DE2059618A1 - Biologisch wirksame Ketone - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 2, HILBLESTRASSE 2O ^^ '^

Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HllblestraBe 20

Unser Zeichen Datum % Οθ2·

Anwaltsakte 20 200

Be/A

The Wellcome Foundation Ltd« London (England)

"Biologisch wirksame Ketone"

Die vorliegende Erfindung betrifft ot-Alkylaminopropiophenone„

ώυ wurde festgestellt, daß die beiden neuartigen Verbin dungen der allgemeinen Formel (i)

-2-109841/1930

COPY BAD ORIGINAL

CO-GH-- GH,

(ι)

τ.τγτ Λ ( ΠΉ \

und ihre Säureadditionssalze, worin X Chlor oder Fluor ist, wertvolle Eigenschaften als Antidepressionsmittel aufweisen, wenn sie nach Standardversuchen, wie sie allgemein zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit verwendet werden, beispielsweise nach dem mit Tetrabenazin induzierten Sedationstest bei Nagern, untersucht '»erden. Es wurde spezifisch festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (i) viel größere Dosen zur Stimulierungsv.'irkung als zur antidepressiven Wirkung erforderlich machen» Die Verbindungen sind ebenso nicht Inhibitoren der Llonoaminoxidase, noch haben sie Blutdruck erhöhende Wirkung.

■B4-» Eng verwandte Alkylaminopropiophenone sind bereits bekannt und wurden für verschiedene pharmazeutische Zwecke vorgeschlagen; siehe beispielsweise die Britischen Patentschriften 768 772, 1 011 289 und 1 069 797. Die beiden neuartigen Verbindungen der vorliegenden Kn'i nduii»·; woioen hervorragende Wirksamkeit auf, die verwandte, bekannte Verbindungen nicht besitzen.

Die Verbindungen können nach Verfahren, die den» tVuli.rann für Verbindungen dieser Art bekannt oLnd, horror.tv.! i t> worden. 109841/1930

Ein "besonders geeigneter Vfeg wird in dem nachfolgenden Reaktionsschema aufgezeigt*

GN /

1) Γ |[

(III)

Säure.,

(IV)

2) (IV)

Br,

- GHBr - GH

(V)

(V)

+ H₂N -

(D

Die Propiophenone (IV) sind nicht im Handel erhältlich, und es wurde festgestellt, daß die Stufe 1) ein geeignetes Herstellungsverfahren hierfür ist. Die Bromierung der Stufe 2) verläuft nicht sehr schnell und kann Erhitzen erforderlich machen. Es ist nicht notwendig, das Keton (V) als reine Substanz zu isolieren, vorausgesetzt, daß der in

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-4-

- 4 -Stufe 2) hergestellte Bromwasserstoff entfernt wird.

Es ist natürlioh klar, daß in der vorausgehenden Stufe 3) das m-X-rfr-Brompropiophenon (T) durch die entsprechenden *c· Chlor- oder oG-Jo (!verbindungen ersetzt werden kann. m-X-«c-Chlorpropiophenone können zweckmäßig dadurch hergestellt werden_f daß man m-X-Propiophenon mit Sulfurylchlorid umsetzt. Ebenso kann m-^-Dichlorpropiophenon zweckmäßigerweise aus oo-Chlorpropiophenon dadurch hergestellt werden, daß man dieses mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Die Reaktion der Stufe 3) unterliegt sterisoher Behinderung, und t-Butylamin reagiert normalerweise sehr langsam mit ai-Brompropiophenon. Es ist wünschenswert, dem Reaktionsgemische ein organisches Lösungsmittel zuzugeben, und für diesen Zweck bietet Acetonitril bemerkenswerte Vorteile. Es ist ein "schnelles" Lösungsmittel, ist unter den Bedingungen nicht reaktionsfähig und weist «inen relativ niederen Siedepunkt auf. Andere polare Lösungsmittel, protonisch oder nicht protonisch, können verwendet werden, wie beispielsweise niedere aliphatisch e Ketone oder Äther, jedoch verläuft die Reaktion in diesen Lösungsmitteln langsam. Zu weiteren Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Dimethylformamid, Hitromethan, Dirnethylsulfoxid und Hezamethylphoephoramid.

Es ist wünschenswert, dl« Eeaktionspartner der Stufe 3)

ORiGlNAL INSPECTED

beispielsweise auf Rüokflußteaperatur des Reaktionsgemische zu erhitzen. Amin ist vorzugsweise gegenüber dem Keton im Überschuß vorhanden, und es kann bis zur fünffachen Menge gegenüber der äquimolaren Menge verwendet werden. Wenn das Keton ein m-X-*-Ohlorpropiophenon ist, kann eine katalytisohe Menge eines Jodidsalzes» beispielsweise Natriumiodid, dem Reaktionsgemisch zugeführt werden.

Einmal isoliert, sind die m-X-ct-t-Butylaminopropiophenone der Formel (I) stabil und können unter Vakuum, obgleich dies normalerweise nicht notwendig ist, destilliert werden· Es sind mäßig schwache Basen (pKa etwa 8,5-9), und sie werden wünschenswerterweise als pharmazeutisch verträgliche Salze, geeigneterweise mit einer Mineralsäure, wie Salesäure, gelagert und verabfolgt. Unter physiologischen Bedingungen können sie vorherrschend, jedoch nicht ausschließlich, kationisch sein. In jedem Falle können sie, wenn man sie als Salz verabfolgt, mit den verschiedenen Anionen ent- ^ sprechend den anderen, in dem Körper vorhandenen Säuren ein Gleichgewicht bilden, und ihre Salze können mit verschiedenen Säuren nur im Hinblick auf die dem physiologisehen Verhalten nicht innewohnende Isolierung oder Löslichkeit Vorteile aufweisen. Es ist demgemäß festzustellen, daß alle Salze der Basen der Formel (I) mit nicht toxischen Säuren untereinander und gegenüber den Basen äquivalent sind.

Es ist leicht zu erkennen, daß Salze von Säuren, die phar-109641/1930 ~⁶~

mazeutisch nicht verträglich sind, ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung von verträglichen Salzen mittels doppelter Umsetzung, Basenaustausch oder nach anderen bekannten Verfahren wertvoll sind.

Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen verwendet werden kann, besteht in der Entfernung einer Schutzgruppe Z von einer Verbindung R.GO.GHMe. NZCMe.,, (worin R die substituierte Phenylgruppe der Formel (I), Z eine Aralkylgruppe (z, B. eine Benzylgruppe) oder eine Aoylgruppe (z. B. eine Acetyl- oder eine Benzyloxycarbonylgruppe) ist), die nach bekannten chemischen Verfahren entfernt werden kann. So kann beispielsweise die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden. Ebenso kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse oder, wie eine Acetylgruppe, durch Hydrolyse vorzugsweise mit einer Mineralsäure entfernt werden»

Ein weiteres Verfahren ist die Grignard-Kupplung eines Amids oder Nitrile der Formel (VII) mit einem Grignard-Reagens (VI)

,MgHaI +Y- GHGH₃

(VI) ^NI1C<⁽

(VII)

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205Ö618

(worin Y eine Carbamoyl-, wie Dimethylcarbamoyl- oder Cyanogruppe und Hai ein Halogenatom let), mit nachfolgender Hydrolyse. Bs ist allgemein bekannt» daß eine solche Reaktion unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise mit einem Molarüberaohuß des Grignard-Reagens, beispielsweise in Xther oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden kann. Ifcie Hydrolyse kann mit Wasser oder einer verdünnten wäßrigen Mineralsäure vorzugsweise unter 10⁰C durchgeführt wer- Λ den.

ein weiteres Verfahren besteht in der Oxydation des entsprechenden Amino-*«|kundären Alkohols der Formel (VIII)· Die Oxydation kann einfaoh nach bekannten Verfahren und besonders unter Verwendung der Oppenauer-Oxydationsreaktion unter Verwendung eines Ketona, beispielsweise Acetone od|T Cyclohexanone, in Gegenwart eines Aluminiumalkoxids, beispielsweise Aluminiumisopropoxids, bewirkt werden.

OHOH.CHCH_x

J ~ (VIII)

HHC(CH,), X * °

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-

■"*■-'
salze können ebenso duroh die Reaktion eines m-X-«t-Alkoxy-

.■■·."■?■

propiophenons dir Tormel (IX)

-8-

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ORIGINAL INSPECTED

CO.CH.CH.

OR«

(ix)

worin OR¹ ein Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthoxy ist und X die vorausgehend erläuterte Bedeutung hat, mit t-Butylamin erhalten werden.Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie vorausgehend beschrieben, durchgeführt, wobei die Reaktionspartner auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs erhitzt werden. Die Verbindung der Formel (IX) kann durch Umsetzung eines Alkalimetallalkoxids mit dem entsprechenden m-^L -Dihalogenpropiophenon erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin durch Entfernen einer ß-Keto-Schutzgruppe, beispielsweise einer Oximgruppe, unter Bildung der gewünschten Carbonylverbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann beispielsweise das entsprechende Oxim der Formel (X) umgewandelt werden in die gewünschten Endprodukte durch Äquilibrieren mit einer reaktionsfähigen Carbonylverbindung,

NOH π
C -

CH - CH,

(X)

NH

— 9 —

1 0 d 8 41 / 1 θ 30

oder mittels Hydrolyse unter Verwendung solcher Reagenaien wie Hineralsäuren. Das Oxim (X) kann durch Umsetzen des ai-Halogen-ß-nitroso-m-X-propiophenons mit t-Butylamin hergestellt werden; die Nitrosoverbindung als solche kann durch die Reaktion von m-X-Propylenbenzol mit Nitrosylchlorid hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung schafft daher eine Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

In weiterer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung: eine pharmazeutische Zubereitung, (vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten), die eine Verbindung der formel (I) (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Geeigneterweise bildet die Verbindung der Formel (I) oder ihr Säureadditionssalz 5 bis 95 Gew.^ der Zubereitung. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ™ unter Verwendung von analogen Methoden, wie sie oben zur Herstellung von Alkylaminopropiophenonen angegeben sind.

Ein Verfahren zur Behandlung eines depressiven Zustande bei Säugern, wie Menschen, Mäusen, Ratten usw., wozu man eine antidepressiv wirksame, nicht toxische Menge (Dosis), vorzugsweise in Form von Dosierungseinheit, einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträg-

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- ίο -

lichee Salz hiervon verabfolgt.

Die Verbindungen der Formel (I) (Wirkstoffe) oder ihr bzw, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze werden vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten dem zu behandelnden Säuger verabfolgt,.·

Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, parenteral oder rektal verabfolgt werden«,

Eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthält, kann in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien, dargeboten werden, wobei jede eine v/irksame, antidepressiv v/irkende, nicht toxische Menge der Verbindung enthält.

Die bevorzugte Dosis zur parenteralen Verabfolgung einer Verbindung der Formel (I), (errechnet als Base), beträgt ungefähr 5 mg/kg bis 50 mg/kg Säuger/Körpergewicht, und die insbesondere bevorzugte Dosierung beträgt 15 mg/kg bis 35 mg/kg Säuger/Körpergewicht.

Bei der oralen oder rektalen Verabfolgung beträgt die bevorzugte Dosierung einer Verbindung der Poriael (I), (errechnet als Base), ungefähr 10 mg/kg bis 100 mg/kg Säumer/ Körpergewicht, während die insbesondere bevorzugte Dosierung, (errechnet als Base), ungefähr 30 mg/kr π Lu YO m_t";A>-

109841/1930 -n-

Säuger/Körpergewicht beträgt. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz derselben v/ird vorzugsweise vier mal täglich verabfolgt, obgleich sich die Anzahl der täglichen Verabfolgung nach der Verordnung im Hinblick auf den zu behandelnden Patienten (Sauger) und nach der Erfahrung des Arztes ändern kanne

Zur Behandlung von Menschen ist die bevorzugte Dosierungseinheit einer Verbindung der Formel (I) oder deren Säureadditionssalz, (errechnet als Base), zur oralen Verabfolgung oder Verabfolgung als Suppositorium ungefähr 15 mg bis 500 mg, wobei die bevorzugtere Dosierungseinheit im Bereich von ungefähr 100 mg bis 300 mg und insbesondere von etwa 125 mg bis 250 mg liegt. Alle die vorausgehend angegebenen Dosen beziehen sich auf das Gewicht einer Verbindung der Formel (I) in Form ihrer Base, jedoch ist den vorausgehenden Erörterungen zu entnehmen, daß die Verbindung vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch vertrag- ^ liehen Säureadditionssalzee angewendet wird.

Eine Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben können als orale Einheitszubereitung, (beispielsweise als Tablette, Cachert oder Kapsel), dargeboten werden, wobei sie einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger enthalten, die die Form fester Streckmittel, wie Laktose, Maisstärke, fein verteiltes Silikagel wie auch anderer Exzipienten haben können, die allgemein

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in der Pharmakologie für diesen Zweck bekannt sind.

Eine Verbindung der Formel (i) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz kann ebenso zur rektalen Verwendung oder als Suppositorium dargeboten werden mit den üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie Kakaobutter,und sie kann ebenso zur parenteralen Verwendung als Ampulle einer sterilen Lösung oder Suspension mit Wasser oder einer anderen pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit als Träger hierfür oder als Ampulle eines sterilen Pulvers zur Verdünnung mit einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit dargeboten werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei der Zugabe der vorausbezeichneten Bestandteile die pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile, wie Verdünnungs-, Streckmittel, Puffer, Gesohmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel und dergleichen enthalten können. Die Zubereitungen können dadurch hergestellt werden, daß man die Bestandteile mischt und, soweit notwendig, die entstehende Masse formt und/oder in geeignete Behälter füllt.

Die Verbindung der Formel (I) wird vorzugsweise zur Behandlung von depressiven Zuständen als pharmazeutisch annehmbares Salz dargeboten. Beispiele einiger pharmazeutisch

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20S9618

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verträglicher Salsse, die verwendet werden können, aind Salze der folgenden Säuren} Salzsäure, Schwefeleäure _t Phosphorsäure und Toluolsulfonsäure·

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert»

Beispiel 1 Herstellung von m-Ghlor-ofc-t-butylaminopropiophenon

a) m-Qhlorpropjophenon

Zu Athylmagnesiumbromid (2 1.f 3M) wurden während 45 Min.

unter Rühren und Kühlen m-Ohlorbenzonitril (688 gj 5 Mol) in Äther (2.5*1*) zugegeben. Die erhaltene lösung wurde 5 Std. unter milden Hüokflußbedingungen erhitzt.

Das Reaktionsgemiach wurde mit kalter, verdünnter Salzsäure hydrolysiert, der Äther abdestilliert und die wäßrige Lösung 1 Std. bei 9O⁰G erhitzt. Der Kolben wurde dann gekühlt und geimpft. Das sich abtrennende feste Keton wurdi mit kaltem Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das umkristallisierte Keton hatte einen Schmelzpunkt von 39 bis 40⁰G und wog 750 g.

b) m-Ghlor-at-brompropiophenon

In Methylenchlorid (3 1.) wurde m-Chlorpropiophenon (698 gf 4,15 Mol) gelöst. Die Lösung wurde mit Holzkohle (Darco)* und Magnesiumsulfat 2 Std. gerührt und filtriert. Hierzu

*) Warenzeichen -14-

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wurden unter Eühren 662 g (4»15 Mol weniger 2 g) Brom in Methylenchlorid (1 1.) zugegeben. Wenn die Bromfarbe vollkommen verschwunden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft.

c) m-Ohlor-at-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid Der nach Absatz b) erhaltene ölige Rückstand wurde in Acetonitril (1300 ml) gelöst. Hierzu wurde t-Butylamin (733 g) in Acetonitril (1300 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 32⁰G gehalten wurde. Man ließ das Eeaktionsgemisch über Nacht stehen. Es wurde dann zwischen Wasser (4200 ml) und Äther (2700 ml) aufgeteilt. Die wäßrig« Schicht wurde mit einem weiteren Anteil Äther (1300 al) extrahiert. Die kombinierten Ätherschichten wurden dann mit Wasser (4200 ml), dem Salzsäure zugegeben wurde, gewaschen, bis der pH-Wert der wäßrigen Schicht 9 war. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (500 ml) gewaschen und dann verworfen. Die kombinierten Ätherschichten wurden dann mit Eis (560 g) und konzentrierter Salzsäure (324 g) gerührt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und erneut mit Wasser (200 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml gewaschen. Die beiden letzten Saureschichten wurden kombiniert und unter Vakuum konzentriert, bis Kristalle erschienen. Die Lösung wurde dann auf 5⁰C abgeschreckt und filtriert. Das Produkt wurde dann trockengesaugt, mit ,iCeuon gewaschen und aus einem Gemisch von Isopropanol (31.) und absolutem

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Äthanol (800 ml) umkristallisiert„ Das so erhaltene DL-m-Chlor-^t-butylaminopropiophenonhydro Chlorid war analytisch und spektrographisch reinj Schmelzpunkt 233 - 234⁰C.

Beispiel 2 Herstellung von m-Fluor-oi^t-butylaminopropiophenon

a) m-Fluorpropiophenon

A'thylmagnesiumbromid wurde mit m-3?luorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt. Das Keton hat einen Siedepunkt bei 89°C/8 mm Druck und einen Schmelzpunkt bei 29 - 30⁰C.

b) m-gluor-QL-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid

Die Bromierung des in Absatz 2(a) beschriebenen Produkts wurde, wie in Beispiel 1(b) beschrieben, durchgeführt, und die Eeaktion des oir-Bromketon mit t-Butylamin erfolgte, wie in Beispiel 1(c) beschrieben. Das DL-Aminoketonhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt bei 225 - 226⁰C.

Während in den Verfahren der Beispiele 1 und 2 die Hydrochloride unmittelbar ohne Isolierung der Basen erhalten wurden, ist es ebenso möglich, die Basen durch Vakuumdestillation abzutrennen. m-Chlor-ot-t-butylaminopropiophenon wurde bei 52⁰C und 5/u (0,005 mm) Hg Druck destilliert« Das m-]?luor-Analogon wurde bei 44 - 48°c und 40 ja (0,04 mm) Hg Druck destilliert..

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Beispiel 3

(a) QCr-Ohlorpropiophenon

Propiophenon (26 gj 0,2 Mol) wurde in Tetrachloräthan unter Bildung einer Lösung (100 ml) gelöst, in die Sulfurylchlorid (27 gf 0,2 Mol) bei Zimmertemperatur gegeben wurde„ Es erfolgte eine sofortige Wärmebildung unter 5 Min. langer, kräftiger Bildung von sauren Dämpfen. Nach halbstündigem Stehenlassen wurde das Gemisch 20 Minuten auf 90⁰O erwärmt und dann verdampft und das rückständige Öl abdestilliert unter Bildung von oi-Chlorpropiophenon in drei Fraktionen mit einem Siedepunkt von 76⁰O bei 0,5 mm Hg«

(b) oi -m-Diohlorpropiophenon, hergestellt aus Propiophenon über o(r-0hlorpropiophenon

Propiophenon (67,1 gj 0,5 Mol) wurde in Tetrachloräthan (200 ml) gelöst und auf ungefähr O⁰C gekühlt. Sulfurylchlorid (74,2 gj 0,55 Mol) wurde zugegeben und die Temperatur unter 30⁰G gehalten. Wenn die Bildung von sauren Dämpfen aufgehört hatte, wurde die Lösung 10 Minuten auf 90⁰C erhitzt und dann auf 15°C gekühlt, während wasserfreies Aluminiumchlorid (146,7 g$ 1»1 Mol) zugegeben wurde. Diese Suspension wurde 1 Std. bei 70⁰C erhitzt, wenn ungefähr die Hälfte des Aluminiumchlorids gelöst war. In die Suspension wurde unter Rühren Sulfurylchlorid )74,2 gj 0,55 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde 7,5 Std. bei ungefähr 80⁰C erhitzt. Weiteres Sulfurylchlorid (74 g;

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0,5 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch bei 85⁰G 4_f75 Std erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis (1 kg) gegossen, abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert· Die gesamte organische Schicht (700 ml) wurde mit Wasser (2 x), 10 $iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (3 χ 150 ml), Wasser (2 χ 400 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat/Holzkohle getrocknete Das filtrieren und Verdampfen lieferte ein braunes öl, das etwas

letrachloräthan enthielt und eine Reinheit von ungefähr 80 $, ermittelt durch Dampfphasenchromatographie, hatte.

Siedepunkt 98 - 99°C/1 mm Hg.

(c) m-Qhlor-q-t-butylaminopropiophenon Das Öl (24,8 gj ca. 0,1 Mol) von Stufe (b) wurde in Acetonitril (60 ml) und t-Butylamin (36,6 gj 0,5 Mol) gelöst und Natriumiodid (5 g| 0,033 Mol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 10 Std. am Rückfluß gehalten und 56 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der größte Teil des überschüssigen t-Butylamins wurde unter reduziertem Druck entfernt und Wasser (200 ml) wurde zugegeben. Dann wurde mit Äther (2 χ 110 ml) extrahiert und die Ätherschicht mit Wasser, das etwas konzentrierte Salzsäure enthielt, so gewaschen, daß das Waschprodukt einen pH-Wert von 9 aufwies. Dieses wurde mit Äther (100 ml) zurückgewasehen. Die Gesamt äthers chi cht wurde mit Eis (35 g) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) behandelt und abgetrennt, und der Ätherwurde mit Wasser und konzentrierter Salzsäure (2:1, 27 ml)

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gewaschen. Die gesamte wäßrige Salzsäureschicht wurde mit Äther (15 ml) gewaschen, mit Holzkohle behandelt, filtriert und zu einem dicken Harz verdampft, dem Aceton zugegeben wurde· Die dicke weiße kristalline Ausfällung wurde filtriert, mit Aceton (2 x) gewaschen und getrocknet unter Bildung von m-Chlor-ü-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid.

Beispiel 4

Herstellung von m-Qhlor-ct-t-butylaminopropiophenon Stufe (a) - oc-m-Dichlorpropiophenon m-Chlorpropiophenon (8,4 gj 0,05 Mol) wurde Ia Tetraehloräthan (20 ml) gelöst und Sulfurylchlorid (7,4 gf 0,055 Mol) wurde zugegeben. Nach Erwärmen auf 50⁰G trat eine heftige Gasbildung ein, die von selbst beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur 1 Std„ fortdauerte. Nach Zugabe von Sulfurylchlorid (3 g) wurde die Lösung 0,5 Std. bei ungefähr 90⁰G erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und zu einem öl verdampft, das in wenig Benzol gelöst und zwei mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen öl (11 g) verdampft wurde, das eine sehr geringe Menge Tetrachloräthan enthielt. Das Produkt hatte eine etwa 90 #ige Reinheit, festgestellt mittels Dampfphasenchromatographie.

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Stufe (b) - m-öhlor-ai-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid a-m-Dichlorpropiophenon (5,5 gf ca. 0,025 Mol) des Öls von Stufe (a) wurde in Acetonitril (15 ml) gelöst und t-Butylamin (9,1 g| 0,125 Mol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 22 Std. am Rückfluß gehalten, und dann wurde, genau wie in Beispiel 3(c) weitergearbeitet unter Bildung von m-Chlor-Λ-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid.

Beispiel 5 Tablettenansatz für 300 mg Tabletten-Bestandteile

150 mg Hydrochloridsalz der Formel (I) 85 mg Laktose

50 mg Maisstärke

10 mg fein zerkleinertes Silikagel
5 mg Polyvinylpyrrolidon

Verfahren

Milchzucker, Malsstärke und Salz wurden zusammengemischt und mit einem Bindemittel, Polyvinylpyrrolidon in alkohol!- scher Lösung unter Bildung von Granulaten granuliert. Die Granulate ließ man durch ein Sieb mit einer lichten Haschenweite von 0,991 bis 0,833 mm (16 - 20 mesh) laufen, dann wurden sie luftgetrocknet, mit fein verteiltem Silikagel als Gleitmittel behandelt und in Tabletten gepresst. Es konnte dann, wenn gewünscht, eine Pilmbeschichtung aufgebracht werden.

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Beispiel 6 Kapselherstellung - 400 mg Füllgewicht

150 mg Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I) wurden mit 125 mg Milchzucker und 125 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde in eine zweiteilige, harte Gelatinekapsel gefüllt,

Beispiel 7 Parenterale Lösung 150 mg Hydrochloridsalz der Formel (I) wurden in sterilem Wasser U.S.P. unter Bildung von 1 ml gelöst. Eine Mehr-Dosenzubereitung kann Bakteriostatika, wie 0,2 bis 0,5 ^/Gewicht/Volumen Phenol enthalten.

Beispiel 8 Suppositorium - 400 mg· Gewicht

150 mg Hydrochloridsalz der Formel (I) wurden mit 250 mg weichgemachter oder geschmolzener Kakaobutter gemischt, und Suppositorien wurden durch Abschrecken und Formen hergestellt.

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109841 /1

Claims (5)

1. Patentansprüche

   1· Verbindung der formel

   oder ihr Säureadditionssalz, worin X Ghlor oder !fluor ist.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form ihree pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes.
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 in ?ora eines Säureadditionssalzes einer Mineralsäure·
4. 4. m-Ohlor-oC-t-butylaminoproplophenon, 5 β m-Fluor-oir-t-butylaminopropiophenori.·

   6. Halogenwasserstoff-Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß Anspruch 4 oder 5·

   7· m-Ghlor-oc-t-butylaminopropiophenonhydrochlorid.

   8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man t-Butylamin mit einem ot-Halogenpropiophenon der Formel

   1 0 9 8 k 1 / 1 9 3 0 -22-

   2U59618

   00— GH— Hal

   worin X die Bedeutung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7
   hat und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, zur Umsetzung bringt.

   9· Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines polaren, organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

   10, Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet,
   daß das lösungsmittel Acetonitril ist.

   11· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionspartner zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs erhitzt werden.

   12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Amin in dem Reaktionsgemisch in einem Molarüberschuß gegenüber dem rf-Halogenpropiophenon verwendet wird.

   13· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als «-Halogenpropiophenon Jt-Ghlorpropiophenon und Natriumiodid in dem Reaktionsgemiscii verwendet werden.

   109841/1930 -23-

   Ho Verfahren gemäß Anspruch 8,dadurch gekennzeichnet, daß man t-Butylamin mit m-av-Dichlorpropiophenon in Gegenwart von Acetonitril und Natriumiodid am Rückfluß hält und m-Ghlor- >-t-butylaminopropiophenon oder dessen Hydrochlorid-BaIz aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

   15· Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Säureadditionssalz derselben, sofern sie nach einem Verfahren der Ansprüche 8

   bis H hergestellt ist. (|

   16. Pharmazeutische Zubereitung, geeignet zur Behandlung von depressiven Zuständen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Butylaminopropiophenon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabfolgt.

   17· Zubereitung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Butylaminopropiophenon oder sein Säureadditions- {( salz in einer Menge von 5 "bis 95 Gew.96 der Zubereitung vorhanden ist.

   18· Zubereitung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen oder rektalen Verabfolgung geeignet ist und in Form von getrennten Dosierungseinheiten, die von 15 bis 500 mg Butylaminopropiophenon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz enthalten, vorliegt«

   -24-109841/1930

   19· Zubereitung gemäß Anspruch. 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Butylaminopropiophenon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz in einer Menge von 100 bis 300 mg vorliegt.

   20· Zubereitung gemäß Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß das Butylaminopropiophenon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz in einer Menge von 125 bis 250 mg vorliegt.

   21. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, da durch gekennzeichnet, daß die getrennte Dosierungseinheit eine Tablette ist.

   22. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, da durch gekennzeichnet, daß die getrennte Dosierungseinheit eine beschichtete Tablette ist.

   23. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die getrennte Dosierungseinheit eine Kapsel ist.

   24. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die getrennte Dosierungseinheit ein Suppositorium ist.

   25. Zubereitung gemäß Anspruch 16, geeignet zur parentera-

   10 9 8 4 1/1930

   2Ü59618

   len Verabfolgung in Form von getrennten Dosierungseinheiten mit einem Gehalt von 7»5 bis 250 mg Butylaminopropiophenon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalzβ

   26ο Zubereitung gemäß Anspruch 25»dadurch gekennzeichnet, daß die getrennten Dosierungseinheiten eine sterile lösung oder fein verteilte Suspension von Butylaminopropiophenon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit enthaltene

   27ο Tablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine antidepressiv wirksame Menge von m-Ghlor-x-t-butylaminopropiophenonhydroChlorid enthält«

   28e Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 271 dadurch gekennzeichnet, daß man das Butylaminopropiophenon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger mischt·

   29 β Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes aus m-Ohlor-*-t-butylaminopropiophenon oder m-]?luor-o6-tbutylaminopropiophenon, im wesentlichen, wie vorausgehend unter besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 1 bis 4 "beschriebene

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   3Oe Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes von m-Chlor-x-t-butylaminopropiophenon oder m-Fluor-tt-butylaminopropiophenon, im wesentlichen, v/ie vorausgehend unter besonderem Hinweis auf die Beispiele 5 bis 8 beschrieben.

   31° Pharmazeutische Zubereitung eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes von m-Chlor-at-t-butylaminopropiophenon oder m-Pluor-oo-t-butylaminopropiophenon, im v/es entlichen, wie vorausgehend unter besonderen _inv/eis auf die Beispiele 5 bis 8 beschrieben*,

   32, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Verbindung der Formel

   worin OR eine liiedrigalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Fluor ist, mit t-3xtj±;<::.!:. r,ui· Uisetzung bringt;

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   bad

   (b) eine Verbindung der Formel

   .CO - CH - OH,
5. 5 - G(CH,)

   worin X Chlor oder "KLuor und Z eine Acyl- oder Aralkyl gruppe ist» durch Entfernen der schützenden Gruppe Z um- ^ wandelt f

   (c) ein Grignard-Mittel der Formel

   MgHaI

   worin X Chlor oder Fluor und Hal ein Halogenatom ist, mit einem Amid oder Hitril der Formel

   Y - CHCH,

   worin Y eine Garbamoyl- oder ITitrilgruppe ist, unter wasserfreien Bedingungen zur Umsetzung "bringt und das Reaktionspro dukt hydrolysiert;

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   (d) einen sekundären Alkohol der Formel

   [.CH.

   v.'orin X Chlor oder Fluor ist, oxydiert;

   (e) ein Oxim der Formel

   C CH CIl*

   Il I , 7

   UOB, HHQ(CB,)*

   worin X Chlor oder Fluor ist, zur Umwandlung bringt.

   33· m-Chlor- -t-butylaminopropiophenon, m-Fluor- -tbutylaminopropiophenon oder deren Säureadditionssalze, sofern sie nach dem Verfahren von Beispiel 32 hergestellt

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