DE2059618C3 - M-halogen-(alpha) -t-butylaminopropiophenone und deren salze, herstellungsverfahren und pharmazeutische zubereitung - Google Patents
M-halogen-(alpha) -t-butylaminopropiophenone und deren salze, herstellungsverfahren und pharmazeutische zubereitungInfo
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Description
a) t-Butylamin mit einem cc-Halogenpropiophenon
der allgemeinen Formel
25
worin X Chlor oder Fluor und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, zur Umsetzung bringt, oder
b) eine Verbindung der Formel
P||— CO -CH-CH3
OR
worin OR eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder rluor ist,
mit t-Butylamin zur Umsetzung bringt; oder
c) einen sekundären Alkohol der Formel
c) einen sekundären Alkohol der Formel
CHOH — CH — CH3
NHC(CH3)J
NHC(CH3)J
worin X Chlor oder Fluor ist, oxidiert und das Amin gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch
verträglichen Säure umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines t-Butylaminopropiophenons
oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 1 zusammen mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
CO-CH-CH3
NH-C(CH3J3
(I)
40
und ihre Säureadditionssalze, worin X Chlor oder Fluor ->5
ist, wertvolle Eigenschaften als Antidepressiva aufweisen, wenn sie nach Slandardversuchen, wie sie allgemein
zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit verwendet werden, beispielsweise nach dem mit
Tetrabenazin induzierten Sedationstest bei Nagern, untersucht werden. Es wurde festgestellt, daß die
+ C2H5MgBr
Verbindungen der Formel (1) viel größere Dosen zur Stimulierungswirkung als zur antidepressiven Wirkung
erfordern. Die Verbindungen sind ebenso weder Inhibitoren der Monoaminoxidase, noch haben sie
blutdruckerhöhende Wirkung.
Eng verwandte Alkylaminopropiophenone sind bereits bekannt und wurden für verschiedene pharmazeutische
Zwecke eingesetzt; siehe beispielsweise die britischen Patentschriften 7 68 772, 10 11289 und
10 69 797. Die beiden Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen hervorragende Wirksamkeit auf, die
verwandte bekannte Verbindungen nicht besitzen.
Die Verbindungen können nach Verfahren, die dem Fachmann für Verbindungen dieser Art bekannt sind,
hergestellt werden.
Ein besonders geeigneter Weg wird in dem nachfolgenden Reaktionsschema aufgezeigt:
(ΙΟ
Säure ^\ r-n n ,,
( fl—LO — C2H5
( fl—LO — C2H5
(IV)
Br2 /N-C-CHBr-CH5
2. (IV)
3. (V) + H2N-C(CHj)3
(V)
CH3CN
(D
Die Propiophenone (IV) sind nicht im Handel erhältlich, und es wurde festgestellt, daß die Stufe 1) ein
geeignetes Herstellungsverfahren hierfür ist. Die Bromierung der Stufe 2) verläuft nicht sehr schnell und
kann Erhitzen erforderlich machen. Es ist nicht notwendig, das Keton (V) als reine Substanz zu isolieren,
vorausgesetzt, daß der in Stufe 2) hergestellte Bromwasserstoff entfernt wird.
Es versteht sich, daß in der vorausgehenden Stufe 3) das m-X-a-Brompropiophenon (V) durch die entsprechenden
α-Chlor- oder a-Jodverbindungen ersetzt werden kann. m-X-a-Chlorpropiophenone können
zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß man m-X-Propiophenon mit Sulfurylchlorid umsetzt Ebenso
kann m-a-Dichlorpropiophenon zweckmäßigerweise aus a-Chlorpropiophenon dadurch hergestellt werden,
daß man dieses mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Aluniiniumchlorid umsetzt Die Reaktion der Stufe 3)
unterliegt sterischer Behinderung, und t-Butylamin reagiert normalerweise sehr langsam mit cc-Brompropiophenon.
Es ist wünschenswert, dem Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel zuzugeben, und für
diesen Zweck bietet Acetonitril bemerkenswerte Vorteile. Es ist ein »schnelles« Lösungsmittel, ist unter
den Bedingungen nicht reaktionsfähig und weist einen relativ niederen Siedepunkt auf. Andere polare Lösungsmittel,
protonisch oder nicht protonisch, können verwendet werden, wie beispielsweise niedere aliphatische
Ketone oder Äther, jedoch verläuft die Reaktion in diesen Lösungsmitteln langsam. Zu weiteren Lösungsmitteln,
die verwendet werden können, gehören Dimethylformamid, Nitromethan, Dimethylsulfoxid und
Hexamethylphosphoramid.
Es ist wünschenswert, die Reaktionspartner der Stufe 3) beispielsweise auf Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs
zu erhitzen. Amin ist vorzugsweise gegenüber dem Keton im Überschuß vorhanden, und es
kann bis zur fünffachen Menge gegenüber der äquimolaren Menge verwendet werden. Wenn das
Keton ein m-X-a-Chlorpropiophenon ist, kann eine ίο
katalytische Menge eines Jodidsalzes, beispielsweise Natriumjodid, dem Reaktionsgemisch zugeführt werden.
Einmal isoliert, sind die m-X-a-t-Butylaminopropiophenone
der Formel (1) stabil und können unter Vakuum, obgleich dies normalerweise nicht notwendig
ist, destilliert werden. Es sind mäßig schwache Basen (pKa etwa 8,5 — 9), und sie werden wünschenswerterweise
als pharmazeutisch verträgliche Salze, geeigneterweise mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure,
gelagert und verabfolgt. Unter physiologischen Bedingungen können sie vorherrschend, jedoch nicht
ausschließlich, kationisch sein. In jedem Falle können sie, wenn man sie als Salz verabfolgt, mit den
verschiedenen Anionen entsprechend den anderen, in dem Körper vorhandenen Säuren ein Gleichgewicht
bilden, und ihre Salze mit verschiedenen Säuren können nur im Hinblick auf die dem physiologischen Verhalten
nicht innewohnende Isolierung oder Löslichkeit Vorteile aufweisen. Es ist demgemäß festzustellen, daß alle
Salze der Basen der Formel (1) mit nicht toxischen Säuren untereinander und gegenüber den Basen
äquivalent sind.
Es ist leicht zu erkennen, daß Salze von Säuren, die
pharmazeutisch nicht verträglich sind, ebenso als μ Zwischenprodukte zur Herstellung von verträglichen
Salzen mittels doppelter Umsetzung, Basenaustausch oder nach anderen bekannten Verfahren wertvoll sind.
Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen
verwendet werden kann, besteht in der Entfernung einer Schutzgruppe Z von einer Verbindung
R CO-CHMe-NZCMe3 [worin R die substituierte
Phenylgruppe der Formel (I), Z eine Aralkylgruppe (z. B.
eine Benzylgruppe) oder eine Acylgruppe (z. B. eine Acetyl- oder eine Benzyloxycarbonylgruppe) ist], die
nach bekannten chemischen Verfahren entfernt werden kann. So kann beispielsweise die Benzylgruppe durch
Hydrogenolyse entfernt werden. Ebenso kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse oder,
wie eine Acetylgruppe, durch Hydrolyse vorzugsweise mit einer Mineralsäure entfernt werden.
Ein weiteres Verfahren ist die Grignai'd-Kupplung
eines Amids oder Nitrils der Formel (VII) mit einem Grignard-Reagens (Vl)
+ Y-CHCH3
NHC(CH3)J
(VIi)
(worin Y eine Carbamoyl-, wie Dimethylcarbamoyl- oder Cyanogruppe und Hai ein Halogenatom ist), mit
nachfolgender Hydrolyse. Es ist allgemein bekannt, daß eine solche Reaktion unter wasserfreien Bedingungen,
vorzugsweise mit einem Molarüberschuß des Grignard-Reagens, beispielsweise in Äther oder Tetrahydrofuran
durchgeführt werden kann. Die Hydrolyse kann mit Wasser oder einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure
vorzugsweise unter 10° C durchgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren besteht in der Oxidation des entsprechenden Amino-sekundären Alkohols der Formel
(VIII). Die Oxidation kann einfach nach bekannten Verfahren und besonders unter Anwendung der
Oppenauer-Oxidationsreaktion unter Verwendung eines Ketons, beispielsweise Acetons oder Cyclohexanons,
in Gegenwart eines Aluminiumalkoxids, beispielsweise Aluminiumisopropoxids, bewirkt werden.
CHOH-CHCH3
NHC(CH3)3
(VIII)
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre Säureadditionssalze können ebenso durch die Reaktion eines
m-X-a-Alkoxypropiophenons der Formel (IX)
(IX)
OR
worin OR ein Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthoxy ist und X die vorausgehend
erläuterte Bedeutung hat, mit t-Butylamin erhalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem
polaren Lösungsmittel, wie vorausgehend beschrieben, durchgeführt, wobei die Reaktionspartner auf die
Rückflußtemperatur des Reaküonsgemischs erhitzt
werden. Die Verbindung der Formel (IX) kann durch Umsetzung eines Alkalimetallalkoxids mit dem entsprechenden
m-<x-Dihalogenpropiophenon erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin
durch Entfernen einer ß-Keto-Schutzgruppe, beispiels- ■-, weise einer Öximgruppe, unter Bildung der gewünschten
Carbonylverbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann beispielsweise das entsprechende
Oxim der Formel (X) umgewandelt werden in die gewünschten Endprodukte durch Äquilibrieren mit
einer reaktionsfähigen Carbonyiverbindung,
(X)
oder mittels Hydrolyse unter Verwendung solcher Reagenzien wie Mineralsäuren. Das Oxim (X) kann
durch Umsetzen des a-Halogen-j9-nitroso-m-X-propiophenons
mit t-Butylamin hergestellt werden; die Nitrosoverbindung als solche kann durch die Reaktion
von m-X-Propylenbenzol mit Nitrosylchlorid hergestellt
werden.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung (vorzugsweise in Form
von Dosierungseinheiten), die eine Verbindung der Formel (I) (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
derselben) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Geeigneterweise bildet die Verbindung
der Formel (I) oder ihr Säureadditionssalz 5 bis 95 Gew.-°/o der Zubereitung.
Zur Behandlung eines depressiven Zustands bei Säugern, wie Menschen, Mäusen oder Ratten verabfolgt
man eine antidepressiv wirksame, nicht toxische Menge (Dosis), vorzugsweise in Form von Dosierungseinheit,
einer Verbindung der Formel (1) oder einer pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, und zwar oral,
parenteral oder rektal.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann in getrennten Einheiten, wie Tabletten,
Kapseln, Ampullen oder Suppositorien, dargeboten werden.
Die bevorzugte Dosis zur parenteralen Verabfolgung einer Verbindung der Formel (I) (berechnet als Base)
beträgt ungefähr 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht, und die insbesondere bevorzugte Dosierung beträgt 15 bis
35 mg/kg Körpergewicht des Säugers.
Bei der oralen oder rektalen Verabfolgung beträgt die bevorzugte Dosierung einer Verbindung der Formel (I)
(errechnet als Base) ungefähr 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht, während die insbesondere bevorzugte
Dosierung (errechnet als Base) ungefähr 30 bis 70 mg/kg beträgt. Eine Verbindung der Formel (I) oder
ein Säureadditionssalz derselben wird vorzugsweise viermal täglich v-jrf.'gt, obgleich sich die Anzahl der
täglichen Verabfolgungen nach der Verordnung im Hinblick auf den zu behandelnden Patienten (Säuger)
und nach der Erfahrung des Arztes ändern kann.
Zur Behandlung von Menschen ist die bevorzugte Dosierungseinheit einer Verbindung der Formel (I) oder
deren Säureadditionssalz (errechnet als Base) zur oralen Verabfolgung oder Verabfolgung als Suppositorium
ungefähr 15 bis 500 mg, wobei die bevorzugtere
Dosierungseinheit im Bereich von ungefähr 100 bis 300 mg und insbesondere von etwa 125 bis 250 mg liegL
Bei der Konditionierung der erfindungsgemäßen Verbindungen finden die üblichen Zusätze und Methoden
Anwendung.
Beispiele einiger pharmazeutisch verträgiicber Salze,
die verwendet werden können, sind Salze der folgenden Säuren: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
Toluolsulfonsäure.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert:
Herstellung von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon
a) m-Chlorpropiophenon
Zu Äthylmagnesiumbromid (21:3 molar) wurden
während 45 Min. unter Rühren und Kühlen m-Chlorbenzonitril (688 g; 5 Mol) in Äther (2,5 1) zugegeben. Die
erhaltene Lösung wurde 5 Std. unter müden Rücknußbedingungen erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit kalter verdünnter Salzsäure hydrolysiert, der Äther abdestilliert und die
wäßrige Lösung 1 Std. bei 90° C erhitzt. Der Kolben wurde dann gekühlt und geimpft. Das sich abtrennende
feste Keton wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aus Methanol umkristalüsierL Das umkristallisierte
Keton hatte einen Schmelzpunkt von 39 bis 40°C und wog 750 g.
30
b) m-Chlor-a-brompropiophenon
In Methylenchlorid (3 1) wurde m-Chlorpropiophenon (698 g; 4,15 Mol) gelöst. Die Lösung wurde mit
Holzkohle und Magnesiumsulfat 2 Std. gerührt und filtriert. Hierzu wurden unter Rühren 662 g (4,15 Mol
weniger 2 g) Brom in Methylenchlorid (1,11) zugegeben.
Wenn die Bromfarbe vollkommen verschwunden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft.
40
c) m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid
Der gemäß b) erhaltene ölige Rückstand wurde in Acetonitril (1300 ml) gelöst. Hierzu wurde t-Butylamin
(733 g) in Acetonitril (1300 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 32°C gehalten wurde. Man ließ das
Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Es wurde dann zwischen Wasser (4200 ml) und Äther (2700 ml) verteilt.
Die wäßrige Schicht wurde mit einem weiteren Anteil
Äther (1300 ml) extrahiert. Die kombinierten Ätherschichten wurden dann mit Wasser (4200 ml), dem
Salzsäure zugegeben wurde, gewaschen, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 9 war. Die wäßrige
Schicht wurde abgetrennt, mit Äther (500 ml) gewa-
sehen und dann verworfen. Die kombinierten Ätherschichten
wurden dann mit Eis (560 g) und konzentrierter Salzsäure (324 g) gerührt. Die Ätherschicht wurde
abgetrennt und erneut mil Wasser (200 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) gewaschen. Die beiden
letzten Säureschichten wurden kombiniert und unter Vakuum konzentriert, bis Kristalle erschienen. Die
Lösung wurde dann auf 5° C abgeschreckt und filtriert. Das Produkt wurde dann trockengesaugt, mit Aceton
gewaschen und aus einem Gemisch von Isopropanol
M (3 1) und absolutem Äthanol (800 ml) umkristallisiert.
Das so erhaltene DL-m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid
war analytisch und spektrographisch rein; Schmelzpunkt 233-234°C.
r -
Eleiiicniaranalyse (Ci3Hi9Cl2NO) in %:
Bcrcchnci: C 56.1Jl 116.93, N 5,07:
gefunden: C ΪΚ7-Ι. 117.03. N 4.85.
UV-Spektrum (H2O).
|nm|
211
253
304
253
304
22 900
12 200
1460
228 280
Das NMR-Spektrum entsprach der angegebenen Strukturformel.
Beispiel 2 Herstellung von m-Fluor-a-t-buiylaminopropiophenon
a) m-Fluorpropiophenon
Äthylmagnesiumbromid wurde mit m-Fluorbenzonitril
nach dem Verfahren von Beispiel l(a) umgesetzt. Das Keton hat einen Siedepunkt von 89°C/8 mm Druck
und einen Schmelzpunkt von 29 —300C.
bJm-Fluor-a-t-butyiaminopropiophenonhydiOchlorid
Die Bromierung des in Absatz 2(a) beschriebenen Produkts wurde, wie in Beispiel l(b) beschrieben,
durchgeführt, und die Reaktion des ci-Bromketons mit
t-ßutylamin erfolgte wie in Beispiel l(c) beschrieben. Das DL-Aminokeionhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt
von 225-226= C.
Während in den Verfahren der Beispiele 1 und 2 die Hydrochloride unmittelbar ohne Isolierung der Basen
erhalten wurden, ist es ebenso möglich, die Basen durch Vakuumdestillation abzutrennen. m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon
wurde bei 52'C und 0.005 mm Hg
Druck destilliert. Das ni-Fluor-Analoge wurde bei
44-48" C und 0.04 mm Hg Druck destilliert.
Beispiel 3
(a) -v-Chlorpropiophenon
Propiophenon (26 g; 0.2 Mol) wurde in Tetrachlor
äthan unter Bildung einer Lösung (100 ml) gelöst, in die
Sulfurylchlorid (27 g: 0,2 Mol) bei Zimmertemperatur gegeben wurde. Es erfolgte sofortige Wärmebildung
unter 5 Min. langer, kräftiger Bildung von sauren Dämpfen. Nach halbstündigem Stehenlassen wurde das
vjCiTtiSCii iu miriüicfi düi 90c v_ cfwäFmi, uänri Verdampft
und das hinterbleibende öl abdestilliert unter Bildung von a-Chlorpropiophenon in drei Fraktionen mit einem
Siedepunkt von 76° C bei 03 mm Hg.
(b) t-m-Dichlorpropiophenon. hergestellt aus
Propiophenon über a-Chlorpropiophenon
Propiophenon (67.1 g; 03 Mol) wurde in Tetrachlor
äthan (200 ml) gelöst und auf ungefähr 0"C gekühlt.
Sulfurylchlorid (74.2 g; 035 Mol) wurde zugegeben und die Temperatur unter 30°C gehalten. Wenn die Bildung
ion sauren Dämpfen aufgehört hatte, wurde die Lösung
H) Minuten auf 90=C erhitzt und dann auf 15°C gekühlt,
während wasserfreies Aluminiumchlorid (146Jg: 1.1
iVIfjl) zugegeben wurde. Die Suspension wurde 1 Std bei
7(1 ( erhit/1. wenn ungefähr die Hälfte des Alummitjimhlnrids
gelöst war. In die Suspension wurde unter Ruhren Sulfurylchlorid (74.2 g: 0.55 MoI) zugegeben.
und das Gemisch wurde 7,5 Std. bei ungefähr 80"C erhitzt. Weiteres Sulfurylchlorid (74 g: 0,5 Mol) wurde
zugegeben und das Gemisch bei 85°C 4,75 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis (1 kg) gegossen,
abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform cxtr.ilii .-ι i. Die gesamte organische Schicht (700 ml)
wurde nut Wasser (2 χ), 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
(3 χ 150 ml), Wasser (2 χ 400 ml) gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfal/Holz-
Hi kohle getrocknet. Filtrieren und Verdampfen lieferte ein
braunes öl, das etwas Tclrachlorälhan enthielt und eine
Reinheil von ungefähr 80%, ermittelt durch Dampfphasenchromatographie, hatte. Siedepunkt 98 —99" C/
1 mm Hg.
ii Das IR-Spektrum des ix-m-Dichlorpropiophenon
enthält eine starke Bande bei 1700 cm1 pC = 0). und die
übrigen Banden wiesen auf einen m-subsiituierten Benzolring hin. Das NMR-Spektrum entsprach der
angegebenen Strukturforrnel.
(cJm-Chlor-tt-t-butylaminopropiophenon
Das Öl (24.8 g; ca. 0,1 Mol) von Stufe (b) wurde in Acetonitril (60 ml) und t-Butylamin (36,6 g; 0,5 Mol)
gelöst und Natriumjodid (5 g; 0.033 Mol) zugegeben. Die
r> Lösung wurde 10 Std. am Rückfluß gehalten und 56 Std.
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der größte Teil des überschüssigen i-Butylamins wurde unter reduziertem
Druck entfernt und Wasser (200 ml) zugegeben. Dann wurde mil Äther (2 χ 110 ml) extrahiert und die
3d Ätherschichi mit Wasser, das etwas konzentrierte
Salzsäure enthielt, so gewaschen, daß das Waschprodukt einen pH-Wert von 9 aufwies. Dieses wurde
seinerseits mit Äther (100 ml) gewaschen. Die Gesamtätherphase wurde mit Eis (35 g) und konzentrierter
J5 Salzsäure (15 ml) behandelt und abgetrennt, und der
Äther wurde mit Wasser und konzentrierter Salzsäure (2 : 1. 27 ml) gewaschen. Die gesamte wäßrige Salzsäureschicht
wurde mil Äther (15 ml) gewaschen, mit Holzkohle behandeil, filtriert und zu einem dicken Harz
4Ii verdampf', dem Aceton zugegeben wurde. Die dicke
weiße kristalline Ausfällung wurde filtriert, mit Aceton (2 χ) gewaschen und unter Bildung von m-Chlor-T.-tbinvlammopropiophenonhydrochlorid
getrocknet.
4"» Be ι s pi el 4
Herstellung von m-Chlor-a-t-butylaminopropiophenon
Stufe (a) — -x-m-Dichlorpropiophenon
m-Chlorpropiophenon (8,4 g: 0,05 Mol) wurde in
-)■> Tetrachloräthan (20 ml) gelöst und Sulfurylchlorid
(7.4 g. 0.055 Mol) Zugegeben. Nach Erwärmen auf 50"C
trat eine heftige Gasbildung ein. die von selbst beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur 1 Std. fortdauerte.
Nach Zugabe von Sulfurylchlorid (3 g) wurde die v. Lösung 0,5 Std. auf ungefähr 90° C erhitzt- Das Gemisch
wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und zu einem Öl verdampft, das in wenig Benzol
gelöst und zweimal mit Wasser gewaschedn, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu
«ι einem braunen öl (11 g) verdampft wurde, das eine sehr
geringe Menge Tetrachloräthan enthielt. Das Produkt hatte etwa 90%ige Reinheit, festgestellt mittels
Dampfphasenchromatographie.
Stufe(b)-m-Chlor-\-i-butyiarninopropiophenohydroch!orid
_ 'x-m-Dichlorpropiophenon (53 g; ca. 0.025 MoI) des
Ols von Stufe (a) wurde in Acetonitril (15 ml) gelöst und
t-Biitylamin (9,1 g; 0,125 Mol zugegeben. Der Ansatz
wurde 22 SuI. am Rückfluß gehalten und wie in Beispiel 3(c) weitergearbeitet unter Bildung von m-Chlor-ix-t-butylaminopiOpiophenonhydrochlorid.
Beispiel 5
Tableitcnansatz für 300 mg Tabletten-Bestandteile
Tableitcnansatz für 300 mg Tabletten-Bestandteile
150 mg Hydrochloridsalz der Formel (1)
85 mg Lactose
50 mg Maisstärke
10 mg fein zerkleinertes Silicagel
5 mg Polyvinylpyrrolidon
85 mg Lactose
50 mg Maisstärke
10 mg fein zerkleinertes Silicagel
5 mg Polyvinylpyrrolidon
Milchzucker, Maisstärke und Salz wurden gemischt und mit einem Bindemittel, Polyvinylpyrrolidon in
alkoholischer Lösung, granuliert. Die Granulate ließ man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
0,991 bis 0.833 mm laufen, dann wurden sie luftgeirocknet,
mit fein verteiltem Silicagel als Gleitmittel behandelt und in Tabletten gepreßt. Es konnte dann,
wenn gewünscht, eine Filmbeschichtung aufgebracht werden.
Beispiel 6
Kiipselherstcllung — 400 mg Füllgewicht
Kiipselherstcllung — 400 mg Füllgewicht
150 mg Hydrochloridsalz der Verbindung der Forinei
(I) wurden mit 125 mg Milchzucker und 125 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde in eine
zweiteilige harte Gelalinekapsel gefüllt.
Beispiel 7
Parenterale Lösung
Parenterale Lösung
150 mg Hydrochloridsalz der Formel (I) wurden in sterilem Wasser unter Bildung von I ml gelöst. F.inc
Mehrfachdosen-Zubereilung kann Bakteriostatika, wie I") 0,2 bis 0,5 Gewichls-o/o/Volumen Phenol, enthalten.
Beispiel 8
Supposiioricn — 400 mg Gewicht
Supposiioricn — 400 mg Gewicht
.'() 150 g Hydrochloridsalz der Formel (I) wurden mit
250 mg weichgemachter oder geschmolzener Kakaobutter gemischt, und Suppositorien wurden durch
Abschrecken und Formen hergestellt.
Claims (4)
- Patentansprüche:!.Verbindungen der allgemeinen Formel CO—CH-CH3NH-C(CHj)310in der X Chlor oder Fluor ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
- 2. Mineralsäure-Additionssalze einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
- 3. m-Chlor-ct-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise20
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