwas vergrößerte Toxizität nicht ins Gewicht fällt. Auch die spasmolytischen Eigenschaften der neuen Verbindung sind durchaus befriedigend.
• Beispiele 1. Die nachstehend angeführten Pyrazolonylcarbinole I können nach der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift gewonnen werden: Zu der in üblicher Weise hergestellten Alkylmagnesiumverbindung (0,6 Mol REMgX in 600 ml absol. Äther) läßt man bei 15 bis 20°C unter intensiver mechanischer Rührung und zeitweiser Kühlung eine Lösung von 0,2 Mol eines Pyrazolonylketons 1I in 800 bis 1000 ml Tetrahydrofuran zutropfen, hält den Kolbeninhalt 1 Stunde bei 20 bis 25°C und erwärmt anschließend 3 Stunden auf 30 bis 35°C. Das Reaktionsprodukt wird nun durch portionsweise Zugabe von gesättigter Ammonchloridlösung bei 15 bis 20°C zersetzt. Die abgetrennten organischen Anteile wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Na, S 04 und entfernt das Lösungsmittel bei 30 bis 35°C im Vakuum. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Äther verrieben, abgesaugt und mit dem gleichen Lösungsmittel nachgewaschen. Gegebenenfalls kann das Reaktionsprodukt auch aus Essigester umgelöst werden.

  Gri ardverbindun Reaktionsprodukt 1 Ausbeute

  Pyrazolonylketon (11) gestellt aus g (1'-Phenyl-2'-,3'-dimethyl- (°/o der Fp.

  pyrazolonyl)-. . . Theorie)

  R1 = CH, CHJ -dimethyl-carbinol 55 bis 60 124 bis 126°C

  = C2 H, C2 H5 J -diäthyl-carbinol 65 bis 70 107 bis 109'C

  = n-C, H, n-C, H, Br -di-(n-propyl)-carbinol 75 bis 80 87 bis 89'C

  = n-C,H, CHJ -methyl-(n-propyl)-carbinol 70 bis 75 103 bis 105°C

  = iso-C,H, CHJ -methyl-isopropyl-carbinol 70 bis 75 104 bis 106°C

  = CH, n-C 3 H, Br -methyl-(n-propyl)-carbinol 65 bis 70 103 bis 105'C

  = C H3 n-C, H, Br -methyl-(n-butyl)-carbinol 30 bis 40 71 bis 73'C

  2. Die Herstellung der sek. Pyrazolonyl-carbinole 1 erfolgt analog der oben angegebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift. Hier kann aber der feste Pyrazolonyl-aldehyd 1I (ohne vorheriges Lösen) in das Grignardreagens eingetragen werden, nachdem man letzteres zunächst mit 500 bis 600 ml absol. Tetrahydrofuran versetzt hat.

  Grignardverbindung Reaktionsprodukt I Ausbeute

  Pyrazolonylaldehyd II hergestellt aus (1'-Phenyl-2',3'-dimethyl- (/o der Fp.

  pyrazolonyl)-. . . Theorie)

  1-Phenyl-2,3-di-

  methyl-4-formyl-

  pyrazolon-(5) n-C,H,Br -(n-propyl)-carbinol 50 bis 55 71 bis 74°C

  desgl. n-C,H,Br -(n-butyl)-carbinol 50 bis 55 93 bis 96°C

  desgl. iso-C, H, Br -iso-propyl-carbinol 60 bis 65 113 bis 115'C

  desgl. sek.-C, H9 Br -(sek.-butyl)-carbinol 60 bis 65 95 bis 98'C

Claims (1)

1. P.aTENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonylcarbinolen der allgemeinen Formel in welcher R, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe und R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrazolonyl-ketone oder -aldehyde der allgemeinen Formel in welcher R, die oben angegebene Bedeutung hat, mit Organometallverbindungen - vorzugsweise Grignardverbindungen der Formel X Mg R2, in der X ein Halogenatom bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung hat - umsetzt und in an sich üblicher Weise aufarbeitet. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Patentschrift Nr. 1005 518; Gattermann, Die Praxis des organischen Chemikers, 28. Auflage (1941), S. 330/331; Ber. d. Dtsch. Chem. Ges., 41 (1908), S. 2668 bis 2676; Bull. Soc. Chim. France, 1957, S. 158 bis 160; Archiv der Pharmazie, 288 (1955), S. 500 bis 510