DE2322070A1 - Neue piperazinderivate - Google Patents

Neue piperazinderivate

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DE2322070A1
DE2322070A1 DE2322070A DE2322070A DE2322070A1 DE 2322070 A1 DE2322070 A1 DE 2322070A1 DE 2322070 A DE2322070 A DE 2322070A DE 2322070 A DE2322070 A DE 2322070A DE 2322070 A1 DE2322070 A1 DE 2322070A1
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compounds
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compound
piperazine
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DE2322070A
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Don Pierre Rene Luc Giudicelli
Henry Dr Ing Najer
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

23 754 n/wa
Synthelabo, Paris / Frankreich
Neue Piperazinderivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinderivate der allgemeinen Formel (i)
(I)
CF-
309846/11S1
worin A
entweder eine -(CHp)-COOR Gruppe, worin η eine ganze Zahl von mindestens 1 bis höchstens 6 und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder eine -CHp-(CHp)-R1. Gruppe bedeutet, worin η die vorstehende Bedeutung besitzt und R, entweder eine Nitrilfunktion oder eine Carboxylfunktion darstellt.·
Gleicherweise in die Erfindung eingeschlossen sind
- einerseits die Additionssalze, die die Amine (i) mit jeglichen pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säuren bilden,
- andererseits, wenn R, eine Carboxylfunktion darstellt, die nicht toxischen Salze, die die Verbindungen (l) mit Mineralbasen, wie Soda beispielsweise^ oder mit organischen Basen, wie den Aminen, bilden.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungarjäer allgemeinen Formel (i) das dadurch gekennzeichnet ist, dass man N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin der Formel (II)
N-H (II)
mit einem halogenierten Derivat der Formel (III)
A χ
309846/1161
umsetzt, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und A die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel (I) besitzt.
Die Reaktion wird dadurch bewirkt, daß man die Verbindungen (II) und (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder ChloBform in Gegenwart eines Halogenwasserstoff säureakzeptors , wie z.B. einem Alkalicarbonat, einem Alkalihydrid, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Diäthylanilin, erhitzt.
Eine Variante des vorhergehenden Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
^Y
A N (V)
"^ Y
umsetzt, worin
Z eine CH2-CH2-X-Gruppe, wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, bedeutet,
Y eine CH2-CH3-X-GrUpPe bedeutet, wenn Z ein Wasserstoff atom bedeutet, und
309846/1161
A und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindungen (IV) und (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors, beispielsweise einem Alkalicarbonat, einem Alkalimetallhydrid oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Diäthylanilin, bewirkt.
Eine andere Variante des vorstehenden Verfahrens besteht darin, dass man N-(m-TrifluormethylthJo-phenyl)-piperazin (il) mit einer Acrylverbindung der allgemeinen Formel·(Vl)
CH2 == CH - T . (Vl)
umsetzt, worin T entweder eine -CN Gruppe oder eine -COOR Gruppe bedeutet, worin R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (i) aufweist.
Diese Reaktion kann entweder ohne intermediäres Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Kondensationsmittels, wie z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid durchgeführt werden. Diese Kondensation wird entweder in der Kälte oder beim Erhitzen des Reaktionsgemisches auf eine gemässigte Temperatur, beispielsweise 80° bewirkt.
Schliesslich besteht eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darin, die dann anwendbar ist, wenn A eine CHp-(CHp)-CN Gruppe darstellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
309846/1161 ~5'
η "ν - cho - (cho> - χ (VII)
2)n
worin X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (III) aufweist, mit einem Metallcyanide wie Kupfercyanid, Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIl) werden durch Einwirkung eines Haiogenierungsagens, wie z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortri Chlorid oder Phosphortribromid auf einen Alkohol der allgemeinen Formel (VIII)
N-CH2- (CH2)n - OH (VIII)
der durch Umsetzung von N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin mit einem halogenierten Alkohol der allgemeinen Formel (IX)
X-CH2- (CH2)n - OH (IX)
worin η und X die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln (VII) und (Hl) jeweils aufweisen, erhalten wurde, erzeugt.
Schliesslich werden die Salze der Verbindungen (i) der Erfindung durch zur Herstellung von Salzen bekannte Verfahren erhalten.
- 6 -309846/1161
In die Erfindimg sind weiter die industriellen Verwendungen und insbesondere die pharmazeutische Anwendung der Verbindung (i) und ihrer Salze eingeschlossen. Die Verbindungen (i) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die ihnen ein therapeutisches Interesse verleihen. Sie weisen insbesondere appetitzügelnde Eigenschaften und Wirkungen gegen Angstzustände bzw. Erregungszustände auf. Beispielsweise werden nachstehend einige pharmakologische Eigenschaften der Verbindung (I) angeführt, deren Herstellungsverfahren in Beispiel 2 beschrieben ist. Diese Verbindung, nachstehend als "Verbindung Ia" bezeichnet, wurde vergleichsweise gegenüber zwei Bezugssubstanzen untersucht;
Dem N-m-Trifluormethylphenylpiperazin (Verbindung Rl), bekannt für seine appetitzügelnden Eigenschaften und Eigenschaften gegenüber Angstzuständen,
Dem N-m-Trifluormethylthiophenylpiperazin (Verbindung R2), bekannt für seine appetitzügelnden Eigenschaften.
Zur Durchführung dieser Studien wurden die nachfolgenden Prüfungen durchgeführt, wobei die Verbindungen auf oralem Weg verabreicht wurden.
1) Untersuchung der appetitzügelnden Wirkungen bei der Ratte, die trainiert worden war, ihren Nahrungsmittelbedarf während eines Zeitraums von 5 bis 24 Stunden zu deckenj
2) Motorische Aktivität der Maus, während der der Verabreichung der untersuchten Verbindung folgenden Stunde;
- 7 -309846/11*1
3) Versuch des "elektrischen Kampfes" (Tedeschi R.E. et al, J. Pharmacol., 1959, 125, Seite 28-34);
4) Potential!sierung des durch Barbital hervorgerufenen Schlafes (175" mg/kg, i.p·)·
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammemgefasst, die weiter die DL 50 Werte (und ihre 95 $igen Vertrauensgrenzen) der untersuchten Verbindungen, bestimmt auf intravenösem und oralem Weg, anführt.
Rl R2 Ia
Appetitzügelung DE 50
(mg/kg)		 25 15 11
Motorische Aktivität
5 mg/kg		 -45$ 0 0
"elektrischer Kampf"
DE 50 (mg/kg)		 15 15 8
Potentialisierung des
durch Hexobarbital her
vorgerufenen Schlafes		 ++++ ++++ ++++
DL 50 (mg/kg)
intravenöse Verab
reichung		 8o( 74-86) 90 (80-100) I8o (169-191)
per os Verabreichung 200(180-220) 210 (184-239) 335 (307-366)
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung Ia einen gegenüber den Verbindungen Rl und R2 verbesserten therapeutischen Index besitzt, da sie in der Gesamtheit aktiver
309846/1161
als diese ist und eine geringere Toxizität aufweist.
Die Verbindungen (i) und ihre Salze, insbesondere Verbindung Ia, werden als appetitzügelnde Mittel und als Mittel gegen Angstzustände verwendet. Sie werden insbesonderebei der Behandlung von Fettleibigkeit verwendet, von der man weiss, dass sie häufig von Angst- bzw. Erregungszuständen begleitet ist.
Daher werden durch dielErfindung alle pharmazeutischen Zubereitungen umfasst, die zumindest eine der Verbindungen (i) und ihre Salze, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, die zur Verabreichung der Zubereitungen, hauptsächlich auf oralem Weg, geeignet sind, enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere medikamentöse Substanzen enthalten, mit denen die Verbindungen (i) und ihre Salze therapeutisch und pharmazeutisch verträglich sind.
Für die Verabreichung auf oralem Weg werden jegliche feste, für diese Verabreichung geeignete pharmazeutische Formen (Tabletten, Dragees, Kapseln etc.) verwendet. Die.Einheitsdosis kann entsprechend der gewählten Verbindung zwischen 1 und 50 mg und die Tagesdosis zwischen 1 und I50 mg variieren.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne eine Einschränkung darzustellen.
Beispiel 1 : N-(ß-Cyano-äthyl) N'-(m-trifluormethylthiophenyl)piperazin
309846/1161 " 9 "
In einen 50 ml Kolben, der mit einem Rührer und einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, werden 10,8 g (Ο,θ4γ Mol/g) m-Trifiuormethylthiophenylpiperazin und 4,9 g (0,0 94 Mol/g) Acrylnitril eingebracht. Unter Kühlung und unter Rührung werden 0,1 ml einer 4o $igen Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung in Methylalkohol hinzugefügt. Das Gemisch lässt man 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sodann während 2 Stunden auf 80°C. Man lässt abkühlen, nimmt das Reaktionsgemisch mit 100 ml wasserfreiem Äther auf, filtriert von unlöslichen Stoffen ab und vertreibt sodann die Lösungsmittel am Viasserbad im Vakuum. Nach Rektifizierung des Rückstandes erhält man 11 g (Ausbeute 88 %) N-(ß-Cyano-äthyl) N!-(m-trifluormethylthiophenyl)piperazin in Form einer klaren gelben viskosen Flüssigkeit, die bei I98 bis 200°C/3 mm übergeht. n<p = 1,5378.
Analyse: C14H16F3N3S (315)
Berechnet #: C 53,32 H 5,11 Gefunden %: 53,23 5,02
Beispiel 2: N-(ß-Cyano-äthyl) N*-(m-trifluormethylthiophenyl)piperazin-hydrochlorid
Man löst 10,2 g N-{ß-Cyano-äthyl) N' -(m-trifluormethylthiophenyl)piperazin in 100 ml wasserfreiem Äther auf und lässt in diese Lösung bis zur Beendigung der Ausfällung Chlorwasserstoffgas eintreten. Das gebildete Hydrochlorid wird filtriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält derart 6,7 g N-(ß-Cy.ano-äthyl) N'-(m-trifluormethyl-
- 10 309846/1161
- ίο -
thiophenyl)piperazinhydrochlorid, die eine weisse, kristalliesierte in Wasser lösliche Verbindung mit einem Schmelzpunkt von l40°C darstellt.
Analyse: C1^H17ClF5N3S (352)
Berechnet $1 C 47,8O H 8,87 F 16,20 Cl 10,08 Gefunden %: 48,04 8,68 16,09 10,15
Beispiel 3 : N-(B-Carbomethoxy-äthyl) N'-(m-trifluorrcethylthiophenyl)piperazin-hydrochlorid
In einen 50 ml Kolben, der mit Rührer und Rückflusskühler ausgestattet ist, werden 7 g (0,0267 Mol/g) m-Trifluormethylthiophenylpiperazin und 2,55 g (0,0295 Mol/g frisch destilliertes Methylacrylat eingebracht. Die Temperatur erhöht sich geringfügig. Man lässt abkühlen und fügt unter Rührung 0,1 ml einer 40 ^igen Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung in Methylalkohol hinzu.
Man lässt das Gemisch während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen, giesst 60 ml kochenden Isopropylalkohol hinzu und säuert mit 2,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man verdampft die Lösungsmittel am Wasserbad im Vakuum und nimmt den Rückstand zweimal sukzessive mit 50 ml Benzol auf, welches man jeweils zur aceotropen Entfernung des Wassers vertreibt. Man nimmt schliesslich den Rückstand mit 50 ml Isopropylalkohol auf, filtriert in der Hitze und lässt das Filtrat während einigen Stunden im Eisbad stehen. Man filtriert den Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid. Man erhält derart
- 11 309846/1161
- li -
8,2 g (Ausbeute 8o %) N-(ß-Carboxymethoxy-äthyl) N'-(m-Trifluormethylthiophenyl)piperazin-hydrochlorid in Form einer weiss kristallisierten, in VJasser löslichen Verbindung, mit einem Schmelzpunkt von l80°C.
Analyse: C15H20P3ClN2O2S (385)
Berechnet %i C 46,82 H 5,24 P 14,81 Cl 9,21 N 7,28 Gefunden %\ 46,88 5,28 14,63 9,17 7,30
309846/1161

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Li Neue Piperazlnderivate der Formel (i)
    N - A (I)
    worin A
    entweder eine -(CH ) -COOR Gruppe, worin η eine ganze Zahl von mindestens 1 bis höchstens 6 und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    oder eine ~CH2"^GH2^n~Rl GruPPe bedeutet, worin η die vorstehende Bedeutung besitzt und R1 entweder eine Nitrilfunktion oder eine Carboxylfunktion darstellt. :
    Additionssalze, die die Amine (i) mit jeglicher pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säure bilden und im Fall, wenn R, eine Carboxylgruppe darstellt, die nicht toxischen Salze, die die Verbindungen (i) mit Mineral- oder organischen Basen, wie den Aminenjbilden.
    - 13 309846/1161
    - 135 -
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i), dadurch gekennzei ohne t , dass man N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin der Formel (il)
    N^ Jf - H (II)
    SCF,
    mit einem halogenierten Derivat der Formel (Hl)
    A X (III)
    umsetzt, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und A die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel (i) besitzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen (II) und (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors erhitzt.
    5. Variante des Verfahrens nach Anspruch 5* dadurch
    gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    (IV)
    309846/1161 - 14 -
    - 14 - jl?dtJ±
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    A N (V)
    ^^ Y
    umsetzt, worin
    Z eine CH2-CH2-X-Gruppe, wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, bedeutet,
    Y eine CH2-CH2-X-Gruppe bedeutet, wenn Z ein Wasserstoff atom bedeutet, und
    A und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennz.eichn e t , daß man die Verbindungen (IV) und (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors erhitzt.
    7» Variante des Verfahrens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(ra-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin (II) mit einer Acrylverbindung der allgemeinen Formel (VI)
    CH2 == CH - T (VI)
    -15-
    309846/1161
    umsetzt, worin T entweder eine -CN Gruppe oder eine -COOR Gruppe bedeutet, worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweist.
    8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen (il) und (VI) entweder ohne intermediäres Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Kondensationsmittels in der Kälte oder bei erhöhter Temperatur umsetzt.
    9. Variante des Verfahrens nach Anspruch J5, dadurch gekennzei chnet, dass man, wenn A eine -CH2-(CHp)-CN Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIl)
    -N^ f - CH2 - (CH2)n - X (VII)
    "SCF,
    worin X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch J> besitzt, mit einem Metallcyanid umsetzt.
    10. Piperazinderivate der Formel (VIl)
    ^ y - CH2 - (CH2)n - X (VII)
    worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt.
    309846/1161 -16-
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ans pruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenierungsmittel mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (VIII)
    { \ - CH0 - (GH0L - OH (VIII)
    l2 v "2'n
    umsetzt, der durch Reaktion von N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin, mit einem halogenierten Alkohol der allgemeinen Formel (IX)
    X-CH2- (CHg)n - OH (IX)
    erhalten wurde, worin η und X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 10 aufweisen.
    12. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest eine der in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägersubstanzeri, enthalten.
    309846/1161
DE2322070A 1972-05-03 1973-05-02 Neue piperazinderivate Pending DE2322070A1 (de)

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