PL74637B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) i c:-: Sposób wytwarzania "-alkiloaminopropiofenonów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania a-alkiloaminopropiofenonów.Stwierdzono, ze dwa nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza atom chloru lub atom fluoru oraz ich sole addycyjne z kwasami posiadaja cenne wlasciwosci lantydepresyjne, które sprawdza¬ no badajac powyzsze zwiazki standartowymi meto¬ dami stosowanymi w celu okreslenia antydepresyj¬ nego dzialania, na przyklad czterobenazynowa próba uspokajania gryzoni. Stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 nalezy stosowac w q wiele wiekszej dawce w celu wywolania dzialania pobudzajacego niz w celu wywolania dzialania antydepresyjnego.Zwiazki te nie sa inhibitorami jedno-amino oksyda¬ zowymi i nie wywoluja efektu podnoszenia cisnienia krwi.Bliskie pochodne alkiloaminopropiofenonów sa juz znane i stosowane w wielu farmaceutycznych ce¬ lach, patrz na przyklad brytyjskie opisy patentowe nr nr 768772, 1011289 i 1069797. Dzialanie dwóch no¬ wych zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wyróznia sie od dzialania znanych zwiaz¬ ków. Powyzsze nowe zwiazki syntetyzuje sie wedlug znanych metod, stosowanych przy otrzymywaniu zwiazków tego typu. Szczególnie korzystnie jest pro¬ wadzic reakcje wedlug schematów 1, 2 i 3.Propiofenon o wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie* jest w handlu niedostepny i otrzymuje sie go zgodnie^e schematem 1. Bromo¬ wanie wedlug schematu 2 ntie jest reakcja bardzo 10 15 20 25 80 gwaltowna i moze wymagac ogrzewania ketonu o wzorze ogólnym 5, w którym X ma wyzej podane znaczenie nie trzeba wydzielac w postaci czystej, gdyz bromowodór wydzielajacy sie w tej reakcji usuwa sie.Oczywiscie w schemacie 3, m-X-a-bromopropio- fenon, o wzorze ogólnym 5 moze byc zastapiony przez odpowiednie a-chloro- lub a-jodo zwiazki, rn-X-a- -chloropropiofenony mozna otrzymac w wyniku re¬ akcji m-X-propiofenonu z chlorkiem siulfurylu. m-a-dwuchloropropiofenon mozna równiez otrzymac w wyniku reakcji a-chloropropiofenonu z chlorkiem sailfurylu w obecnosci chlorku glinowego. Przepro¬ wadzenie reakcji wedlug 'schematu 3 stwarza trud¬ nosci .poniewaz III-rzed. butyloamina normalnie re¬ aguje bardzo wolno z a-bromopropiofenonami. Dla¬ tego korzystnie jest dodac do mieszaniny reakcyj¬ nej organiczny rozpuszczalnik, korzystnie acetoni- tryl. Jest to „szybki" rozpuszczalnik, nieaktywny w warunkach reakcji i stosunkowo niskowrzacy.Mozna zastosowac równiez inne polarne rozpuszczal¬ niki na przyklad 'nizsze alifatyczne ketony lub etery, ale w tych rozpuszczalnikach reakcja przebiega wol¬ niej. Innymi rozpuszczalikami, które mozna stosowac sa dwumetyloformamid, nitrometan, dwuetylo&ulfo- tlenek i szesoiometylofosforoamid.Reakcje wedlug schematu 3 korzystnie prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w tem¬ peraturze jej wrzenia. Korzystne jest .uzycie aminy w nadmiarze w stosunku do ketonu, mozna uzyc ami- TdCJT74637 3 ne w ilosci pieciokrotnie wyzszej niz równomolowa.Jezeli ketonem jest m-X-a-chloropropiofenon, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie katalizator, któ¬ rym jest sól jodowa, na przyklad jodek sodowy. Tak otrzymane m-X-«-butyloaminopropiofenony o wzo¬ rze ogólnym 1, sa zwiazkami trwalymi i moga byc destylowane pod próznia, chociaz normalnie nie jest to konieczne. Powyzsze zwiazki sa slabo alkaliczne (pH okolo 8,5—9) i jezeli zachodzi potrzeba, sa prze¬ chowywane i podawane w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli, na przyklad soli z kwasem mi¬ neralnym, takiej jak chlorowodorek.Przy stosowaniu fizjologicznymi sole te powinny, ale nie wylacznie, byc kationowe. W kazdym przy¬ padku, kiedy zwiazki podawane sa jako jedna sól, powinny byc w równowadze z róznymi anionami odpowiadajacymi innym kwasom obecnym w orga¬ nizmie d ich -sole z róznymi kwasami moga dzialac korzystnie tylko w izolacji lub rozpuszczalnosci nie tkwiacych w fizjologicznym dzialaniu. Zgodnie z tym stwierdzono, ze wszystkie sole oparte na bazie zwiazków o wzorze ogólnym 1, z nietoksycznymi kwasami sa równowazne sobie wzajemnie.Oczywiscie, ze sole kwasów, które mie sa farma¬ kologicznie dopuszczalne maja równiez wartosc jako zwiazki przejsciowe, z których otrzymuje sie odpo¬ wiednie sole w wyniku reakcji podwójnej wymiany, wymiany kationów i innymi znanymi metodami.Nastepna metoda stosowana do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 i ich soli addycyjnych z kwasami .polega na lUsunieciiu ochronnej gr.upy ze zwiazku o wzorze R.CO.CHMeJ^ZCMe3 w którym R oznacza podstawiona grupe fenylowa o wzorze ogól¬ nym 1, Z oznacza grupe aryloalkilowa, na przyklad benzylowa lub acylowa, np. acetylowa lub benzylo- ksykarbonylowa, które usuwa sie dobrze znanymi chemicznymi metodami. Na przyklad grupe benzy¬ lowa usuwa sie w wyniku wodorolizy. Grupe ben- zyloksykarbonylowa mozna usunac równiez w wy¬ niku wodorolizy, a grupe acetylowa usuwa sie w wyniku hydrolizy, korzystnie kwasem mineralnym.Nastepna metoda jest sprzeganie Ga*iignar du lub nitrylu o wzorze ogólnym 7, w którym Y z odczynnikiem Gnignard'a o wzorze ogólnym 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, oznacza gru¬ pe karbamoilowa, taka, jak dwumetylokarbamoilo- wa lub cyjanowa, a Hal oznacza atom chlorowca 1 nastepna hydroliza. Powyzsza reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym, korzystnie z molowym nadmiarem odczynnika Grignard^a, np. w -srodowis¬ ku eteru lub czterowodorofuranu. Hydrolize prowa¬ dzi sie za pomoca wody lub rozcienczonego wodnego roztwonu kwasu mineralnego, korzystnie w tempe¬ raturze ponizej 10aC..Nastepna metoda jest utlenianie odpowiedniego aminodrugorzedowego alkoholu o wzorze ogólnym 8, w którym X ma wyzej podane znaczenie. Utlenianie Xrowadzi sie znanymi meodarni, szczególnie w wy¬ niku reakcji utleniania Gppenauora stosujac nad¬ miar ketonu, np. acetonu lub cykloheksanonu, w obecnosci alkoholaniu glinu, nj. izopropoksylanu glinu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna równiez otrzymac w wyniku re¬ akcji III-rzed.-butyloaTniny z m-X- fenonem o wzorze ogólnym 9, w którym OR' ozna¬ cza nizszy rodnik alkoksylowy o 1 do 3 atomach wegla, korzystnie rodnik etoksylowy, a X ma wyzej podane znaczenie. Reakcje korzystnie prowadzi sie 5 w polarnym rozpuszczalniku, takim, jak opisany po¬ wyzej, reagenty ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Zwiazek o wzorze ogól¬ nym 9 otrzymuje sie w wyniku reakcji alkoholanu metalu alkalicznego z odpowiednim m-a-dwuchlo- 10 rowcopropiofenonem.Preparaty farmaceutyczne (korzystnie w formie jednostkowego dawkowania) zawieraja zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól w polaczeniu z farmaceutycznie do- 15 puszczalnym nosnikiem. Zwykle zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego sól addycyjna z kwasem stanowi od 5 do 95% wagowych preparatu.Badanie depresyjnego stanu ludzie, myszy, szczury itd., obejmuje podawanie an- 20 tydepresyjnej, efektywnej i nietoksycznej dawki, korzystnie w formie dawki jednostkowej zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo- 25 sobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie, poza- jelitowo lub doodbytniczo. .Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól moga byc stosowane w odrebnych 80 jednostkach, takich, jak tabletki, kapsulki lub czop¬ ki, zawierajace efektywna, antydepresyjna, nieto¬ ksyczna ilosc zwiazku.Korzystna dawka przy •podawaniu pozajelitowym jest okolo 5—50 mg zwiazku o wzorze 1 na kilogram 35 wagi. ciala ssaka, a najbardziej korzystna dawka jest 15—35 mg/kg. Korzystna dawka zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1, przy podawaniu doustnym lub do- odbytniczym, jest okolo 10—100 mg/kg wagi ciala ssaka, a najbordziej korzystna dawka jest okolo 40 30—70 mg/kg.Przy leczeniu ludzi korzystnym, jednostkowym dawkowaniem zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem, przy podawaniu doust¬ nym lub w postaci czopków, jest dawka 15—500 mg, 46 bardziej korzystna dawka jest okolo 100—300 mg, a najbardziej korzystna dawka jest 125—250. mg.Wszystkie 'powyzsze dawki odnosza sie do wagi zwiazku o wzorze ogólnym 1, w jego postaci .pod¬ stawowej, ale jak wynika z ponizszych informacji, 60 korzystniej jest podawac zwiazek w formie jego do¬ puszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwa¬ sem.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalna sól mozna stosowac jako jed- M nastkowy, doustny preparat (np. jako kapsulka, ta¬ bletka), zawierajacy jeden lub wiecej farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych nosników, które moga miec po¬ stac rozcienczonego ciala stalego. Nosnikiem moze byc laktoza, skrobia kukurydziana, mikroczastkowy 80 zel krzemionkowy, jak równiez i-iule obojetne do¬ datki znane i -stosowane do tego celu.Zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól mozna stosowac doodbytniczo w po¬ staci czopków, uzywajac jako nosnika znanych i far- w maceutycznie dopuszczalnych dodatków takich, jak74637 6 maslo kakaowe. Przy podawaniu .pozajelitowym w postaci ampulek nosnikiem jest sterylny roztwór zwiazku lub zawiesina w wodzie lub inna farma- v ceutycznie dopuszczalna ciecz lub w .postaci proszku w ampulce, który rozciencza sie farmaceutycznie do¬ puszczalna ciecza.Nalezy zaznaczyc, ze preparat farmaceutyczny mo¬ ze zawierac jeden lub wiecej dodatkowych skladni¬ ków, takich, jak rozcienczalniki, roztwory buforowe, srodki smarowe, substancje wiazace, srodki powierz¬ chniowo czynne, srodki zageszczajace, smary, srodki konserwujace i inne. Taki preparat otrzymuje sie mieszajac skladndki i jezeli zachodzi potrzeba for¬ muje sie otrzymana mase i wypelnia sie nia odpo¬ wiednie pojemniki.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 korzystnie stosuje sie w leczeniu depresyjnych stanów ,w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli. Przykladami kil¬ ku takich, farmaceutycznie dopuszczalnych soli sa sole z kwasami takimi, jak kwas solny, siarkowy, fosforowy i toluenosulfonowy.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Otrzymanie m-chloro-d-III-rzed.- -butylo-aminopropiofenonu. a) Otrzymywanie m- -chloropropiofenonu. Do 2 1 3m roztworu bromku etylomagnezowego dodaje sie mieszajac i chlodzac w ciagu 45 minut 688 g (5 moli) m-chlorobenzoni¬ trylu w 2,5 litrach eteru. Tak otrzymany roztwór ogrzewa sie lagodnie pod. chlodnica zwrotna w ci&- gu 5 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna hydro- lizuje sie zimnym, rozcienczonym kwasem solnym, eter oddestylowuje sie, a wodny roztwór ogrzewa w temperaturze 90°C w ciagu jednej godziny. Kolbe chlodzi sie i zaszczepia krystalizacje. Wydzielony staly keton wydziela sie, po czym przemywa go zim¬ na woda i rekry&talizuje z metanolu. Otrzymuje sie 750 g ketonu o temperaturze topnienia 39—40°C. b) Otrzymywanie m-chloro-a-bromopropiofenonu.W 3 1 chlorku metylenu rozpuszcza sie 698 g (4,15 mola) m-chloropropiofenorau. Otrzymany roztwór miesza sie z weglem drzewnym („DARCO") i z siar¬ czanem magnezowym w ciagu dwu godzin, po czym filtruje sie. Do przesaczu dodaje sie 662 g (to jest 4,15 mola minus 2 g) bromu w 1 litrze chlorku me¬ tylenu. Kiedy kolor bromu zupelnie zaniknie, roz¬ twór odparowuje sie pod próznia. c) Otrzymywanie chlorowodorku m-chloro-a-t- -butylo-aminopropylofenoniu. Oleista ^pozostalosc, otrzymana w wyniku ipostepowania opisanego w czesci b) rozpuszcza sie w 1300 ml acetonitrylu, a na¬ stepnie dodaje sie 733 g III-rzed.-butyloaminy w 1300 ml acetonitrylu utrzymujac temperature .poni¬ zej 32°C. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na noc, nastepnie rozdziela sae ja na dwie warstwy— wod¬ na w ilosci 4200 ml i eterowa w ilosci 2700 ml. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie nastepna porcja eteru (1300 ml). Eterowe roztwory laczy sie, a nastepnie przemywa 4200 ml wody i dodaje sie kwasu solne¬ go w takiej ilosci, az wartosc pH warstwy wodnej bedzie równa 9. Nastepnie warstwe wodna oddziela sie, przemywa 500 ml eteru, po czym odrzuca sie ja. Polaczone warstwy eterowe miesza sie z 560 g lodu i z 324 ml stezonego kwasu solnego. Warstwe eterowa oddziela sie i .ponownie przemywa 200 ml wody i 50 ml stezonego kwasu solnego. Te dwie eterowe kwasne warstwy laczy sie i zateza pod próz¬ nia, az do ipojawienia sie krysztalów. Nastepnie roz¬ twór oziebia sie, do temperatury 5°C i filtruje sie.• Produkt suszy sie pod próznia, przemywa acetonem i rekrystalizuje z mieszaniny 3 1 izopropanolu i 800 ml absolutnego etanolu. Otrzymany w powyz¬ szy sposób *PL-m-chloro-a-III-rzed.-butyloamino- propiofenon jest analitycznie i spektrograficznie io czysty, jego temperatura topnienia wynosi 233— 234°C.Przyklad II. Otrzymywanie m-fluoro-a-III- -rzed.-butyloaminopropdofenonu. a) Otrzymywanie m-fluoropropiofenonu. 15 Poddaje sie reakcji bromek etylomagmezowy z m- -fluorobenzonitrylem postepujac analogicznie jak w procesie opisanym w przykladzie I a). Temp .Tatura wrzenia ketonu przy cisnieniu 8 mm Hg wynosd 89°C, a temperatura topnienia wynosi 29—30°C. 20 b) Otrzymywanie chlorowodorku m-fluoro-a-III- -rzedu-butyloaminopropiofenoniu. Bromowanie pro¬ duktu, otrzymanego w wyniku reakcji podanej w .przykladzie II a) prowadzi sie analogicznie do pro¬ cesu opisanego w przykladzie I c). Temperatura top- 25 nienia chlorowodorku aminoketonu wynosi 225— 226°C.W przykladach I i II otrzymuje sie wprosit chlo¬ rowodorki bez wydzielania zwiazku podstawowego, który lez mozna wydzielic w wyniku destylacji pod 30 próznia. m-chloro-a-III-rzed.-butyloaminopropiofe- non destyluje sie w temperaturze 52°C przy cisnie¬ niu 0,005 mm Hg. Analogicznie m-fluoro-a-III-rzed.- -butyloaminopropiofenon destyluje sie w tempera¬ turze 44—48CC przy dsnieniu 0,04 mm Hg. 35 Przyklad III. a) Otrzymywanie a-chloropro- piofenonu. 26 g (0,2 mola) propiofenonu rozpuszcza sie w czterochloroetanie otrzymujac 100 ml roztwo¬ ru, do którego dodaje sie 27 g (0,2 mola) chlorku sulfurylu w temperaturze pokojowej. Mieszanina 40 reakcyjna natychmiast podgrzewa sie, gwaltownie wydzielaja sie opary kwasu przez 5 minut. Miesza¬ nine reakcyjna odstawia sie na pól godziny, a na¬ stepnie ogrzewa sie do temperatury 90°C w ciagu 20 minut, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. 45 Oleista pozostalosc destyluje sie i otrzymuje sie a- -chloro-propflofenon w trzech frakcjach wrzacych w temperaturze 76°C przy cisnieniu 0,5 mm Hg. b) Otrzymywanie z propiofenonu a-m-dwuchloro- propiofenoniu poprzez a-chloropropiofenon. 50 67,1 g (0,5 mola) propiofenonu rozpuszcza sie w 200 ml czterochloroetanu, chlodzi do temperatury okolo 0°C i dodaje sie 74,2 g (0,55 mola) chlorku sul¬ furylu utrzymujac temperature ponizej 30°C. Kiedy opary kwasu przestaja sie wydzielac, roztwór ogrze- 55 wa sie do temperatury 90°C w ciagu 10 minut, a nastepnie chlodzi sie do temperatury 15°C i do¬ daje 146,7 g (1,1 mola) bezwodnego chlorku glino¬ wego. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie w tempe¬ raturze 70°C w ciagu jednej godziny, podczas któ- oo rej okolo polowa ilosci chlorku glinowego rozpusz¬ cza sie, po czym mieszajac, dodaje sie do tej za¬ wiesiny 74,2 g (0,55 mola) chlorku sulfurylu i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze okolo 80°C w ciagu 7,5 godziny. Nastepnie dodaje sie zno- 65 wu 74 g (0,5 mola) chlorku sulfurylu i mieszanine74637 8 reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 85°C w ciagu 4,75 godziny. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na¬ stepnie na 1 kg lodu, rozdziela sie warstwy i war¬ stwe .wodna ekstrahuje sie •chloroformem. Warstwe organiczna w ilosci 70D ml przemywa sie dwukrot¬ nie woda, nastepnie 10% wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego* trzy razy porcjami po 150 ml i znowu woda, dwa razy porcjami po 400 ml, po czym suszy sie nad mieszanina bezwodnego siarcza¬ nu magnezowego i wegla drzewnego. Po odfiltrowa¬ niu i odparowaniu otrzymuje sie brazowy olej 0 temperaturze topnienia 98—99°C .przy cisnieniu 1 mm Hg, który zawiera troche czterochloroetanu, w okolo £0% jest czysty. c) Otrzymywanie m-chloro-a-III-rzed.-butyloami- nopropiofenonu.Olej otrzymany w punkcie b) rozpuszcza sie w 60 ml acetonitrylu i dodaje sie 36,6 g (0,5 mola) III-rzed.-butyloaminy i 5 g {0,33 mola) jodku sodo¬ wego. Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, a nastepnie pozostawia w tem¬ peraturze .pokojowej przez 56 godzin. Nadmiar III- -rzed.-butyloaminy odipedza sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje sie 200 ml wody. Nastepnie eks¬ trahuje sie eterem dwa razy porcjami po 110 ani i warstwe eterowa przemywa sie woda zakwaszona kwasem solnym do wartosci pH 9. Te .warstwe wod¬ na przemywa sie 100 ml eteru. Do calkowitej ete¬ rowej warstwy wprowadza sie 35 g lodu i 15 ml stezonego kwasu solnego, warstwy rozdziela sie i warstwe eterowa przemywa sie 27 ml wody i ste¬ zonego kwasu solnego przy stosunku wody do kwa¬ su 2:1. Calkowita wodno-kwasowa warstwe prze¬ mywa sie 15 ml eteru, dodaje sie wegla drzewnego, filtruje i odparowuje az do otrzymania gestej zy¬ wicy, do kt6rej dodaje sie acetonu. Gesty, bialy, krystaliczny osad filtruje sie, przemywa dwa razy acetonem, suszy i otrzymuje sie chlorowodorek m- -chloro-a-III-rzed.-butyloaminopropiofenonu.Przyklad IV. Otrzymywanie m-chloro-a-III- -rzed.-butyloaminopropiofenonu. a) Otrzymywanie a-m-dwuchloropropiofenonu. 8,4 g (0,05 mola) m- -chloropropiofenonu rozpuszcza sie w 20 ml cztero¬ chloroetanu i dodaje sie 7,4 g i(0,055 mola) chlorku sulfurylu. Po podgrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 50°C nastepuje gwaltowne wydziela¬ nie sie gazu, które utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez jedna godzine, po czym dodaje sie nastepna ilosc 3 g chlorku sulfurylu i roztwór ogrze¬ wa sie w temperaturze 90°C w ciagu 0,5 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna odstawia sie na noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje sie az do uzyskania oleju, który rozpuszcza sie w malej ilosci benzenu i przemywa dwa razy woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje az do uzyskania 11 g brazowego ole¬ ju, który jest czysty w 90%, zawiera bardzo mala ilosc czterochloroetanu. b) Otrzymywanie chlorowodorku m-chloro-«-III- rz^d.-butyloarniinopropiofeniOnjU. 5,5 g (okolo 0,025 mola) oleistego a-m-dwuchloro¬ propiofenonu, otrzymanego w punkcie a) rozpuszcza sie w 95 ml acetonitrylu i dodaje 9,1 g (0,125 mola) III-rzed.-butyloaminy. Mie tanine reakcyjna ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w cia-cu 22 godzin, po czym postepuje sie analogicznie jak w punkcie c) przykladu III i otrzymuje sie chlorowodorek m- -chloro-a-III-rzed.-butylo.amino»propiofenonu.P rz y k l ad V. Otrzymywanie tabletek. Sklad s tabletki o wadze 300 mg.: 150 mg chlorowodorkowej soli zwiazku o wzorze ogólnym 1 85 mg laktozy 50 mg skrobi kukurydzianej io 10 mg mikroczasteczkowego zelu krzemionkowego 5 mg poliwinylopirolidonu.Laktoze, skrobie kukry dziana i sól miesza sie ra- , zem i granuluje z substancja wiazaca, która jest poliwinylopirolidon w alkoholowym roztworze i for- w muje sie granulki. Nastepnie granulki przepuszcza sie przez sito 16—.20, suszy sie powietrzem, powleka mikroczastkoiwym zelem krzemionkowym i prasuje ' w tabletki. Rodzaj warstewki pokrywajacej tabletke • stosuje sie wedlug potrzeby. 20 Przyklad VI. Otrzymywanie 400 mg kapsulek. 150 mg chlorowodorku zwiazku o wzorze ogólnym 1 miesza sie z 125 mg laktozy i 125 mg skrobi ku¬ kurydzianej. Mieszanina wypelnia sie dwie czesci twardej, zelatynowej kapsulki. 26 Przyklad VII. Otrzymywanie roztworu do po¬ dawania pozajelitowego. 150 mg chlorowodorku zwiazku o wzorz ¦ ogólnym 1 rozpuszcza sie w sterylnej wodzie U.S.P. -v takiej ilosci, aby otrzymac 1 ml. Przy otrzymywaniu -*;<*- m lokrotnych dawek mozna wlaczyc bakteriostatyczne czynniki takie jak 0,2—0,5% (ciezar/objetosc) fenolu.Przyklad VIII. Otrzymywanie 400 mg czopków. 150 mg chlorowodorku zwiazku o wzorze 1 mie¬ sza sie z 250 mg zmiekczonego lub stopionego masla 35 kakaowego i formuje sie w formach oziebiajac ^ PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 40 1. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru lubjego soli ad¬ dycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którym X ma wyzej podane 4? znaczenie, a B oznacza nizszy rodnik alkoksylowy zawieraja¬ cy 1-3 atomów wegla lub atom chloru, bromu lub jodu, z trzeciorzedowa butyloamina i przeprowadza sie wytworzony zwiazek wsól addycyjna z kwasem albozwiazekowzorze ogól¬ nym 11, w którym X ma wyzej podane znaczenie, 50 a Z oznacza grupe ochronna, poddaje sie reakcji przemiany do zwiazku o .wzorze ogólnym 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem albo poddaje sie reakcji odczynnik Grignard'a o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym X ma wy*.ej podane znaczenie, a Hal oznacza 55 atom chlorowca, z amidem lub nitrylem o wzorze ogcLnyrri 7. w Kórym Y oznacza grupe karbamoilo- wa rj cyjan /i\ w srodowisku bezwodnym i pro¬ dukt i^J ^cji hydrolizuje sie do zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem albo 60 poddaje sie reakcja utleniania drugorzedowy alko¬ hol x. wzorze ogólnym 8, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie do zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jo^o i=uli addycyjnej z kwasem.2. ;. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 poddaje sie reakcji m-X^a-chlorowcoprop:ofeaon,9 74637 10 w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, a chlo¬ rowcem jest atom chloru lub bromu, z trzeciorze¬ dowa butyloamina.3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze ..do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie katalizujaca ilosc jodku sodowego.4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2 lub 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci polarnego rozpuszczal¬ nika.5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci acetonitrylu.6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tem¬ peraturze wrzenia.7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze m-chloro-«-chloropropiofenon lub m-chloro-a-bro- mopropiofenon ogrzewa sie z trzeciorzedowa butylo- amama w srodowisku acetonitrylu pod chlodnica zwrotna, w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 11, w którym8. Z oznacza grupe aryloalkilowa lub acetylowa, która 10 15 20 usuwa sie w wyniku hydrolizy lub wodorollzy.9. Sposób wedlug zastrz, 8, znamienny tym, ze grupa aryloalkilowa jest grupa benzylowa i .usuwa sie ja w wyniku wodorolizy.10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje miedzy odczynnikiem Grignard'a a amidem lub nitrylem .prowadzi sie w srodowisku eteru, a hy¬ drolize przeprowadza sie rozcienczonym, wodnym roztworem kwasu mineralnego.11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje utleniania drugorzedowego alkoholu prowa¬ dzi sie za pomoca alkoholanu glinu, w obecnosci ke¬ tonu.12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie izopropoksylan glinowy i aceton.13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia wyjsciowego o-chloroprO|pio£e- nonu o wzorze ogólnym 12, w którym X oznacza atom chloru lub atom fluoru, poddaje sie reakcji .m-X-propiofenan z chlorkiem sulfiurylu.14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia m-chloro-a-chloropropiofenonu poddaje sie reakcji a-chloropropiofenon z chlorkiem sulfurylu w obecnosci chlorku glinowego. CN ¦CO-CH-CH, I 3 NH.C(CH3), fNzor 2 CO-C^ IJ +C2H5MgBr— Wzór 3 Schemat 1 Nzor 4 Br, Schemat 2 Wzór 5 mor 5 + H2N — C(CH3)3 GHaCNLf* Schemat 374637 -m3hqi y-chch; / NHCfcH,), Wzdr fi Yizór 7 X NHClCH,), Wzór 8 ^XO.CH.CH, ^yCO.CH.CH. X Wzdr 9 Wzdr 4) x i x Wzór U Wzór V Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL