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Verfahren zur Darstellung amidartiger Abkömmlinge von Homologen der
Isoxazolcarbonsäuren Nach dem Verfahren des Hauptpatents 634 286 und des
Zusatzpatents 653 834 erhält man durch Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
in welcher einer der Reste R1, R2 und Rg eine Carboxylgruppe, die übrigen Alkylreste
oder Wasserstoff bedeuten, in umsetzungsfähige Säureabkömmlinge, z. B. Säurechloride,
und Umsetzung dieser Verbindungen mit sekundären Aminen dialkyl- oder arylalkylsubstituierte
Amide von Isoxazolcarbonsäuren, welche wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.
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Es wurde nun gefunden, daß auch Dialkyl-und Arylalkylatnide von Säuren,
deren Carboxylgruppe durch eine oder mehrere Methylengruppen vom Isoxazolkern getrennt
sind, eine hervorragende analeptische Wirkung besitzen. Diese ist gegenüber den
nach dem Verfahren des Patents 634:z86 gewonnenen Verbindungen wesentlich verstärkt.
So übt z. B. das Diäthylamid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-essigsäure schon in Dosen
von o,5 mg pro Kilogramm eine Wirkungt auf die Atmung des morphinisierten Kaninchens
aus, während die letale Dosis an der Maus nur 5o mg pro Kilogramm beträgt.
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Aus der folgenden Tabelle, in welcher D. 1. = tödliche Dosis an der
Maus in mg/kg bei intravenöser Verabreichung, D. a. die geringste atemanregende
Dosis am morphinisierten Kaninchen ebenfalls bei intravenöser Anwendung in mg/kg
bedeuten, ergibt sich, daß die atemanregende Wirkung der neuen Verbindungen auch
gegenüber der atemanregenden Wirkung der nach dem Verfahren des Patents 653 834
herstellbaren Verbindungen gesteigert ist (s. umstehende Tabelle,).
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Zur Darstellung der neuen Verbindungen läßt man umsetzungsfähige Abkömmlinge
der Homologen der Isoxäzolcarbonsäuren, wie
Säurechloride, -bromide,
-anhydride oder -ester, auf die entsprechenden sekundären Amine einwirken.
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Die neuen Verbindungen sollen als Arzneimittel verwendet werden.
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Beispiel i Man läßt im Verlauf einiger Stunden
17,3 Teile 3,
5-Dimethylisoxazol-4-essigsäurechlorid unter Rühren zu 4o Teilen Benzol, .; ",8
Teilen Diäthylamin und 2o Teilen 2o°%iger Natronlauge zulaufen und hält durch Kühlung
.mit'Kältemischung die Temperatur unter -j- ioo. Wenn alles umgesetzt ist, fügt
man weitere 2o Teile konzentrierte Natronlauge zu, trennt die Benzollösung ab und
trocknet sie mit i Teil Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand
wird bei vermindertem Druck destilliert. Unter 12 mm Druck geht bei i8o° ein farbloses
Ö1 über, das nach einiger Zeit erstarrt. F. 59°.
| 3 3 -Dimethyl, D'imethvl- |
| , 5-DimethYl- 315 3,5- |
| Abkömmling der isoxazol- isoxazol- isoxazol- |
| 4-carbonsäure 4-essigsäure 4-propionsäure |
| D.1. ; D. a D.1. D. a. D,1. D. a. |
| Diäthylamid ........................ 150 5 50
0,5 300 2 |
| Piperidid ........................... Zoo zo 150 7 25o
' 3 |
| Methylanilid ........................ 30 1,5 4
0,1 - - |
Beispiel 2 Man trägt i7,3 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-essigsäurechlorid in eine
ätherische Lösung von 9o Teilen Dimethylamin ein. Wenn kein weiterer Niederschlag
mehr entsteht, schüttelt man mit 15 ccm konzentrierter Natronlauge, trennt die Ätherschicht
ab und trocknet sie mit festem Kaliumhydroxyd. Nach dem Eindampfen des Äthers hinterbleibt
das 3, 5 - Dünethylisöxazol - 4 --essigsäuredimethylamid als feste Verbindung.
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Es wird aus Äther oder aus Essigester unter Zusatz von etwas Petroläther
umkristallisiert und schmilzt dann bei 70°.
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Beispiel 3 In eine Lösung von 17 Teilen Piperidin in iooTeilen Benzol
läßt man unter Kühlung eine Lösung von 17,3 Teilen 3, 5-Dimethyl= isoxazol-4-essigsäurechlorid
in wenig Benzol' einlaufen. Das Piperidinhydrochlorid fällt aus. Man filtriert und
schüttelt die Benzollösung zur Reinigung mit konzentrierter Natronlauge aus. Dann
dampft man fast vollständig ein und fügt vorsichtig. zur kalten Lösung Petroläther
hinzu. Das 3, 5-Dimethylisoxazol-4-essigsäurepiperidid fällt in weißen Nadeln vom
F. 82o aus.
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Beispiel 4 Man erhitzt 18,3 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-essigsäureäthylester
mit io,7 Teilen Methylanilin während 8 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf
16o°. Die Reaktionsnässe wird mit Säure und Äther geschüttelt, die ätherische Lösung
mit wenig Wasser gewaschen, mit Chlorcalcium getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird unter vermindertem Druck destilliert. Unter 13 mm Druck geht bei igo bis 2oo0
ein helles viscoses Of über. Es wird in wenig absolutem Äther gelöst und vorsichtig
mit Petroläther versetzt, worauf derbe Prismen vom F. 63 bis 65° auskristallisieren.
Sie sind in Wasser nur wenig, leicht aber in Alkohol, Benzol und Äther löslich.
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Beispiel 5 Man trägt 18,7 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-propionsäurechlorid
in eine Benzollösung von 15,6 Teilen Diäthylamin ein und hält die Temperatur 2 Stunden
bei 5o0. Man nutscht das gebildete Diäthylaminhydrochlorid ab und schüttelt die
Benzollösung einmal mit wenig konzentrierter Chlorcalciumlösung aus. Die Benzollösung
wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält das 3, 5-Dimethylisoxazol-4-propionsäurediäthylamid
als gelbes zähes Öl vom Kp o3 i4o bis 145o. Es erstarrt beim Stehen und schmilzt
dann bei 48 bis 50°. Beispiel 6 11,4 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-essigsäure -werden
mit 33 Teilen Thionylchlorid versetzt und 4 Stunden bei 40' gehalten. Man destilliert
das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab und vertreibt die letzten Reste desselben
durch Zufügen und Abdestillieren von Toluol. Das zurückbleibende Säurechlorid nimmt
man in 5o Teilen Benzol auf und läßt es zu einer Lösung von 14,5 Teilen Methylanilin
in 5o Teilen Benzol laufen. Man hält noch 1/2 Stunde bei 6o°. Dabei fällt ein dicker
Niederschlag von Methylanilinhydrochlorid aus. Es wird abgenutscht. Das Filtrat
wäscht man zweimal mit gesättigter Kochsalzslösung
aus und dampft
das Lösungsmittel ab. Man nimmt den Rückstand in wenig absolutem Äther auf, fügt
Petroläther hinzu, solange noch keine bleibende Trübung entsteht. Auf Animpfen fallen
gut ausgebildete Kristalle aus. Sie werden nochmals aus wenig absolutem Äther umkristallisiert.
Man erhält schöne farblose Prismen vom F.63 bis 650.
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Beispiel 7 Man mischt 183 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-propionsäuremethylester
mit i7o Teilen Piperidin und erhitzt 1q. Stunden im kochenden Wasserbad. Die erkaltete
Lösung gießt man zu etwa q.7o Raumteilen 3fach normaler Salzsäure. Nach kurzer Zeit
erstarrt die Flüssigkeit zu einem Kristallkuchen. Man nutscht den Niederschlag ab
und kristallisiert ihn aus Essigester um. Das 3, 5-Dimethylisoxazol-q.-propionsäurepiperidid
bildet feine Nadeln vom F. i i i °. Es ist in Wasser und Äther ziemlich wenig, in
Alkohol leicht löslich.
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Beispiel 8 Man mischt im Autoklaven 183 Teile Dimethylisoxazolpropionsäuremethylester
mit 55 Teilen Diäthylamin und hält 24 Stunden bei ioo°. Aus der klaren Lösung destilliert
man das überschüssige Diäthylamin ab. Den Rückstand nimmt man in Butyläther auf,
wäscht mit verdünnter Säure und engt ein. Auf Impfen kristallisiert das 3, 5-Dimethylisoxazol-q.-propionsäurediäthylamid
aus.
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Beispiel 9 Man kocht 2o Teile ß- (3, 5-Dimethylisoxazol)-buttersäuremethylester
mit 3o Teilen Piperidin während 18 Stunden am Rückfluß. Darauf destilliert man den
Methylalkohol und den Überschuß des Piperidins möglichst vollständig ab und destilliert
den Rückstand im Vakuum. Bei einem Druck von 12 mm Ouecksilbersäule geht bei 2io
bis 2i5° ein gelbes 0l über. Das ß-Dimethylisoxazolbuttersäurepiperidid ist in Wasser,
Petroläther und Äther nur wenig löslich, leicht aber in Alkohol.