DE1443216A1

DE1443216A1 - Chemische Verbindungen,Verfahren und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1443216A1
Application number: DE19611443216
Authority: DE
Inventors: Copp Frederick Charles; Hodson Harold Francis
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1960-03-03
Filing date: 1961-03-02
Publication date: 1969-11-27
Also published as: US3099599A; CH429694A; DE1443216B2; DE1443216C3; SE308102B; GB993581A; FR1305369A; DK111564B

Description

MUNCNIM 13

KUtflNSnNPlATZ 2

Tal·*··· I* 4M*

Be/Be

Anwalta-Akte 6435/86

»I£ WELLCOME POUKDAIION LIMITED 183-193 Euaton Road, London, K.W.1., England

¹¹ Chemieohe Verbindungen, Verfahren und pharmazeutische Zubereitungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Verbindungen» ä Verfahren ihrer Synthetisierung und pharmazeutiaohe Zubereitungen, welche die chemisehen Verbindungen enthalten.

Ee wurde gefunden, dass Phenexyalkylguanidlne der Forael (I) und die Säureadditionesalze hlerren eine apezifleohe sympatholytisoho Wirkung haben, hervorgerufen durea die Dämpfung des adrenergischen Kervenmeohanlemus und nieat duroh einen unmittelbaren Antagoniemue von Adr^nali* ond

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-2*

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ihm gleichartiger Stoffe und welche frei oder relativ frei sind von parasympatholytisohen lind parasympathomimetisohen Eigenschaften. Sa. wurde auch gefunden, dass Phenoxyalkylguaiiidine der Formel (I) und die Süureadditionasalze hiervon wirksam den Befall von Strongyloides ratti "bei Ratten us bei Schafen vermindern.

(D k

HH₂

Ir der Formel (I);

Λ ist eine -(CH₂)₂-, -(CH₂),-, -CH₂-CH(CH,)- oder -GH(CH₃).CH₂-Gruppe;

R" ist ein Waaaerstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe, die 1 "bis 6 Kohlenstoff atome enthält oder eine

Acetamido- oder Propionamido-GTuppo^ und

der Phenoxyring trägt in jeder der 2, 3» 5 und 6-Stellun gen ein Wasaeratoff- oder Halogenatom oder eine Uitro-,

von eine Alkyl- oder Alkoiy-Gruppe, die 1 "bis 4 Kohlenstoff-

atome enthält.

Die spezifieohe eympatholytieoiie Wirkung und die ant«lmintisohe Wirkung der Säureadditionasalee der Phexoxyalkylguanidine der lormel (I) beruhen auf den Baaen, aber 909848/U*i BA

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die Baa· wird vorzugsweise ala ein Säureadditionseals verabfolgt, in welcher die Säure therspeutisoh und pharmazeutisch annehmbar iat. So sind die Chlsr*a*e*rst*ffT Bromwasserstoff*» und Schwefelsäuren sufrisdsns teilend; unter beetimmten Umatäaden bieten jedoch organlaoh· Säuren, wie Mileh-, Zitronen- und Maleinsäuren spsslflsaht Vorteile wegen der physikalischen Eigenschaften der so gebildeten Salze.

Di« Phenoxyalkylguanidinbasβ ist in der Literatur beschrieben, aber ee ist nicht beschrieben, dass sie eine spezifische sympatholytischs nooh dass sie eine antelmintische Wirkung hat.

Die vorliegende Erfindung Schafft in einer Hinsicht Phenoxy alkylguaiiidine der Formel (I) und die Säureadditionsealze hiervon, insoweit als dieee neu sind·

Die bevorzugten Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und Säureadditionesalze hiervon, dio eine spezifische syapa- " thorytieche Wirkung haben, sind 2-(4-Chlor-2-metliylphenojty)T 2-{2,ij-Dinethylphenoxy)-, 2-(4-Bromphenoxy)-, 2-(2-Metaylphsnoxy)-, 2-(2-Isopropyl|ihenoxy)-, 2-(2-Isopropyl-5-msthylphenoxy)-, 2-(2,4,C-Trioklorphenoxy)-, 2-(2-Bronphenoxy)-, 2-(3-Hethylphenoxy)-, 2-(4-Cnlorphenoxy)-_f . . a-(2-Bromphsnoxy)-, 2-(3-Methylphenoxy)-, 2-(4-0hlorphenoxy)-, 2-(2,4-Diolilorphenoxy)-, 2-(2,6-Dichlorphenoxy)-, 9098U/UA9

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2-(2-0hlor-6-Eiet]iylphenoxy)- und 2-(2_r6-Oliaetiiylphenoxy)-LLthylguanidine und 2-(C_f 6-J:uaethylphenoxy)-propylguanidin und die Säuxeadditian33alüe hiervon. Besonders bevorzugt 3ind die letzten 8 bezeichneten Phenoxyalkylguanidihe und die 3 äirre additions sal ze hiervon.

Die bevorzugten Phenoxyalkylguaniiine der Formel (I) und Snureadditionssalze hiervon, welche eine antelnxintische Wii'kuiig haben, sind 2-(2-Chlorphenoxy)-_# 2-(4-Chlor-3-iaetii.ylphenoxy)-f 2-(2-Isopropylphenoxy)-, 2-(2-Metnylphenoxy)-, 2-(4-Methylphenoxy)-, 2-(3-0hlor-4-metiiylphe- noxy)-_t 2-(4-0iilor-3i5-diiaethylphenoxy)-, 2-(2-Isoj?ropyl-5-iE.ethylphenoxy)-, 2-(4-Chlor-2-i3opropyl-5-methylph.enoxy)- und 2-(4-t-Pentylphenoxy)-äthylguanidine und die Säureadditionsaalze hiervon. Besonders bevoreugt sind die letaten 7 fcezeiohneten PhenoxyäthylgUAnidine und die S&ureadditionssalze hiervon.

Die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und Säureadditionssalze hiervon werden durch irgendein, für dlt Synthe-■tisierun£3Öerivate von Guanidin "bekanntes Verfahren synthetisiert. Beispielsweise werden ale synthetisiert duroh die Reaktion eines Guanidin oder «Ines Salat· hierroa alt einer YerMndung IrI, worin r' eine PhenoxyalJrylgruppe und X βία reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe ist, -ie ein Halogenatom. Als weiteres Beispiel werden sie ayn-

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thetislert durch, die Reaktion von Ammoniak oder eines Ammoniakderivates oder eines Salzes hiervon mit einem S-subetituierten Isothioharnstoff oder einem Salz hiervon oder mit einem Cyananid; daa Ammonialcderivat kann ein primären Amin und daa Salz von Ammoniak kann Ammonium-sulfat, -thiooyanat oder -benzol3ulfonat sein.

Die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und die Säureadditionsaalze, welche nach den oben beschriebenen Heaktio- ™ neu hergestellt wurden, können durch deppelte Umsetzung entv/edor während oder naoh den Reaktionen in jeweils bezüglich Säureadditionaoalze oder Salze anderer Säuren umgewandelt werden. Beispielsweise können Hydrochloride von Jodiden oder Sulfaten durch Reaktion mit Silberchlorid ■ oder durch Erwärmen mit methanol!3ohem Chlorwasserstoff hergesteilt werden.

Die vorliegende !Erfindung schafft in anderer Hinsicht die " ι oben beschriebenen Verfahren zur Synthetisierung der Phenoxy alkylg^uanidine* der Formel (I) und der Säureadditionssalze hiervon, insoweit als diese neu sind·

Die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und die Säur*additionaealze hiervon können in pharmazeutischen Zubereitungen, v/elohe nach irgend einer der wohlbekannten Methoden der Pharmazie zur Herstellung von Zubereitungen, hergestellt werden. Zur oralen Verabfolgung können fein· PuI-

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D -

ver oder Granulate des Guanidin oder des Salzes hiervon Streck-, Dispergiorungs- und oberflächenaktive Mittel enthalten und in einem Trank in 7/asser odor in einem Fruchtsaft dargeboten werden. In Kapseln oder Behältern, in trockenem Zustand odär in einer nicht-wässrigen 3ua- !.er.nicu.j wobei ein Sujpendierungaaittel eingeschlossen aein kann; oder in einer Suspension in Waassr, einem Sirup, einen¹ öl oder in einer Wasser/Ol-Sinulsion, wobei JCoCiIiIi-Ck.;-, Konservierung3-, Suopendierunga-, Eindiok« imd Eniul^ierungamitfcel öin^eschlosaen aein können. DIo Granulate oder die Tabletten können umhüllt sein. Zur pi,jc ent er al en Anwendung kann das Guanidin oder das 13 al ζ Hiervon in wässrigen oder nicht-wässrigen InjektionsllioLingan dargeboten werdan, wobei diese Antioxydation.3siittol, Paffer. Eaktoriostatika und Losungen, welche das Guanidin oder las 3al3 ziua Blut iaotoniach machen, enthalten stikin.können. Oder in wässrigen Suspenaioneii für Injektionen, wobei Suspandlerungs- imd Eindiolnaittol einverleibt sein können; diese Injektionslösungea und -Suspensionen sind normalerweise in Einheitsdosia- oder in LIehrdoaenbehältern; für den sofortigen Gebrauoh können Injektionslösungen aus kejjafreien Pulvern, Granulaten oder Tabletten, welche Streck-, Dispergierunga- und oberflächenaktive, Binde- und Gleitmittel enthalten können, hergestellt .verden. Die Guanidine oder Salze können auch iii der Nahrung oder in Suppositori.en oder Pe3sarien Yer-

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abfolgt werden, wobei man aie in eine Suppositoriengrundlage einbettet.

JDiö bevorzugten Anwendungsformen für eine spezifisch e aympatholytisoho i/irkung sind Tabletten und Injektionelöoiingen. Dor Doaisbereich eines Phenoxyalkylguanidin der Formel (I) oder eines SUureadditionssalzea hierron, welches zur Verabfolgung geeignet ist, hängt von einer Anzahl veränderlicher Faktoren, wie der Aktivität und Toxi- ^ zität des feeeewtie einzelnen 3alss3 und der einzelnen Base, der Verabfolgung3"».eise und -häufigkeit der einzelnen Ter— bindung und dem Herstellungsverfahren dor pharmazeutischen Zubereitung. Der Doaieberoioh schwankt jedoch zv/isohen 10 mg und 1,0 g; zur fortlaufenden medizinisohen Verabfülgung kann eine Dosierung 2 oder 3mal täglich wüneohenewert sein.

Die bevorzugten Darbietungsformen für eine antelmintieoh· V/irkung sind Tabletten und Tränke. Der Dosisbereioh hängt A ebenfalls von einer Anzahl veränderlicher Faktoren? wie diese oben beschrieben sind, ab, liegt jcdcoh zwischen 100 ng und 3_v0 g; ferner zur fortlaufenden medisialiehea Yerabfolgung kann eine Dosierung 2 oder 3nal t&glioh wübeoheaewert sein. . .

Die vorliegende Erfindung sohafft in weiterer Hln*ieh% pharmaieutieehe Zubereitungen, welohe ein

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guanidin der Formel (I) Ader ein SäureadditoMsals hiervon und einen geeigneten Träger hierfiix enthalten und Verfahren zur Herstellung βöleher Zubereitung·» unter Einaohluee ciea Guanidin oder Salaee hJerrc»* ait eine« hierfür geeigneten Träger.

Die Erfindung wird nun im Hinblick auf die folgernden Beispiele beschrieben, in welchen alle Temperaturen in 0 angegeben werden.

Beispiel. ,1.

Sin Gemisch, von i~Brom-2-(4-ohlor-2-ieopropyl-5-methylpheiiO3:y)-äthcvn (102 jr) und Kalium-phtalinid (70 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde ginlhrt und auf dea Ölbad erj.itzt. Die Bud temperatur wuris langsam auf 140 erhöht •>jid "5C Minuten lang 'bei dieser -!Temperatur gehalten. Dae Reakticnagemisoh wurde in V/a. , -■? geleert, das Geiaiaoh 1 Stunde lang bei Zinimertejiperufar stehen gelassen und der ausjrsohiudene Festkörper ent;: nit und getrooknet. Sine Ujua*i3tallisierung aue einer, ^emiseh Äthanol und Weaaer er^'-ib dao Plitaliuidderivat, liclü^lzpunkt S3 bia 86 *

Eine Löeung dee riitalimiadez-ive .es (107 g) in koohuendeia Äthanol (750 ml) wurde mit Uj. azin-hydrat (33 al) behandelt und die Losung unter Rv fluss erhitzt. Fähren* der

a des Srliitz j bildote sieh eine umiTängli ciieid^^. IT· . T- Stunden langem Srhiteen 90984 8/ U» J BAD ORIGINAL

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wurde üaa Gemisch vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure (80 al) behandelt, 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt und gefiltert. Die Ausscheidung wurde gut mit Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlaugen unter reduziertem Druck vei'dampft, um das meiste von dem Äthanol au entfernen. Der Rückstand .vurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd stark: basisch gemacht und das ausgeschiedene Cl auf die übliohe IVei^e mit Äther isoliert und ergab 1-Aaino-2-(4-chlor-2-i3Opropyl-5-methyl-phenoxy)-äthan, Siedepunkt 109 bis

O3 mm.

Dieses JUain (50 g) wurde mit einer Lösung von 3-Hethylth'iouronium-eulfat (30 g) in hei 3 sein .Wasser (tOO ml) behandelt; da3 Gemiaoh wurde mit Äthanol (40 ml) verdünnt und die sich ergebende Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit die Entwicklung von Methan-thiol

bei'C° beendet war. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang stehen gelassen und das kristalline Produkt entfernt rait ein wenig ffasder, und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ein Umkristallisieren are einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergab reines 2-(4-Chlor-2-isopropyl-5-Jnethylphenoxy)-äthylguanidin-sulfat, Schmelzpunkt 234 bis-

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1-Brom-^-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)-

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äthan (37 g) ^mi& Xalium-pkthalimid (ZO g) in Dimethylformamid (20 ml) lioas nan, wie im ar3ten Teil von Beispiel 1 beaourlöbon, reagieren, um iaa Phthallmldderivat au er^ejö;i, welche.-.; tu.igav/aride It worle za 1-Amino-2-(2-isopropyl- \ ^!j-aet hy I phenoxy)-äthan, Siedepunkt 152 bia Ι5ό°/12 mm.

Diejoj Aiain (?,C3 ^) .vui'de mit oiner Lösung von S-MethylthioLU-onium-^iLlfat (5_fC2 3) in ffaauer (1C nl) behandelt ;md las }3jaiach 2 Stunden lanj auf dein uarapjfbad erhitzt und lann ablr ihloa 1-aasen.. Da3 kriatalline Produkt w;irda entfernt Lu₁I 2aal aua einem Geminch von Äthanol und "tfaaaer uml;x*Lj talliaiert und er^ab reines 3-(2-Iaopropyl-5~metliy L-ßhenj;:y)-i:thylsuaiiidin-nulfat_l 3öiiaelzpunl:t 221 bis 222°.

3eispial 3>

Ir. v/ejentliülion »vie in Bolap iel 1 und 2 beaclirieber^ wurde 1 -3rom-2-(2-cliiorphenoxy)-äthan zu 1-JUnino-2-(2-chlorphenoxy)-ätiian umgewandelt, Siedepunkt 150 bis 153 /lö mm und dann au 2-(2-Ciilorphenoxy)-äthylguaiiidin-sulfat, Jchmalzpunkt 2"j3°.

Beispiel 4

Im wesentlichen wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurde 1-Brom-2-(2-isopropylphenoxy)-äthan zu 1-Anino-2-(2-i3opropylphenoxy)-ätlian, SiedepunKt 72 bis 7A°/0,Q2 mm und dann ^u 2-(2-l3opropylphenaxy)-äthyl2uanidin-3ulfat,

Soh-aelspiuikt 206°, lun^ev/andelt. -,_,

^ BAL) U:-u

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3eispiel 5

Ein Gemisch von 4-Chlor-3-methylphenol (100 g) und 1,2-Dibroraäthan (153,2 g) in Was3er (160 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss erhitzt, währenddessen die langsame tropfenweise Zugabe der lösung von Ilatriuahydroxyd (ZO₉G g) in Wasser (140 ml) erfolgte. Das Ruhren und Erhitzen wurde während 6 Stunden fortgesetzt, das Gemiaoh gekühlt und gründlich, mit Äther extrahiert. Der ätherische Sxtrakt wurde gründlich mit i>N-Hatriumhydroxyd gewasohen, über Kaliumcarbonat getrocknet» filtriert und verdampft. Das rückatändige Ol wurde unter reduziertem Druck destilliert und ergab 1-BroB-2-(4-chlor-3-methylphensxy)-äthaix_s Siedepunkt 106 bis 112°/O,65

Sin Gealsoh dieses Ithan (40 g) und Kalium-phthaliiiid (29*7 g) In Dia·thy1formamid (30 ml) liepe man in der gewöhnliehen Weise reagieren, um das Phthai1n\dderivat,mm Sohmelepunkt 138°, zu ergeben, welob.es umgewandelt wurde " su t^lm±no-2-(4-color-3-«ethj|₁ phenoxy )-äth*n, Siedepunkt 97 bi· 99^e/O»2

Pieses 1min (6g) wmrde mit einer Lösung von 8-MetAjl-talouronium-sulfat (4»? g) in Wasser (45 »1) behandelt and dan ffemisoh 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Bas kristalline Produkt, welche« beim Kühlen βj oh abtrennt*, wurde aus einem Gemisch von Äthanol und

- ti;

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- 12 und ergab reines 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-ät2iylguani-

din-3ulfat, Schmelzpunkt 203°.

Ein Gemisch von 4-t-Pentylph.onol (19 £) und 1,2-Dibromäthan (26,1 ^) in Yiaaser (26 ml) wurde gerührt und unter Rdckflus3 erhitzt, währenddessen die tropf anweise Zugabe einer LÖ3ung von Hatrium-hydroxyd (5#1 g) in Wasser (12 ml) erfolgte. Das Rohren und Erhitzen wurde während einer Zeitdauer von 6 Stunden fortgesetzt und daa Gremiech weiterhin wie im ersten Teil von Beispiel 1, bearbeitet, um 1-Brom-2-(4-t-pentylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 108 bis 114°/0»08 mn zu ergeben. Dieses Ätfc.an wurde zu dem primären Aain, wie in den Beispielen 1 bis 5 umgewandelt, ait Ausnahme, dans das Zwischen-Phtnaliraid-Derivat nicht kristallin erhalten wurde.

1-Amino-2-(4-t-pentylpkQnoxy)-äthan, v/elches "bei 101 bis 102°/0»0O4 nun siedete, liese man mit S-Methylthlouroniuaaulfat in der üblichen Weise reagieren und ergab 2-(4-t-Pentylphenoxy)-äthylguanidin-aulfat, Schmelzpunkt 262 bis 264°, nach drei Umkristallisierungen aus einen Creaisoh von Äthanol und #as3er.

Beispiel 7
ITach der von Beispiel 5 folgenden Reaktion wurde 5-Chlor-

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4-oethylphenol umgewandelt au 1-Brom-2-(3-olilor-4-methylphenoxy)-äthan, Siadopunkt 168 "bis 171°, welohea über da3 Fhthalimid-Dorivat, Gohraelzpunkt 130 bis 133° umgewandelt wurde zu 1-Andno-2-(3-ohlor-4-raotliylpheno^y)-ätlian, Siedepunkt 152 bia 154°/14 na.

Dieaeo Aalin wurde aiit S-Llethylthiouroniuin-gulfat in Reaktion sebraolit und er^'ab 2-(3-0hlor-4-netliylphenoxy)-äthylguanidin-aulfat, 3oiuaelzpunlct 195 bis 193^U, nach einer Umkriatallisierune aua einem (Jeioiach von Äthanol und Wasser.

Beispiel 3

Thionyl-olilorid (2o g) ',vurdo lang sau su 2-(5-M3lhylphenoiy)-propionsäure (30 ^) autjeyeben. llaoh 30 Minuten langem 3tehenlaasen bei Zinuaortemperatur wurde dau sich ergebende Gamisoh 3 Stunden lang auf oinem Dampfbad erhitzt und 30hlieC-lioh im Vakuum destilliert, er^ab es 2-(3-BCetLylphenoxy)-propienyl-chlorid-Siedepunkt 126 bis 132°/13

Dieses Chlorid (30,5 g) wurde allmalilioh einex- ei ag «kühlten Aiüiaoniaklüsung (d = 0,380, ^^ίj5 ml) v/älirend einer Zeitdauer von 30 Minuten zusogeben. Die Bndnischuni; Hess man ^ur Zinmertemperatur erwärmen und das unlüalioho Produkt wurde abgefiltert und aus loopropanol auakristalliaiert, ergab es 2-(3-Methylphenoxy)-propionamid, Scb-melzpunlct 132 bis Γ33^υ. Kine löaung dieaea Amid (9 g) in trookenam Tütrahydro-

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furan (200 nl) wurde langsam einer Suspension von Idthiumaluminiuin-hydrid (3,8 g) in trookenem Äther zugegeben. Dia SnJml joining wurde ijStunden lang unter RUokXluiB erhitzt. Nach Kühlen in ßi3 wurde 3ie langsam mit Xthjrl— nlkohüL ( 5 ml) ;ιηΛ dann mit 10H-Natriuiihydroxydlösung behandelt. Die ütherLsahe Schicht wurde von der anorganischen Pas fco lekontiert, über festem Kalluanydroryd £e-Grockriöt, fiLfcrLert und vardainpft. Das rüoketändige ::-(5-ilethylphenoxy)-propylamin nrurde im Vakuum destilliert, GLödepunkt 128 bia 13O°/17 mm.

J0JÖ3 ilmi.n (4»3 g) wurde einer Lösung von S-MethylthiouronLiu-aulfat (3,1 g) in laaoer (50 ml) zugegabin. Daa •j'mh u'jobendo lü.aiaoh vrurtiti 9 Stunden lang hai 45 und ¹J 3 bund on lan*; bei 60 bis 70° görührtj eov/urie dann im Yukuun Tordampft. Der Qüoketand wurde mit kochendem Äthanol {25 iil) extriiiiiert und die niaht-lusllohö Llengo abgo-. Daa ?iltrat -^urde 4B Stunden lring bal 0°

toa, .iubal ein kristalliner iöotkörper abgetrennt wurde, üioaer wurde ceeanmelt und aus Xthanel und dann aus einem Geaiisoh von Xthanol und Isopropaa*l (ill) aa3kristallielert und ergab 2»«(3-Methylphmoxy)—propylgaan 1 dln-solfat, Soiimelzspunkt 137 bie 139°.

Beispiel 9
1-Amino-2-(3-niethylpheiioxy)-ätlian (10 g) wurde mit ·1η·»

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Losung von S-üethylthiouronium-sulfat (9,2 g) in Wasser (65 ml) behandelt -and das Gemisch 2 1/2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das krictailine Material, welches beim Kühlen getrennt wurde, wurde entfernt und 2mal aus einem Gemsich von Äthanol und Wasser aa3fc.riatallisiert, ergab ee reines 2-(3-Methylphenoxy)-üthyl-£uanidin-salfat, Schmelzpunkt 187°.

Beispiel 10 β

1-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-üthan (5,14 g) wurde mit einer Lösung von S-ISe thy lthiouronium-sulf at (4.17 β) in i7aaser (20 ml) behandelt. Das Gemisoh wurde 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, abkühlen lassen und das kristalline Reaktioneprodukt entfernt and Getrocknet. Zwei Auskrlstallisierungen au« einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergaben reine« 2-(4-Chlorpheaoxy)-äthylguanidin-eulfat, Sohmelspunkt 226 bie 227°.

Beispiel 11

lln aemieeh von 1-Broe-2-(4-Bromphenoxy)-tthAn (U₁O g) and laliua-phthalimid (8,23 β) in Diaethylformaaid (8 al) wurde gerührt and auf einen Ölbad erhitzt« Die Badtemperatur wurde 3 Stunden lang auf 180° gehalten und das Reaktlonagealsoh gekühlt, in einen tteereehn·· voa Waeatr gegoeeeo. und eraehöpfend Kit Chlorofora extrahiert. Die vereinig-

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-löten, getrockneten (Kaliumcarbonat) organleehen Extrakte werden zur Trookne rerdLsApft und. der Büelorfcaad aus Pro-ρβη-2-ol auekristallisiert ergab das Ptttiialimld-DerlTat mit einem Schmelzpunkt you 164 bis 168°.

Eine Suspension dee Phthalimid-Derivats (9 »8 g) in koohendem Äthanol (300 ml) wurde mit HjdLrejBin-hydrat (3,6 ml) behandelt und. das Gemieoh 5 Stunden lan^ unter Rüelcfluas erLitzt. Wälirend den ersten 10 Minuter, des Irnitzens wurde das PhtLalinid-DeriTat röllig &elü3t und eine umfängliolxe weis se Ausscheidung gebildet. Das BeakfcLonsgemison wurde gerade sauer gemacht mit 5il-0hlorwas3eretolisäure, ir liinuten auf einem Dampfbad erliitzt, gekühlt und gefiltert. Das JiItrat wurde unter reduzierten Druck au einem kleinen Volumen reduziert, mit Natriuahydroayd stark basisch gemacht und das Produkt in der üblioh&n. ?else mit Äther abgetrennt. Das reine 1-lmino-2-(4-bromphenoxy)-kthan kochte bei 156 bi3 158°/1O

Dieses Amin (2,5 g) wurde mit e,iner Löeung τοη S-Methylthiouroniua-sulfat (1,6 g) in heiseem Wasser (1O ml) behandelt und das leaiaoh auf einem Dampfbad erhitzt. Sine heftige Sntwicklung τοη Ifathan-thiol lief ab and das Uemisoh v/urd· homogen. Dae Erhitzen wurde 1 1/2 Stunden fortgesetzt, die Lösung gekühlt, das kristalline Reaktions produkt entfernt und im Takuua getrocknet. Zwei A-uakrl-

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stallisierungen aus einem Gemisch τοη Methanol und Wasser ergaben reines 2-(4-Bronphenoxy)-äthylguanie\in-sulfat_t Schmelzpunkt 228 bis 230° (Sinter bei 224°).

Beispiel 12 Ein Gremisoh von 1-Brom-2-(2_t4,6-trichlorphenoxy)-äthan

(24 ,'3 g) und Kalium-phthalimid (14 »16 gTlh'TfeSithylf er mamid (15 ml) wurde nach dem Verfahren des ersten Teiles von Beispiel 3 über das Phtaalimid-DeriYat, Schmelzpunkt 100 bis 101° zu 1-A»ino-2-(2,4,6-tilohlorphenoxy)-ätltaii,

Siedepunkt 174 bis 176°/"13 ma, umgewandelt.

Dieses AmIn (4,0 g) wurde mit einer Lösung τοη S-Methylthiouronium-sulfat (2,32 g) in Wasser (12 al) behandelt. Das CJeiaisoh wurde auf einem Dampfbad erhitzt, wobei es homogen wurde und dann einen, kristallinen Festkörper abzulagern begann. Das Erhitzen wurde 2 Stunden fortgesetzt, die LOsung gekühlt, das Reaktioneprodukt entfernt und getrookmet. Zwei JLuskristallisierungen aus einem Geaiaoh von Methanol und Wasser ergaben reines 2-(2,4,6-Triohlorphenoxy)-äthylguanidin~sulfat, Sohmelspunkt 215 bis 217?

Beispiel 13

Sine Lösung τοη 1-Brom-2-(4-iNthylphenoiy)-ätliÄn (150 g) in Methanol (300 ml ), welohes Immoniak (60 g) enthielt, wurde 5 Stunden lang bei 100° in einem Autolclav erhitet.

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Das Iteaktionsgeiaieoh wurde tinter reduziertem Druok zu kleinem Volumen verdampft, der Hüokstaad ia üWrsohuss mit wässrigem ITatriuinhydroxyd "behandelt und das ausgeschiedene Öl in der übliahenweise abgetrennt. Die Destillation unter reduziertem Druck ergab 1-Amino-2-(4-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 135 bis 140 /14 mm.

Dieses .iniin (10,06 g) wurde mit einer Lösung τοη S-Methylthiouronium-sulfat (9»2β g) in Wasser (50 al) behandelt. Das 3i0ii ergebende Gemisch wurde 1 1/2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, wonach die Bildung von Methan-thiol aufhörte. Der farblose kristalline Pestkörper, welcher von der gekühlten Heaktion's 15sung abgetrennt wurde, wurde 3mal aas einen Gemisch von Äthanol und Wasser auskristallisiert und ergab reines 2~(4-Methylphenoiy)-äthjclguanidin-ßulfat, Schmelzpunkt 195 bis 196°.

Beispiel 14

Eine Lösung von 1-Bron-2-(2-methylphenoxy)-äthioi (107,5 g) in Methanol (212 al), welches Ammoniak (42,5 g) enthielt, wurde 6 Stunden lang bei 100° im Autoklav erhitzt. Das Äeaktionsgenisoh wurde wie im ersten Teil von Beispiel 13 beschrieben, bearbeitet und ergab 1r.Amino-2-( 2-methylphenoxy )-äthan, Siedepunkt 130 bi3 134°/1^{6 1}

Dieses Amin (10,0 g) wurde mit einer Lösung von S-Methyl-

_Λ BAD

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thiouronium-eulfat (9,3 g) in helseem fasaer (20 ml) behandelt and das aioh ergebende uemieoh 4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Kühlen lagerte die Lösung sofort einen farblosen kristallinen festkörper ab, welcher dreimal aus einem Oemiaeh ron Ithauol und Wasser auskristallisieftt reines 2-(2-Methylphenoxy)-äthylguanidin-3ulfat, Schmelzpunkt 216 bis 217° ergab.

Beispiel 15

Bin SemiaoL von 4-Chlor-3,5-dimethylphehol (100 g) und 1,2-Dibromäthan (149 g) in Ithamol (150 ml) wurde gerührt und unter RLiofcfluaa erhitat, währenddessen die langsame torpfenwelse Zugabe einer Lösung τοη ffatriumhydroxyd (2fg) in Tauβer (130 ml) erfolgte. Das !rhiteen und Rühren wurde während einer Zeitdauer von 6 Stunden fortgesetzt, das Gemisch dann gekühlt, rerdsjmpft, um das meiste des Ithanols zu entfernen, mit Wasser rerdünnt und erschöpfend mit ither extrahiert. Der getrocknete ätherlsohe Ixtrakt ergab ein Öl» welohes unter reduziertem Druok destilliert * 1-firom-2-(4-ohlor-3·5-dimethylphenoxy)-*than, Siedepaakt 108 bis 112°/O»O4 am ergab.

Sin öemieeh dieses Bromide (47*5 g) umd

(36,6. g) in Dimethylformamid ( 15 ml) wurde gerührt und 30 Minuten la&£ bei 140° erhitct und das Reaktlonsgemlsoh wurde in der übliohenwelse bearbeitet. Das sich ergebende 901848/1441

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Plithaliiaid-Derivat, Sohmelzpunkt 14-4 bis 145°, wurd· umgewandelt, γ/ie in den vorausgehenden Beispielen, am 1 -Aatino-2-( 4 -chlor-3 _f 5-dimethylphenoxy )-äthan, Siedepunkt 157 bis 17C°/H mm.

Dieses Aaiin (6,0 g) wurde ait einer Lösung τοη S-4Iathyltliiouronium-sulfat (4,17 g) in Wasser (15 ml) "behandelt; Äthanol (2 ml) wurde zugegeben und die sioh ergebend· Lösung 2 Stunden lang unter Riiotefluea erhitzt. Der Festkörper, welcher von dem kalten Reaktionsgemieeh. sioh abtrennte, wurde entfernt und zweimal aus einem (Jealeah τοη Äthanol und Wasser auskriatallieiert und ergab 2-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-äthylguanldin-aulfat_f Sohmelapunkt 235 bis 240°.

Beispiel 18

Ein Gemiseh τοη 1-Brom-2-(2_f6-dimethylphenoxy)-äthan (I6,2g) und Kalium-phthalimid (12,7 ß) in Dimethylformamid (U ml) wurde gerührt und in einem Ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde langsam auf 140 gesteigert und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Da· gekühlt« öemlaoh ward« mit Wasser (100 ml) behandelt uaa Aas au«ges«hi«4ene Ol mit Äther extrahiert. Dar getrooknet« (Ealitutaarbonat) ätherisch« Sxtrakt ergab eine halbkristallin« Kasaa, welche aus wässrigem Äthanol auekristallisiert das Phthalield-Derivat ergab. _{BAD O}RIS!WAL

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Eine Lösung Ton dem Phthalimld-BeriTat (10,2 g) in Äthanol (60 ml) wurde mit Eydrazin-hydrat (5 ml) behandelt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Kickfluae erhitzt. Eine umfängliche kristalline Ausscheidung bildete sieh, während den ersten 10 Minuten des Erhitzena.Daß gekühlte Gemisch wurde abgefiltert, der Rückstand mit ein wenig Äthanol gewaschen und die rereinten nitraten und Waschlaugen unter reduziertem Druck τ erdampft. Der Hiicketand ^ wurde vorteilt zwischen 2N-ChJ.orwasser3toffsäure (30 ml) irnd Äther (50 ml) und die ätherische Schicht wurde entfernt.

Der eäure-wässrige Teil wurde mit Eatriaahydroxyd stark basisch gemacht und das ausgeschiedene öl in der ubliohen leiee mit Äther isoliert, ergab 1-Amino-2-(2,6-dimethyl- _jhenoxy)-äthan, Siedepunkt 61 bis 62 /0,05 nm.

Dieses Amih (2,0 g) wurde mit einer warmen Lösung von 3-lTethylthiouronium-sulfat (1,63 g) in lasser (6 ml) behandelt. Dieses Gemieoh wurde aanft auf dem Dampfbad un- ™ ter Wirbeln erhitzt. Methanthiol wurde entwickelt und bei 50° wurde das Gemisch homogen. Die sich ergebende Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang auf 70° erhitzt, gekühlt, die kristalline Ausscheidung entfernt und im Vakuum getrocknet. Eine Umkrietallisierung aus einem Gemisch τοη Was3er und Propan-2-ol ergab 2-(2,6-Dimethylphenoxy)-äthylguanidinsulfat als farblose Plättohen, Schmelzpunkt 235 bis 238°.

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Beispiel 17

2,6-Dimethylphenol (133 g) wurde-zu einer Lösung γοη natrium (3415 g) in Äthanol zugegeben. Das eioh ergebende dunkel gefärbte Gemisch wurd· auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt, währenddessen die allmähliche Zugabe von iithyl-2-brosipropionat (271 »5 g) über eine Zeitdauer von 90 llinuten erfolgte. Das Endgemisch wurde für eine v/eitere Stunde unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Yte^aer gegossen. Das ausgeschiedene Cl wurde auf dem üblichen 7feg mit Äther extrahiert und dia ätherische Lösung erschöpfend mit kaltem 211-Hatriumhydroxyd gewaschen, αιτ. daa nicht-umgewandelte 2»6-Dimethylphenol zu entfernen. Pie rückständige ätherinoke Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet^ filtriert und verdampft. Der Rückstand mirde im 7akuum destilliert und ergab Ä¹6iiyl~2-(2t6-dimothylphenoxy)-propionat, Siedepunkt 90 bia 91°/°»25 mm. Dieser Ester (80 g) wurde langsam einer Suspension γοη Lithiua-aluainium-hydrid (7»6 g) in trockenem Äther (jOCmi) zugegeben. Die Zugabe wurde nach 2 Stunden beendet und die Entmischung weitere 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Sie wurde in Eis gekühlt und mit Äthyl-acetat (25 ml) zsersetzt. Wasser (25 ml) wurde langsaa zugegeben, dem konzentrierte Cblorwaeserstoffsäure (25 ml) folgte. Die ätherisohe Sciiicht wurde dekantiert τοη dem wässrigen Teil, welcher mit neuem Äther wiederextrabiert wurde.

BAD CR!G;nAL

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HA3216

Die vereinten* ath.erisoh.on Extrakte wurden mit Wasser gewaschen« über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. U^r Häcketand wurde im Yakuum destilliert und er^ab 2-( 2,6-Dime thylpheiioxy) -propan-1 -öl.

Dieser Alkohol (55,3 g) wurde in Eis gekühlt und gerührt, wLLhrenddessen Phoaphor-tribroad.d (49,8 g) langsam zugegeber, wurde. Da3 eich ergebende Gemisch wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und sohlieeslioh. % 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Ee wurde dann gekohlt und dann zu Sis gegossen. Daa ausgeschiedene öl wurde alt Äther getrennt und ergab 1-Brom-2-(2,6-dimethylphenoxy)-propan, Siedepunkt 132 bis 135 /14 mm.

Sine Lösung dieses Bromide (24»3 g) in alkoholischem Ammoniai: (12,-ί Gew.Yol.; 250 ml) wurde 6 Stunden lang (bei 110°) Xu Autoklav erhitzt. Das Heaktionagemiaoh wurde verdampft und 5H-ffatrium-hydroxyd im Übersohus· dem Biiokstand zugegeben. Das ausgeschiedene 01 1-Amino-2-(2,0-di- ™ methylphenoxy)-propan wurde mit Äther abgetrennt und im Vakuum döstilliort und hatte einen Siedepunkt von 126 bis 128°/15 mm.

ea Anin (1,3 g) wurde zu einer Lösung S-Methylthiouxoniua-sulfa5 (1,9 g) in Y/asser (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 30 bis 40° und sohlieee-

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lieh 1 Stund· lang bei 60° gerührt. Beim Kühlen und Ritzen kristallisierte das ausgeschiedene Ol und ergab 2-(2»6-.Dimethylphenoxy)-propylguanidin-sulfat, welohes abfiltriert mit wenig frischem Wasser gewaschen und einmal aus einem Gemisch ron Äthanol und Äther und dann aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol (4x1) auskristallisiert wurde, nit einem Schmelzpunkt Ton 200 bie 201°·

Beispiel 1g

2,6-Diohlorphenol (72_f5 g) in Äthanol (600 al) wurde ei-" ner Lösung τοη latriua (10,4 g) in Äthanol (250 ml) zugegeben. Äthylen-dibromid (167 g) wurde zugegeben'und da· aioh ergebende Gemisch 7 Stunden lang unter Btiokfluss er— liitzt. Die Masse von Äthanol wurde durch Terdampfen unter reduziertem Druck entfernt, dem Btloksta&d Wa«3er zugegeben und das ausgeschiedene dl mit Äther extrahiert« Der ätherische Extrakt wur d« erschöpfend mit ^H-Hatri tm-hydroxyd gewaeohen, über ?ase«r-freiem Ealiumoarbonat getr^oknet» filtriert und verdampft. Das rüoketändige Ol wurde unter reduziertem Druck destilliert und ergab 1-Bre«-2-(2,6-diohlorphenoxy)-äthan, Siedepunkt 157 bis 160⁰/11 ■»·

Sin Gemisoh dieses Äthans (29,7 g) und galium-phthaitmid (18|5 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde gerührt und in einem ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde langaam auf 140° gesteigert und 30 Minuten lang bei dieser lempexatur

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gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser behandelt und ersohöpfend ait Chloroform extrahiert. Sie vereinte getrockneten (Kaliumcarbonat) Chloroform Extrakte wurden unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand ana einem Gemisch von Ithanol und Wasser auskristallisiert, ergab las Phthalimid Derivat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121°.

Eine Lösung lea Phthalimid Derivats (17|O g) in heissem Λ

Äthanol (1OCmI) r/urde mit Hydrazinhydrat (1,5 g) behandelt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Eine umfängliche weisse Auseoheidung bildete oioli wahrend der ersten 10 Minuten des Erhltzens. Das Gemisch wurde dann vorsichtig mit konzentrierter Chlorwas3erstoffeäure bis zur Säureanzeige auf Laokmus behandelt, 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt und gefiltert. Die Ausscheidung wurde mit ein wenig Wasser gewaschen und die vereinten Filtrate und Waschlaugen unter reduziertem Druok J verdampft, um das meiste des Äthanols zu entfernen. Der Rückstand wurde mit V/aas er verdünnt, mit Natriuahydroxyd stark basisoh gemaoht und das ausgeschiedene öl mit Äther in der üblichen Weise abgetrennt, und ergab 1-Amino-2-(2,6-dichlorphenoxy)-äthan, Siedepunkt HO bis H2°/1O mm.

Dieses Amin (5,5 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouronium-sulfat (2,35 g) in warmem Wasser (20 ml) behandelt· Das Gemisch wurde auf 70° erhitzt) Methan-thiol

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wurde entwickelt und nach 10 Minuten wurda das Gemisch, homogen. Die sich ergebende Lösung wurde für eine Gesamtzeit von 2 Stunden bei 70° gehalten,.über Naoht in einem kalten Raum gelassen und dau kristalline Reaktioneprodukt entfernt und ia Vakuum getrocknet. Ein Auskriatallisieren aua einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergab reines 2-(2_t6-Diohlorphenoxyäthvl)~guanidin-8ulfat als farblose Prismen, Schmelzpunkt 199 bis 201°.

Beispiel 19

Ein Gemisch τοη 1-Brom-2-(2-brompheno:xy)-ätnan (+6,2 g) undKallumphtliallmid (27,8 g) in Dij»tkylforme»id (15 al) wurde naoh de» T«tfaiirea des* «weiten Teile Tarn Beispiel 16 über das Phtnaliaid-lfcriYat, Schmelzpunkt 100 bis 101° EU dem 1-Aai*o-2-(2-""bromjihenoxy)-ätham, Sieiepuzüct 158 bis 159°/15

1-laino-2-(2-bxompheaoiy)-lthan (2»48 g) wurde mit einer Lösung το» a-Uethjlthiouromiam-eulfat (1,6 g) in Wasser (12 ml) beaaadelt und das &emia«h 1 Stunde lang auf de» Dampfbad erhitzt. Das kristalline Material, welches beim Kühlen abgetrennt wurde, wurde aortfernt und «u· eine» Gemisch γοη Methanol und Wasser «kristallisiert und ergab reines 2-(2-Bromph«noxy)-ftthyl-guanidin-ealfat_t Sohmele punkt 237°.

BAD

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Beispiel 20

Ein Seiaisch von 1-Brom-2-(2,4-diohlorphenoxy)-äthan df ,27g) und jialiuia-phthalimld (9,8 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde wie Iz. zweiten Teil τοη Beispiel 18 reagieren lassen, um i-Amino-2-(2,4-dichlorphenoxy)-äthan, Siedepunkt 163 bis 166°/15 mm zu ergeben.

DiesG3 Amin (2,06 g) wurde mit einer Lösung von S»-Methylthiouronium-aulfat (1,39 g) in tfaeser (Θ ml) behandelt und % das ergebende Gtmisdh 1 Stund· lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das kristalline Material, welches sich beim Kühlen abtrennte, wurde zweimal aus Äthanol auskriatallisiert und ergab reines 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-äthylgtianidin-3ulfat_t Schmelzpunkt 217 bis 218°.

Beispiel 21

1-Amino-2-(4-chlor-2-m«thylphenoxy)-äthan (6,5 g) wurde mit einer Lösung von S-Kethylthiouronium-sulfat (4,88 g) | in heissem Wasser (12 ml) behandelt. Das Semisoh wurde auf dem Dampfbad erhitzt, mit Äthanol behandelt bis es homogen wurde und dann 2 Stunden lang unter Eüokflues erhitzt. Das von der oekühlten Mischung abgetrennte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 21-1 bis 216° und wurde zweimal aus einem vJemiach von Äthanol und Wasser auakristallisiert und ergab reines 2-(4-0i:lor-2-methylphenoxy)-äthylguanidin-sulfat, Schmelzpunkt 221 bis 222°.

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Beispiel 22

Ein Gemisch von 2-Chlor-5-methylphenol (100 g) und 1_t2-Dibrom-äthan (155 g) in Wasser (150 ml) wurde gerührt· und unter Rückfluss erhitzt, währenddessen die langsame tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natrium-hydroxyd (30,8 g) in Wasser (75 ml) erfolgte. Das Rühren und Erhitzen wurde für eine Zeitdauer von 6 Stunden fortgesetzt und das Heaktionagemiseh in der üblichen tfeise bearbeitet, ergab 1-Brom~2-(2-ohlor-6-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 88 bie 92⁰/°>°5Hua.

Ein Gemisch dieses Äthan (41,1 g) und von Kalium—phthalimid · (52,5 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde gerührt und 2 Stunden lang auf 150° erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgeaieoh i wurde in Wasser geleert und mit Chloroform erschöpfend eztrahiort. Die vereinten, getrockneten Chlcroformextrakte ergaben ein diokes öl, welches aus ithanol stLekristallisiert das Ihthalimid-Derivat, Sohnelc^unkt 92 bis 93° ergaben. Diese Verbindung (19 g) in Äthanol (150 ml) wurde in der ül>liohen Weise mit Hydrazinhydrat (11,4 ml) umgewandelt au 1-Amino-2-(2-Chlor-6-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 146 bis H3°/U mm.

Dieses Amin (4 g) wurde mit einer Lösung von 3-Methylthiouronium-sulfat (3g) in heissem Wasser (15 ml) behandelt und das Gemisoh 70 Uinuten lang auf einem Dampfbad erwärmt. Das üeaktionsgemiDCh wurde 1 Stunde lang bei 0° stehen ge-

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lassen und das sich ergebende kristalline Produkt entfernt und im Vakuum getrocknet; es hatte einen Schmelzpunkt τοη 166 bis 193°. Zwei TJmkristallisierungen aus einem Gemieoh von Äthanol und ffasser ergaben reines 2-(2-Chlor-6-methylphenoxy)-ätliylguanidin-sulfat, Schmelzpunkt 191 bis 195°·

Beispiel 25

wurde im wesentlichen wie im zweiten Teil τοη Beispiel 22 beschrieben, umgewandelt zu 1-Amino-2-(2,5-dimethylphenoxy)-äthan_f Siedepunkt 133 bis 136°/1O ma.

Siese3 Amin (6,6 g) wurde durch Reaktion mit S-Methylthiouronium-sulfat (5*55 g) in der üblichen Weis« au 2-(2,5-Dimethylphenoxy)-äthylguanidin-8ulfat, Schmelzpunkt 226 bis 223° naoh Uiokrietallisieren aus einem Gremisoh τοη Äthanol in Wasser umgewandelt.

Beispiel 24

Naoh den in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wurde 1-Brom-2-(3-Nitrophenoxy)-äthan umgewandelt zu 1-Amino-2-(3-nitrophenoxy)-äthan_f Siedepunkt 120 bis 123°/OfO1 nm und dann zu 2-(3-Nitrophenoxy)-äthylguanidin-arulfat_t Sohmelspunkt 219 bis 220°.

Bsispiel 25 I09I48/U4I- " ³⁰ "

BAD ORIGINAL

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Beispiel 25

Ein Gemisch von 3-Hethoxyphenol (90 g) und 1,2-Dibromäthan (164,4 g) in Äthanol (154 ml) wurde geröhrt und erhitzt unter Rückfluss, währenddessen die langsame tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natrium-liydroxyd (31 »9 g) In Wasser '145 al) erfolgte. Dan Rühren und Erhitzen wurde für eine Zeitdauer von 6 Stunden fortgesetzt und des Jeniaoh in der üblichen Weise bearbeitet ergab 1-Broin-2-(3-me thoxy phenoxy)· athan, Siedepunkt 160 bis 174°/12 mm.

Dieses Äthan ,vurde naoh den Verfahren der oben beschriebenen Beispiele zu 1-Amino-2-(3-m3thoxyphenoxy)—iithan, Siedepunkt 152 bis 154°/12 mm und dann zu 2-(3-Methoxyphenoxy)-äthylguanidin-3ulf at, Schmelzpunkt 140 "ble 146° naoh Umlcristallisierung aus Äthanol umgewandelt.

In den Beispielen 26 bis 30 werden die verwendeten Verfahren im wesentlichen wie in den entsprechenden Abschnitten der vorausgehenden Beispiele durchgeführt, wobei die physikalischen Konstanten der bisher unbeschriebenen Verbindungen gegeben werden.

Beispiel 26

1-^rem-3-(4-chlor-2-ieopropyl-5-metnylphenoxy)-propan, Siedepunkt 123 bis 124° wurde aus der Reaktion zwieohen

BAD 909848/U49 -31-

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1,3-Dibrompropan und 4-Clilor-2-ieopropyl-5-methylphenol in Gegenwart τοη wässrigem ITatriumaydrcÄyd erhalten. Dae Propan wurde umgewandelt zu 1-A*ino-3-(4-chlor-2-isopro- \ pyl-5-methylpher..oxy)-propan, Siedepunkt 105 bis 108°/Qt02mo, welches in Reaktion gebracht mit S-Methylthiouronium-sulfat 3—(4-Chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)-propylguanidinaulfat ergab, Sohnelzpunkt 143 bie 145° naoh Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 27

1-Brom-2-(2,6-di-ieopropylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 120° /12 na, wurde aua der Reaktion von 2,6-Di-Isopropylphenol und 1,2-Dibromäthan erhalten und zu 1-Anino-2-(2,6-di-ieo propylphenoxy)-äthan umgewandelt, Siedepunkt 161 bis 162° /20 na. Dieses AmIn wurde umgewandelt zu 2-(2,6-di-Isopro~ pylphenoxy)-äthylguanidin-eulfat, Schmelzpunkt 260 bis 262°, naeh Umkristallisieren aus einem Qeaisoh von Ithanol

und Wasser. f

Beispiel 28

1-Amino-2-(3,5-dimethylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 134 bis 136°/ö mm wurde aas der entspreohenden Bromverbindung erhalten und zu dec Guanidin umgewandalt. Reines 2-(3»5-Dimetiiylphenoxy )-b.thyl^uanidia-sairat Latte einen Schmelzpunlct vo:: 195 bis LC4^U naoh Umkristallisieren aus einem

h von ütuanol und Y/asser· 909848/ 1U9

BAD OBiGIHAL

Beispiel 29'

1-Amino-2-(5»4-dimetIiylplienoxy)-äthan, Siedepunkt 136 bie 137 /S mm, erhalten aus der entsprechenden, Bromverbindung wurde umgewandelt zu 2-(3»4-Dimethylphenoxy)-äthyl-£uanidin-aulfat, Schmelzpunkt 195 bie 200° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser.

Beispiel 30

1-3rom-3-(3-methylphenoxy)-propan, Siedepunkt 14-4- "bis 148^U/1C mm, erhalten aus der Reaktion zwischen 3-Methylphenol und 1,3-Dibrompropan, wurde umgewandelt zu 1-Amino-3-(3-methylphenoxy)-propan, Siedepunkt 139 bis 140 /10 am. Dieses Am in mit S-Kethylthiouroniuia-sulfat in Reaktion gebracht, ergab 3-(3-iiethylphenoxy)-propylguanidin-sulfat, Schmelzpunkt 152 bis 156° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und A'aaeer.

Belapi·! 31

Tabletten (0,55 5) für eine spezifisch sympatholytische Wirkung und welch· 2-(3-Methylphenoxy)-äthylguanidin-aulfat enthielten, wurden durch Mischen des Salzes (O»25 β) in feiner Pulverform mit Milchzucker (0,25 g) und Stärk· (0,05 g), Granulieren des Gemische3 mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinyl-pyrrolidon oder einem Gemisch von gleichen Teilen Alkohol und Wasser, l'rooknen der Grra-

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_ ₃₅ __ BAD ORIGINAL

1U3216 - 33 -

nulat· bei 40°, Zugabe von Magnesiumstearat (0,005 g) ale Gleitmittel und Pressen dee Gemische, hergestellt.

Tabletten (0,505 g) für eine spezifisch sympatholytisohe Wirkung und welche 2-(3-Methylphenoxy)-äthylguanidin-sulfat enthielten, wurden durch Granulieren des Salzes (0,5 g) in feiner Pulverform mit gleichen Teilen Alkohol und fasser

ä hergestellt. KagneÜumetearat (0,005 g) als Gleitmittel ^

wurde zugegeben und das Gemisoh unmittelbar gepresst.

Beispiel 33

Injektionslösungen für eine apezifisoh 3ympatholytisohe Wirkung und welche 2-(3-Hethylphenoxy)-äthylguanidin-salfat in Wasser zur Injektion (0,2 g per ml) enthielten, wurden durch Im-Autoklav-halten der Lösung bie 15 Io Dampfdruck während 30 Minuten Sauer, in Sinheitedoiisampullen oder Lflehrdosenbehältcrn hergestellt. Bei den letzteren enthielt { das Injektionswasser vorzugsweise Benzylalkohol (1,0)6), Phenol (0,5?C) oder Chlororesol (0,13δ).

Beispiel 34

Sin dispersiblee Pulver zur antelmintieehen Wirkung wurde hergestellt duroh LIahlen der folgenden Bestandteile in einer Kugelmühle:

909848/U49 - 34 -

BAD

1U3216

2-(4-Chlor-3,5-diinetliylphenoxy )-äthylguanidin- ^

sxilf at 90,0 Ttil·

Caloium-ailicat · 9,8 Teile

Oedrimid oder Polyoxyäthylen-sorbitan-mono-oleat 0,2 Teile

Dieses dispersible Pulver war geeignet zur Verwendung in: (a)einen Trank duroh Rühren in ffasser (1,5 g in 100 ml); (b)einen Iranlc für Tiere duroh auhren in T/asaer (7,5 g in 60 ml);

(c)harte iielatinekapaeln (500 mg in jeder Kapsel); und (d)weiche Grelatinekapaeln (500 mg in jeder Kapsel).

Beispiel 35

Tabletten für antelniintisohe Wirkung wurden auo folgenden Bestandteilen liergeatsllt:

c-(4—Clilor-3,5-dimethyl phenoxy)-äthylguanidin-

sulfat 433fO mg/labl.

Llilchzucker 200,0 ng/Tabl.

Stärke ' 50,0 mg/Tabl.

Polyoxyäthylen-sorbitan-mono-laurat 10,0 ag/Tabl.

Das Salz wurde mit 5^igen Stärkeaolileiia, welcher das Laurat enthielt, granuliert. Die Granulate wurden gesiebt, bei 45 bia 55° getrocknet und erneut geaiebt. Die Granulate wurden mit Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke gemischt. Das Geiiiisoii wurde su Tabletten gepresst.

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- 35 -

Claims

" 35 " 1U3216 latentansprüohe

1. Verfahren zux Synthetisierung eines Phenoxy alkylguanidin der Formel:

worin A eine-(CH₂)₂-, -(CH₂)--, -CH₂.CH(CK₅)- oder -CH(CH-).CH₂-Gruppe ist, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder «ine Alkylgruppe, welche von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalt oder eine Acetamido- oder Xropionamido-Gruppe ist und der ihenoxyring in Jeder der 2-, 3-, 5- und 6-Stellangen ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine liitrogruppe oder eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalt, trägt und Säureadditionssalse hiervon, andere als die Fhenoxyäthylguanidinbase, ä dadurch gekennzeichnet, dass es die Reaktion umfasst von

1) einem Guanidin oder Salz hiervon mit einer Verbindung BrX, worin R^ eine Phenoxyalkylgruppe und X ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe ist; oder

2) Annoniak oder einem Ammoniak-Derivat oder eines Salzes hiervon mit einem S-substituierten Isothioharnstoff oder einen Salz hiervon oder mit einem Cyanamid.

909848/U49 . ₃₆ _

BAD

?.. Yerfahren aur Herstellung einer pharaazeutisohen Zubereitung, welche ein Phenoxyalky !guanidin der !formel, wie in Anspruch. 1 bezeichnet oder ein Säureadditionasalz hiervon und einen annehmbaren. Träger hierfür enthält, dadurch gekennzeichnet, daes es' den Einschluss des GrUänidin oder Salzea hiervon mit den annehmbaren 2rä£er hierflJL' umfasst·

3. Pharmazeutische Zubereitung, welche ein Phenoaeyallcylv;uanidin der Formel, wie in Anspruch. 1 beaelohnet odüi' ein Säureadditionssal« hiervon und einen annehmbaren Träger hierZLlr, enthält.

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