DE2064934A1 - Chlorpropiophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 2059618 - Google Patents

Chlorpropiophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 2059618

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DE2064934A1 DE19702064934 DE2064934A DE2064934A1 DE 2064934 A1 DE2064934 A1 DE 2064934A1 DE 19702064934 DE19702064934 DE 19702064934 DE 2064934 A DE2064934 A DE 2064934A DE 2064934 A1 DE2064934 A1 DE 2064934A1
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David Arthur Chapel Hill N.C. Yeowell (V.StA.)
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Description

PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 80, MAUERKIRCHERSTR. 45
Df. B«g DipUng. Stapf, 8 MOmhtn 80, MauarkirdufstroSa 45 ·
H März 1971
Anwaltsakte 2o 789
Ihr Sdirclbtn Unw Z*!diwi 2 O 789 Datum
The Wellcome Foundation Ltd.
London (England)
Chlorpropiophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft wertvolle Zwischen Q produkte für die Herstellung von oC-Alkylaminopropio-
pci phenone ·
w
^ Es wurde festgestellt, daß die beiden neuartigen Verte bindungen der allgemeinen Formel (I)
- 2"
CO - CIi -'
und ihro SäureadditioncaülEO, worin X Chlor oder Fluor Iat wertvolle Eigenschaften-alo Antidoprocolonamlttoi auftioi-οοη* wonn aie nach Standardverauehcn» rcio öle allgemein sur Ceotinnuni]; der ontidoproaeivon ΐ/irfcsaafcelt vertycmlot νιοτάοη, boicplclcwclHO nach den ndt ictrabortasin induslorton SodationotOüt boi Ifc^om, untcrcucht vvorclöii. Eo wurde opozifiach foatßonteilt» doß die Verbindun^&a dor Forriol (I) viol Größere Dooon sur StinuliorunßDvjirkuns ala siir Qhtidopronolvon v.lrkiin^ orf ordorlicli machen· Sie Verbindungen, sind ebenoo nicht Inhibitoren dor lI noch hoben sie Blutdruck orhuhende
Eng verwandte Allrylaninopropiophcnone sind bereits kunnt und wurden i'iir vorachiodene pharciazeutiacho Zwecke vorgeschlagen; Diene boiapioloweiae die Britischen Itttentochilf ten ICQ T?2.r 1 011 209 und 1 069 797. Die beiden neuartigen Verbindungen der vorliegenden KrTindung weisen hervorragonde Wirlxaalcoit auf, die verwandte» bckannta Verbindungen nicht beoitzcn.
DiG Verbindungen Itünncn nach VoriTalireny die desi Mätmawk für Verbindungen dieoor Art bekannt oind, aorgoctellt v?crdon,
« λ n ft / ο / 1 ο η u
Ein boGondero ßQOißnotor Μοβ γ/ird In dom nachfolgenden
RocktionGDOhcna aufgezeigt:
CIf
CO - C
2} (IV)
- CHBr -
(V)
5) (V) ♦ H2H. -
Die Propiophonono (ZV) cind nicht im Handel orhiatlicli,
und es wurclo foatgcctollt, daß dio Cvufo 1) ein goolgnetcc HcrDtollun^ovcrführca hiorlUr lot· Bio Sromlerung dor stufe 2) verläuft nicht oolir achnoll und kann Erhitzen crfor-(lorlioii maclion. Eo iot nicht notwendie» dao Koton (V) ale reine Substanz au ioolioren» vorauo^oootst» daß der in
109843/1829
BAD ORIGINAL
Ltuiο 2) UorGOctellie 'Lroawasüür&toif entfernt wird.
Ko lot natürlich klar, cUiö in dor vorausgehenden fJtufe 3) da» ra-X-ot-Brompropiophcnon (T) durch die entaprechendan Chlor- oder <*-Jodverbinduneon orootst vvorden konn· m-X-ei-' Chlorpropiophonono künnon swockir^äßi^ dadurch hcrgcotollt werden, daß man ra-X~i?roplophcnon mit Sulfurylchlorid uraoQtst. Ebcnco kenn n-^o-Dlchlorpropiophcnon av.'oo]:außigor· weioo öuo (»«-Chlorpropiophenon dadurch hGrßoatcllt v/orden» da2 nun dieses tilt Culfurylclilorid in Gegenwart von Aluai«- nlumciilorid umsetut· 2Uo Booktion dor Htufe 3) unterließt ßterlechGr Bohindcrune» und t-Butylumin roaßiert normalerweiße ßöhr lcnßoam ia.it oo-Bronpropiophcnon. Eo ist wüncohenowert» dom Hoaktlonc^csiiccli ein organluchoa Lo'Bun^G-nittel ausu»^Gbon, und für dlcccn Zweck bictot Acetonitril , bomerkoninvert© Vortoilo. £o iat ein "uchnollcs" Löoun^aciittol, ist unter den Bedingungen nicht reuktionofühig und viciat cinon relativ niederen oiodepunlct auf· Andere polare LÖßunc«nittol» protonioch oder nicht protoiiioch, können verwendet werden, wie boiupieluwuioo niedere aliphatioch© Ketone oder Äther» jedoch verläuft die fraktion in diesen Löounßamittoln lungoum« Zu weiteren LoOunsomitteln« die vorv/cndot werden können» gehören Dimothylforcuimid, liitronothan, Dimethylsulfoxid und llexünothylphoophoraraid.
Ee iot wUno-chenowortj die Reaktionopartnor der Stuf© 3)
98 43/1829 bad orioinal
beiopiolaweioe auf Rückflußtenporatur doo Reaktionngoxaiocho au erhitzen. Araln ißt vorsugowoioo gegenüber dem Keton im Überschuß vorunden, und ee kann bis sur fünf- .* fachen Menge gegenüber dor äquinioluren Kongo verwendet worden· Wenn daο Keton ein xn-X-^-Ohlorpropiophonon iot» künn eine katalytiocho Menge eines Jodidoalzeo» boiopielow woiDo natriumiodid» den Reaktionagemiooh zugeführt werden«"'
Einmal isoliert» oind di© ra-X-*^t-Butyleminopropiophoiion<& #. der Formel (Σ) stabil und können unter Vakuum, obgleich :. dieo normalervveioo nicht notwendig iatt destilliert v/erdctn· Ee sind mäßig schwache Basen (pKa etwa 0,5-9), und nie vvqxv den wUnachonov/ortonToioe alo pharrnazeutinoh vertrücücho -.... Salze» ßoeigneterwoioe nit einer MineralcLlure» wie raise au,-γθ» eelaßort und vcrabfolßt# Unter phyoiologiochen Bodinsii»
QQn künnen oie vorherrochond» jedoch nicht aunoohlioÄlich,. kationiooh sein· Xn jedera Pail ο können oie» wenn Run nie ;·' ols ΰοΐζ verabfolgt» mit den vorαchiοdenen Anionen cntoprechond den tinderon» in dent Körper vorhandenen Güuren ein Gleichgewicht bilden» und iliro Salze können nit vor-- ochiodonen SUuren nur im Hinblick auf die dem phyoioloci-""' ochen Verhalten nicht innewohnende Xoolierung oder Löolich·^. kcit Vortolle oufwoloon. I)o lot dcmgoinUß footsuotollcn, alle Salze der Ba ο on der Itomol (I) mit nicht toxischen von untereinander und gegenüber den Boson U^uivalont nind.'
icit leicht zu erkennen» daß Calsso von üüuren» die phnr«.
109843/1829 BAD 0RIG1NAL
waaoutinch nicht vertraglich oind, obonoö alo ^ dukte zur Herstellung von verträglichen Saison mittels doppelter Uhaetsunß, Baaenauotausch oder nach anderen bo- \ konnten Vorfahren wertvoll sind·
Ein woiteroo Vorfuhrcnt daa zur Jlerotellung von Verbindungen der Formol (I) und ihren. Süuroadditionooalson verwendet werden kann, booteht in dor Entfernung einer Schutzgruppe Z von einer Verbindung K«CO.ClL".:e· KSCIuo^» (v/orin R die oubotituierte ShQnyl&xnvpQ der Formel (I), Z eine Aralkylßruppe {ζ* 3· eine Bensylsruppe) odor eine Acyl-» gruppe (a· B, eine Acetyl- odor eine BensyloxycarbonyX- . Gruppe) iot)» die nach bekannten chemischen Vorfahren entfernt \7ordon kann» uo kann beiapielowoise die Bensylgruppt duroh HyclroGonolyoo entfernt werden· Ebenso kann die Benayloxyoarbonylßruppo durch HydrogenolyBe oder« v/ie eia© ·. Acetylgruppe, durch Hydrolyse vorsugcweisö alt einer Ki- · neralsUure entfernt werden·
Ein weiteres Verfahren ist die Crißnard-Kupplurig eines Amide oder Hitrilo der Pormel (VZI) mit einem Grignard- '. Beageno (VI) '■
i0982a/ift2a bad ordinal
(worin Y eine Carbaiaoyl-, wiQ Dinotliylcarbaiaoyl- oder Cyanoßruppo und HqI oin Ilaloconatoa iat), mit nachfolgender Hydrolyoe· 13a lot 'allgeraoln bekannt, daß eine solche Reaktion unter vvaaoorfreien Ztedinßungcn» vorsusov/ciae mit einora MolurUbcrpchuß den Gricnard-Hcaücno, bcicpielov/oioo in Xthor odor Sotrahydrofuran durchGofiliirt norden kann· Die Kydrolyoe kann mit Wasoer oder einer verdünnten wlißri· Mineral ο üuro vorsugov;oioo unter 1C0C durchgeführt wer*
Hoch ein weiteres Vorfahren besteht in dor Oxydation doo entoprechondon Anino-oekundiiroa Allcohola der Pornol (VIII) Die Oxydation kann einfach nach bekannten Verfahren und besonders unter Vollendung dor Oppenauor-Oxydationareaktion unter Verwendung oinos Kötono, boiopiolavvoioe Acotono oder CyolohGxanona, in Gegenwart eines Aluoiniuoalkoxldo» boiepioluwoiiio Aluuiniuniaopropoxido, bewirkt worden·
(f 7 CiIOH . CII
(VIII)
Dio Verbindungen der Formel (I) und ihre Stiureadditionocalzo können ebenso duroh die Heaktion oinoo propiophonono dor Formel (IX)
BAD ORfQfNAL
109843/1829
(IX)
χ .. ■ - ■ .
worin OR' ein Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthoxy ist und X die vorausgehend erläuterte Bedeutung hat, mit t-Butylamin. erhalten werden.Diese Reaktion.wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie vorausgehend beschrieben, durchgeführt, wobei die Reak- £ . tionspartner auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs erhitzt'werden. Die Verbindung der Formel (IX) kann durch Umsetzung eines Alkalimetallalkoxids mit,dem entsprechenden m-c^-Dihalogenproplophenon erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (Ϊ) können weiterhin durch Entfernen einer ß-Keto-Schutzgruppe, beispielsweise einer Oximgruppe, unter Bildung der gewünschten Carbonylverbindungen der ^Formel (I) hergestellt werden. So kann beispieisweise das entsprechende Oxim der Formel (X) umgewandelt werden in die gewünschten Endprodukte durch Äquilibrieren mit einer reaktionsfähigen Carbonylverbindung, ;
NOH
ti
_C - CH - CH5 (X)
BAD OBKSfNAL
109843/1829
odor mlttolo Xfydrolyeo untor Vorwonduns oolchor Roagonzior wio llinaralailuron· Daa Oxiia (X) kann durch Uiaaotson dos «rllolOßon-a-nltroDO-m-X-proplophonono sit t-Dutyloinin horcootollt wordonj dio liitroaovorbindung alo ßolcho kann duroh dio Reaktion von ra-X-Propylenbenzol mit Uitrooylöhlorid hergestellt worden,
Dio vorliegende Erfindung ochafft daher cino Verbindung der Porsiol (I) und ihro phanr^izcutiooh vortr%lichon
In weitoror Hinsicht ßcliafft dio vorllegündo Erfindungι cine pharcasoutlccho Zuboroitunc» (voraucov/oioo in Form von DoßierunsoGinliüitcn) ρ dio olno Vorbindung der Fornol (I) (odor ein pharmascutloch vortrU^llchoo Lala dcroclbcn) mit einem pharaasoutiuoh vertraglichen l'rü^cr enthalt. Geolgbildot die Vorbindung dor Pormol (I) oder ihr ' 5 bio 05 Cov;·^« dor ^uboroitung·
Verfahren aur Horotollung dor Verbindungen dor IOrmol (I) unter Vorr/cnduns von analogen Ilcthoden, wie Qle oben sur '
Horotollunc von Alkylaminopropiophenonon on^oßchen sind· ,
Bin Verfuhren zur Behandlung clnos depreoalvon Zuatondo bei Süu^orn, v/lo Ilcnaohcn, Müuncn, Hatten uov7., wossu man ' eine untidoproooiv v.irlccano, nicht toxische Llongo (Doulo)i vorau£jovvüloo in Forn vonDooioruncaoinlicit, oinor Vorbindung der Forsiol (I) odor oin phüroazeutiosh vortrug- ·'
-10-ß*D ORIGINAL
109843/1829
liohco Sals hiervon verabfolgt*
Dio Verbindungen dor Formol (l) (v/irkstoffo) odor ihr bar/, ihre pharmazeutisch verträglichen Salsa wordon vor-» zugowoiae in Form von Dooierungsoinhoiton dom su behandelnden Süuger verabfolgt·
Pio Verbindungen dioocr Erfindung können oral» parenteral odor rektal verabfolgt worden.
Eine phamazoutiacho Zubereitung, die ein© Verbindung dor Formel (I) odor ein pharmüsoutioch verträgliches Gala dorselben enthält» lcann in QcironntQn r.in!ieiten9 wio Tobletton, Kapooln, Atapullen odor Suppositorion» dargeboten wer·* don, wobei jodo eino vdrkcamo» entidepreosiv wirkende» nicht toxioohe Mon^e der Verbindung cnthült·
bevorzugte Dooiti zur parcnteralen Vorabfolnunß einer Verbindung der Fonaol (Z)9 (errechnet als Uadg), beträgt ungoführ 5 mßAs bio 50 mß/kß Süuger/KörporgQViicht, und die inobesondero bevorsu^te Dosierung beträgt 15 35 ngAs Sauger/Körpergewicht.
Boi der orulon oder rolctalon Vorabfolguns betrügt die bevorzugt ο Dooiorung einor Verbindung der Formel (I)» (or- · rechnet alo üüoq)» uncoführ 10 rnsAc bio 100 ragAs SUugor/ Körpergewicht, v/iihrond dio inobocondoro bevoraugtö Pooio- ' (öffroehnot üls Büso), uEßofÜIir 30 xagAs bio 70 ΒβΑβ·-
1Ö98ff/132.9 BADORKSiNAL.
ο
Ί . 2064S34
- 11 -
Gtiugor/KiSrpergcivicht betrügt. ISino Verbindung der Formol (I) oder pin SSurcodditionscala doroolben wird voraugawciGO vier EaI tüglich vorabfolgt, obgleich oich dio Anzahl dor taglichon, Vorabfoleuag nach der Vorordnung la Hinblick auf don zu behandelnden ißatienton (SUugor) und nach dor Erfahrung doc Arsteo ündorn kenn·
Zur Behandlung von Konoehon lot dio bovorsugto Dooiorunco-* M einholt cinor Verbindung der Formol (I) odor deren Cuuroodditionocaln, (orreolmot als Βαεο), sur oralen Vcrabfol* Guns oder Vorabfolcunc alo Suppositorium uncofülir 15 nc bio 500 QQ, woboi die bovorsu^toro Dooicruncοeinheit im Boreich von un^ofähr 100 ag bis 300 mg und inobeoondoro von etwa 125 Qg bis 250 mg liogt· AUo dio voraussehend angegebenen Dooon beslehen aich uuf das Gcv/lcht einer Vor* bindung der Formel (i) in Tora ihrer Saoo» jedoch lot den vorausgehenden Erörterungen zu entnehmen» daß die Verbindung vorzugsweise in i?ora eines phanaascutisoh vertrug«· liehen SUuroadditlonooalsos angewendet wird.
Eine Verbindung der Ponaol (I) oder phannazoutioch onnohnboro oülso derselben können alo orale Elnheitazubcreitung, (beiopielsT7oio3 als Tablette» Cachet oder Kapaol), dargeboten werdon, wobei oio einen oder nohrero pliansazeutioch onnehabore Trögcr enthalten,· die dio 2Om foator Gtreclsalttel, wie Laktose, Xalostürke,· fein verteiltem Gllikagol v;io auoh anderer Exslplcnten haben kennen, die allgocioin
-12-
109843Z1829 Β*°°~
- 12 in der ihannokOlogi© fur dieaen Zweck bekannt sind·
Ein© Verbindung dor 2?οπαο1 (I) odor ihr pharmazeutisch vortrUglichoo SuIs kann obenso aur roktalon Verwendung odor ale Suppositorium dargeboten werden mit den üblichen pharmazeutisch verträglichen Trä^orn, wie Kakaobutter»und eiο kann ebenso zur parontoralon Vonr/onduns als Ampulle einer sterilen Lü&ung oder Suspension mit Wasser oder einer onde- TQTi pharmazeutisch verträglichen Flüooigkeit ulo Träger hierfür oder als Ampulle eines oterilon Pulvers zur Verdünnuns rait einer pharmazeutisch verträglichen Fltteoiglceit dargeboten werden*
Be ißt darauf hinzuweisen, daß bei der Zugabe der vorauebeis&ichneten Bootandteile die pharmazeutischen Zuboreitun*· gen diener Brfindung einen oder molirero zusützliche 13ootandteilo, wie Vordünnunga-* Streckmittel, Puffer, Gooohmaolsuotoffo, Bindemittel, oberflächenaktive iiittel, Eindiokmittel, Gleitmittel, Konccm'iGrundmittel und dor^loiehen enthalten künncn. Dio Zubereitungen können dadurch hcrgostellt v/erden, daß man die Bestandteile mischt und, οowoit notwendig, die entstehende Masse formt und/oder in goeißnote Behälter füllt.
Die Verbindung dor Ponaol (I) wird vorzugsweise zur Behandlung von depressiven Zustünden als pharmazeutisch annoiim- , bares Sole darßcboten. Beispiele einiger pharmaecutisoh
; -13- ;
109841/1829 bad original
vertrMgliohor Παίζο» dlo verwandet v/oräon können, oind Salzo dor folgenden oUuron: 3 al ζ allure, Schwefelsäure* Kioophoraäure und Soluolculfonnüuro.
Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele crläutertt .
^ von Tn^Ghlgr^H^t^bXitylGtninopronlonhonon "
a) ]m~Chlo rprci pip phonon,
Zu Äthylmacnooiurabronid (2 1.j 3U) wurden wülirond 45 Hin» unter EUhron und Kühlen. n-Ciaorbcnaonitril (608 c; 5 ^o 1) In Äther (2.5.1.) zugo^cbon· DIo erhulteno Lud 11113 wurde 5 Std· unter milclen HuckfluObedincungen erhitzt«
EeaktionoßGiaiDCh wurdo mit kalter, verdünnter B&ure hydrolyoiert» dor Äthor abdootilliert und dio wüßrieo Iöaun(5 1 Std· bei 9O0C erhitzt- Ί)αν Kolben wurde donn ßokühlt und eoimpft. Doo nich abtrennende feste Koton wurde mit kaltem Waooor ßowasolion und aus Methanol umkriotalliniert« Dm umlcrlßtallioicrte Keton hatte einen Sohmolspunkt von 39 bio 400C und woß 750 ß.
In Hothylonohlorid (3 1«)wurdo m-Chlorpropiophonon (690 β j 4,15 ISoI) ßOlUot« SIo LüQunc wurde mit Holzkohle (norco)* und Hognooiumuulfat 2 Std« gerührt und filtriert« Hierzu
·) Waronaoiohon
. . ^ ^ . ^ _' BAD 0RK31NAL
wurden untor Rühren 662 g (A9 15 Mol weniger 2 β) Brom in Mothylenehlorid (1 1») sußogoben. Wenn die Brorafürbo voll·., kommen veraohwunden war, wurde dce Luourtgeoittel unter Vakuua verdornpft·
o) m-Chlor-K-t-butylo'nlnoproplophenonhyerochlorld Dor naoh AboQta b) erhaltene ülißO Rüökstand wurde in Acoto nitril (1500 al) colöot· Hiorsti vmrdo t-Butyiüniin (733 c) In Acetonitril (1500 ml) m^oben* v/oboi dio Temperatur untor 320C ^chalton vpxrüo, linn HoQ das Ubor !lacht ote^on· Bs imrdo d&nn ^vdsohen Waeoor (4200 ml) und ilthor (2700 sal) 'aufgetollt· Di© wäSrig© Dchieht v/urdo mit ©inost weiteren Anteil Äther (1300 ει!) Qxtrafciort^ Bid kombinierten ÄthorochAchtcn wurden dann sit Wood or (4200 ial)v dom Salssoäuro su^o^cbon wurdo» goimschon» bio dor pll» Wert dor wä3rigon Sohioht 9 war· Sie wäßrige Schicht vrurde abgetrennt und mit Äther (500 al) gewosohon und <teaa verworfen· Die kombinierton, /ithorachichton wurden denn mit Eis (5öO g) und konsontriertor SolzoUure (324 g) ßortilirt· Dio Xthoraehicht vmrdo abgetrennt und erneut mit Ytoooor .. (200 al) und konaontriorter Salzoiiure (50 ml gowooohen· Die beiden lotsten & Euro c chi chien mirden kombiniert und unter Yakuuia konzentriert, bis Kristalle ©raehieacn· Di© Lößung wurde' dünn auf 50C obgoaölireekt und filtriert» Van Produkt wurde donn trookenc;eßaustf mit A«i©ton ßwtattohßn und üuo olnea Gomlooh von Isopropanol (3U) und ebooluteci
41 J <1 A <* A
- 15-
Äthanol (OOO xnl) uctlcrlatalllciort· 33aα co orloaltono DL-m-Chlor-u^t^utylaiiiinopropiophononliydrochlorid v/or arualyticch und epoktrocraphiooh rein; Schmelzpunkt 235 - 0
Herstellung von r.i-Pltv)r«»9g-t-1)UtylnnlnOT)roT>loi)laonon α) fa-
wurde alt n-Pluorbonsoiii-tril nach dem Vorfahron von UGiopicl 1(a) us^ODOtst· Dae Keton hat einen Siedepunkt bei B9°C/0 zma Drucl: und einen Schaclspunlct bei 29 - 300C.
b) Tn->iriuor-»w-t-'but:/lüninonraT?ioT)honoKhyt<rochlQrid Die Bromiorung dca in Abuatz 2(a) bcGcliricbcncn Produkts wurdo, v/ie in Beispiel 1(1}) bcachricbon, durcli^eführtf und die Hoaktion üea w-Bronkoton mit t-But^lonin erfolßtο, wie in Beiopiol 1 (o) beschrieben· Das DL-Aninoketonhydroclilorid hatte einen Schmelzpunkt bei 225 - 0
WUhrend in άοη Yerfuliren der Boiopiole 1 und 2 dio Hydro«* olilorido unmittelbur oluie Xuolicrung der Basen criialton v/ui'don, lot Oü ebanoo iaö^lich, dio Βύοοη durch Vakuuia« dootillation öbcutronfion. m-Clilor-oi-t-butylaninopropio-
phonon wurdo bei 520C und 5>u (0,005 saa) lis Bruok dootil« liort. £äa m-lTluor-AnalpGon vmrde boi 44 - 480C und 40/U (O9 04 nun) % Druok deotillievt··
Propiophenon (2δ β j 0t2 KoI) wurde in Tetra chlor lithan unter BiIflung einer Lüouas (100 nl) ßolöat» in aio Sulfurylchlorid' (27 β; 0,2 Mol) "bei Zimmertemperatur gegeben v/urde. Eo orfolßto eine (sofortig© Wilriaebildunfi; unter 5 filin· lanGor, Bildung von anuron Dlunpfcn. Nach halbstündigen
Gtchonlaooon v/urcTü das Gexaioch, 20 Minuten &u£ 9O0C orv7llnat und dünn verdampft und »lua rUukut&ncUgo Ul obdostillicrt untor Bildung von ^-Chlorpropiophenon in drei Fraktionon mit einen Siedepunkt von IQ0Q bei 0r5 mm
(b) oi-m-Diohlor'nrOOionhcnon» hür/?ootollt oun ProDiophenon
üb or «
Propiophenon (67t1 ß« 0t5 Mol) wurde in ietrachlorüthan (200 ml) ßolüet und auf un^iGfilhr O0O gekühlt· Sulfurylr Chlorid (74»2 qi 0,55 Itol) wurde außo^oben und die lempera-™ tür unter 3O0C ßohaltcn* Wenn die Bildung; von sauren Dumpfen aufgehört hatte, wurde die LUaung 10 Minuten auf 900C erhitzt und dann auf 150C gekühlt» wilhrcnd wasoorfroios Aliwdniumclilorid (146,7 5i 1#1 Mol) BusOßoben wurde·· Dieoe Sueponoion wurde 1 ötd. bei 700O crhitst, wenn unßöführ die Ilülfte elco -ftluminiuncliloriun golltot war. In did Suapeneion v-urde unter RÜIiron SuXfurylChlorid ·)74»2 ßj 0,55 VLoX) KU^cc üb on, und dao Goalnoh v/urdo 7»5 Std» bei unßoführ 000C crhitst. Weiteres Sulfurylchlorid (74 ßt
-17-
1098^3/1829
0,5 Hol) ^jtrdo ßugeßobenund dna Goraiech bei 050O 4975 StO erhitat, Para Reaktioiingonioefr wurde in Kio (1 kg) βΟβοποβη, obcotronnt und die v/«ißrl£o öchioht xait Chloroform cstrahiort· Die (jooamto or&aniscUe Gehielvt (700 Hl) wurde nit 'wasser (2 χ), 10 i'igor vrUßrlßer ITutriwrtfiydroxidlöDunc (3 χ 150 lal), Waüscr (2 χ 400 ml) ßov/aoulion und über wasoorfreiea LüüoneßiuaGulfat/ilolökolile getrocknet. Eao PiI-tricron und Vcrdanijfon liöferto ein braunoo Ölt dao ctv/ao (|
iCctrßchlorUthan enthielt und eine Roinheit von unsoführ
ÖO $>9 ormittclt <3urch DampfplOiiöoncliroEiatosroi^iio» hatte· Siedepunkt OQ - 99°C/1 nm,
Eao Ül (24»β CJ οα· 0,1 Hol) von Gtufe.(b) vmrdo in Aeotonitril (60 al) und t-Uutylonia ("56,6 e; 0,5 Hol) (jolüot und Hatriuajodid (5 G; 0,033 Mol) wurde su^cßcben· Die Lösung; wurde 10 ütd* am ^iiclciluß ^o^ialten und 56 Ctd. boi Sinnaortemporatur ötohengolatröen· 3)or grOßtQ Seil doo über» oohUooißcn t-Butylaaino v/urdo unter redusiertem Druck entfernt und V/anocr (200 tu.) vAirdo su^o^Qbon· 33ann wurde ait Äther (2 χ 110 nl) extraliiort und die Ätheroeiiielit dit
dao etwaa konacntrlorto Solzcüure enthielt, üo cc-' , daß dan V/anohprodukt oinon pH-'.Vort von 9 aufrviea, Dionoa 7;urtlo mit JUlior (100 iul) surUck^owaochen· DIo CeooatäthorooäioJit v.urdo nit Eio (35 ß) und konsentriertor · Solaoüare (15 nl) behandelt und abßotrennt, und dor Äther wurde mit Waseor und konzsntriartor rcilsöUurö (2t1» 27 Eil)
•10-
ccwacclicn. Die Gesamte widrige/ uolssäurcochlcht wurdo nit Äther (15 ml) ßonaachon» mit liolsfcohlo behandelt* filtriert und au einem dicken ilars vorduiapft« dem Aceton zugegeben v/urdo. Pio dicke weilte fcriotallino Auofullang y/uräe filtriert» mit Aooton (2 x) gewaschen und getrocknet untor Bildung von m-Chlor-c^-t-'butylariiinopropiöphönonhydroohlörid«
m-Chlorpropioplionoa (O94 β5 ^»^5 Ciol) wurde in 2ötraohlo2> äthan (20 al) gölilnt und SuifasyisMLorid (7»4 Si 0,055 KoI) wurde sußouobön· Itoch Bnr/äiraoa auf 500C trat eine-heftig© Gaolbildung ein, die von liclbot boiQ Stotenlaason boi Zinsaertoiaporatiir 1 Std· fortdauerte« liaok Zugalbe von oM.oria· (3 β) wurde die Löaung 0,5 Std· bei vuoqqTMw erhltst* Dao 6oaiooh ?«ird© über Haclit boi Zimerftmp 8tehongolaoa©E und au ©inea öl vordompft»- äas in wenig Benzol golöot und swei aal mit V/aosor sowaeahonf Bbe? wao eerfroioni «iacnoaiuraoulföt gotrockiiet und sn oin©a öl (11 g) verdampft wurde» äao oiae eelir gering© " SetraoKlortttteii eatnioXt· Bao &o4wlrt bette eine 30 S^iß© Koiaiieiti feotgestelXt BitH©ls
1829
- 19 -
Stufo (\>) - Tn^
o6-n-Dichlorpropio>?honon (5,5 fii ca« 0,025 Hol) dooOlo von Stufe (α) vjurde in Acetonitril (15 El) gelöst und t-Butylomin (9,1 CJ Ot125 Mol) wurde 2U£O£obon» 23io Eoaktion wurde 22 Std· ora Hückfluß gQhultan» und dann vrardo, genuu wio in Bolopiol p(o) weitor^earboitot untor Bildung von m-Ciilor-^ t-butylöTülnopropiophononhydroohlorid.
Loti benanrntn für 300 mn !Tablette a-Beotondtello •
150 mß Hydro ohloridcalz der Formel (D
05 ms ZjQtCvOOQ
50 ag lhuiostiirlco
10 mg fein 2crl:loinertcH Silika^el
5 mg rolyvinylpyirolidon
Vorfohren
MilchzuoKer, ISaisstürlco und Gala wurden ssuoaamencoiaiDcht und mit oinom Bindäraittel^ lOlyviny!pyrrolidon in olkolioli· ocher LüDunß unter Bildung von Granulaten granuliert· Die Granulate lies xaan durch ein Dieb mit cinor lichten Uaochen weite von 0,991 bis 0,035 sun (16 - 20 zaeeh) lauf on, dann wurden sie luftgetroeknet» mit fein vorteilten Silikagol olo Gloitraittol behandelt und in Tablett on gepresst» Eo konnte dann« worin geivUnacht, eine £ilnbecchiehtun£ aufgebracht werden·
' . ■ -20-
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\ \ \ 2064934
1 \.
ISO 133 nydrachloridaals dütf Verbindung der Iformol (I) v;ur don rait 123 mg rilclusuckor ^iid 12i> ng MaiGotilrko c Pao Goolsoh vvurdo in oin© OToiteilleo» harto Colatino»
Γ,
.Pnrcntorale
* ■"
150 mg HydrochloriücaXs d©r Poiinol (I) wurden .in ctcriloa Weeoer U.S.I?· unter Uildung von 1 ml colööt* Eino Ilolir-Doaoni3Uboreitun2 Icann Saktoriootatika^ v/io Q9Z bio 0F5
Pacnol enthalten·
~ 400 wi.^
150 »σ Hydrochloi^itloalz dor Formel (I) wurden mit 2pO ng weichßoiaachter odor eoaotoiolsencr Kölcaobuttcr ßemiooht, imd ™ Suppooitoricn v/urdon durcli Abaoiiroclccn und Forinon
otölXt·
109843/1820 - bäd original

Claims (3)

  1. Patentansprüche :
    1/. m-Fluor-οό-chlorpropiophenon.
  2. 2. m- ok-Dichlorpropiophenon.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines oG-Chlorpropiophe· nons der Formel
    00 - CII - CIiU
    worin X Chlor oder Fluor ist j"dadurch gekennzeichnet, daß man m-X-Propiophenon mit Sulfurylchlorid zur Umsetzung bringt. ' ■'-.
    , Verfahren zur Herstellung von m-ct-Dichlorpropiophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man ct-Chlorpropiophenon mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid zur Umsetzung bringt.
    1Ü9&43/1829
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