DE1543834C

DE1543834C - beta Aminoathylester der 1 Alkoxy I phenyl 1 eckige Klammer auf thienyl (2) eckige Klammer zu essigsauren

Info

Publication number: DE1543834C
Authority: DE
Inventors: Jean Marie Dr Ing Romainville Clemence Francois Sarcel les Locheres Farthouat, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-10-19

Description

B eispiel 2

Ein Gemisch aus 42,3 g des Chlorhydrats des 1 - Phenyl -1 - (α - thienyl) -1 - hydroxy - essigsäure - dimethylamino-äthylesters und 132 cm³ redestilliertem Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann das überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck destilliert, der Rückstand mit trockenem Äther verrieben und mit 100 cm³ absolutem Alkohol

aufgenommen. Dabei wird eine rote Lösung erhalten, die '/4 Stunde stehengelassen wird.

Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Alkohols unter reduziertem Druck wird der Rückstand erneut mit trockenem Äther verrieben, wobei das Chlorhydrat des 1 - Phenyl -1 - [thienyl(2)] -1 - äthoxyessigsäuredimethylamino-äthylesters erhalten wird, das aus Methyl-Äthyl-Keton umkristallisiert wird.

Ausbeute: 53% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen. F. 17O⁰C.

Analyse: C₁₈H₂₃NO₃S, HCl.

Berechnet ... C 58,44, H 6,53, Cl 9,58, N 3,78%; gefunden .... C 58,7, H 6,7, Cl 9,4, N 3,7%.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10 g l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure(F. 168°C), 5,10g Dimethylaminochloräthan, 8,12 g trockenem Kaliumcarbonat und 50 cm³ wasserfreiem Aceton wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf werden erneut 3,12 g Dimethylaminochloräthan zugegeben und weitere 8 Stunden unter Sieden erhitzt.

Die dabei entstehenden Salze werden abgesaugt, das Aceton unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende öl wird in trockenem Äther aufgenommen und daraus durch einen Chlorwasserstoffsäuregasstrom das Chlorhydrat des 1-Phenyl - 1 - [thienyl(2)] - 1 - äthoxy - essigsäuredimethylamino-äthylesters aus dieser Lösung ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. 35:

Ausbeute: 56% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen vom F. 17O⁰C.

Analyse: C₁₈H₂₃NO₃S, HCl.

Die als Ausgangsverbindung benötigte 1-Phenyll-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure war wie folgt erhalten worden:

Stufe» A

Ein Gemisch aus 16 g 1-Phenyl-1-[thieny 1(2)]-1-hydroxy-essigsäure-methylester (beschrieben in folgenden Veröffentlichungen: J. Org. Chem., 1962, S. 2905, und JACS., 66, S. 1646 [1944]) und 100 cm³ Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck abgedampft und das zurückbleibende öl destilliert. Es werden 9 g eines farblosen Öls erhalten.

Kp._O6: 160 bis 163°C. Ausbeute: 53%.

Stufe B

9 g 1 - Phenyl -1 - [thienyl(2)] -1 - chlor - essigsäuremethylester werden in 15 cm³ absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Kühlen zu einer Lösung von 0,8 g Natrium in 50 cm³ absolutem Äthanol gegeben. Das gebildete Salz wird abgesaugt und der Alkohol unter reduziertem Druck verdampft. Das als öl zurückbleibende 1-Phenyl-1 - äthoxy -1 - [thienyl(2)] - essigsäuremethylester wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 5,95 g farbloses öl erhalten werden.

Kp._0<7: 151 bis 152° C. Ausbeute: 66%.

Stufe C

Ein Gemisch aus 5,95 g l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-1 - äthoxy - essigsäure - methy lester, 2,76 g Kaliumhydroxid und 80 cm³ Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand mit 100 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Es wird mit Äther extrahiert, mit Kohle filtriert, getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Es werden 5,8 g 1 - Phenyll-[thienyl(2)]-l-äthoxyessigsäure als langsam kristallisierendes öl vom F. 80 bis 82⁰C erhalten.

B eispi e1 4

Zu 16 g Chlorhydrat des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-1 - hydroxy - essigsäure - α - methyl - β - dimethylaminoäthylesters (F. 150⁰C) werden nach und nach 30 cm³ Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten stehengelassen und dann ^l/₂ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 40 cm³ absolutem Äthylalkohol aufgenommen, die Lösung 45 Minuten stehengelassen, und dann daraus der überschüssige Alkohol abgedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit kalter Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Diese alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert und anschließend die ätherische Lösung getrocknet. Durch einen Chlorwasserstoffsäuregasstrom wird daraus das rohe Hydrochlorid des 1 - Phenyl -1 - [thienyl(2)] -1 - äthoxy - essigsäure-α - methyl - β - dimethylamine - äthylesters ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Aceton werden 5,6 g farblose, in Wasser lösliche Kristalle vom F. 190°C erhalten.

B eispiel 5

Es wird wie im Beispiel 4 gearbeitet, wobei jedoch das Hydrochlorid des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-hydroxy-essigsäure-N-methyl-N-^-phenyläthyl-aminoäthylesters (F. 168° C) verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird das Hydrochlorid des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure - N - methyl - N - β - phenyläthyl - aminoäthylesters in Form farbloser, in Wasser wenig löslicher Kristalle erhalten.

Ausbeute: 54%, F. 98° C.

Beispiele

Ein Gemisch aus 30 g 1-Phenyl-1-[thieny 1(2)]-1 -hydroxy - essigsäure - diäthyl - aminoäthylester - hydrochlorid (JACS., 71, 4013 [1949]) und 90 cm³ Thionylchlorid wird ¹I₂ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand in 140 cm³ Propargylalkohol gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch kalte Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet, und das rohe Hydrochlorid des 1 -Phenyl-l-[thienyl(2)] -1 - propargyloxy - essigsäure - diäthyl - aminoäthylesters wird durch Chlorwasserstoffsäuregas ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

30

Ausbeute: 71% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen vom F. 124°C.

Analyse: C₂₁H₂₅NO₃S, HCl.

Berechnet ... C 61,82, H 6,42, Cl 8,69%;
gefunden .... C 61,7, H 6,4, Cl 8,8%.

Beispiel7

Es wird wie im Beispiel 6 gearbeitet, wobei jedoch 6,22g l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-hydroxy-essigsäure-N - dimethyl - amino - äthylester - hydrochlorid (JACS, 71, 4013 [1949]), 20 cm³ Thionylchlorid und 30 cm³ Propargylalkohol verwendet werden. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wird das Hydrochlorid des 1 - Phenyl -1 - [thienyl(2)] -1 - propargyloxy - essigsäure-N-dimethylamino-äthylesters in Form farbloser, in Wasser löslicher Kristalle erhalten.

Ausbeute: 55%; F. 166°C.

Be i s ρ i e 1 8

Ein Gemisch aus 18,5 g l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-hydroxy-essigsäure-/?-N-[4'-phenyl-4'-carbäthoxy]-piperidino-äthylester-hydrochlorid (F. 188⁰C) und 25 cm³ Thionylchlorid wird ^l/₂ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird nun unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 100 cm³ absolutem Äthylalkohol behandelt. Nach V₂ Stunde wird zur Trockne gebracht, das öl in Wasser aufgenommen, der pH-Wert durch Natronlauge auf 11 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird nach dem Trocknen mit einem Chlorwasserstoffsäuregasstrom behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure-/9-N-[4'-phenyl-4'-carbäthoxy]-piperidino-äthylesters wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Ausbeute: 55% an farblosen, in Wasser wenig löslichen Kristallen vom F. 146° C.

Beispiel 9

Es wird wie im Beispiel 8 gearbeitet, wobei jedoch das Hydrochlorid des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-hydroxy-essigsäure-N-/?-piperidino-äthylesters (F. 176° C) (JACS, 71, 4013 [1949]) verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird das Hydrochlorid des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure-N-zS-piperidino-äthylesters in Form farbloser, in Wasser löslicher Kristalle erhalten.

Ausbeute: 51%; F. 130⁰C.

Beispiel 10

Es wird wie im Beispiel 9 gearbeitet, wobei jedoch das Hydrochlorid des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-hydroxy - essigsäure - N - β - morpholino - äthylesters (F. 156⁰C) verwendet wird. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester werden farblose, in Wasser lösliche Kristalle des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy - essigsäure - N - β - morpholino - äthylester - hydrochloride erhalten.

Ausbeute: 40%; F. 104° C. 6o,

Beispiel 11

Es wird wie im Beispiel 9, ausgehend vom Hydrochlorid des 1 - Phenyl - 1 - [thienyl(2)] - 1 - hydroxyessigsäure - N - β - pyrrolidino - äthylesters (F. 17O⁰C) gearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester werden farblose, in Wasser lösliche Kristalle des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure - N - β - pyrrolidino - äthylester - hydrochlorids erhalten.
Ausbeute: 68%; F. 126⁰C.

B ei spie 1 12

Ein Gemisch aus 8,6 g l-Methyl-3-(2'-hydroxy-2' - phenyl -T- [thienyl(2)] - acetoxy) - piperidin (JACS, 77, 2250 [1955]) und 15 cm³ Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt', dann das überschüssige Thionylchlorid destilliert und der Rückstand in 20 cm³ absolutem Alkohol aufgenommen. Nach einer halben Stunde wird unter reduziertem Druck zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende Ul wird in Wasser aufgenommen, durch kalte Natronlauge auf pH = 11 gebracht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther abgedampft und durch Zugabe von Essigsäureäthylester die Kristallisation veranlaßt. Die Kristalle werden gesammelt und aus Methylpropylketon umkristallisiert.

Ausbeute: 47% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen des 1 - Methyl - 3 - (2' - äthoxy - 2' - phenyl-2'-[thienyl(2)]-acetoxy)-piperidin-hydrochlorids vom F.140° C.

Durch Konzentration der Mutterlaugen wird das Diastereoisomere des vorstehenden Produkts isoliert. Diese Verbindung erscheint in Form farbloser, in Essigsäureäthylester unlöslicher Kristalle vom F. 200⁰C.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 25 g l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-l-äthoxy-essigsäure-methylester, 11g l-Methyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin, 1,3 g Natriummethylat und 250 cm³ trockenem Heptan wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Azeotrop Heptan/Methanol langsam abdestillierte. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wird, nachdem sie mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht worden ist, mit Äther extrahiert. Das rohe Hydrochlorid wird durch einen Chlorwasserstoffsäuregasstrom ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle des l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-1 - äthoxy - essigsäure - [(Γ - methyl) - pyrrolidinyl - 2']-methylester-hydrochlorids werden durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt. Es werden 21,2 g farblose, in Wasser und Alkohol lösliche Kristalle vom F. 150⁰C erhalten.

Analyse: C₂₀H₂₅NO₃S, HCl.

Berechnet ;.. N 3,53, Cl 8,95%;
gefunden .... N 3,58, Cl 8,96%.

Die /S-Aminoalkylester der 1-Alkoxy-1-phenyll-[thienyl(2)]-essigsäuren besitzen insbesondere eine bedeutende analgetische und spasmolytische Wirkung. Sie können zur Behandlung von akuten oder episodischen schmerzartigen Erscheinungen organischen Ursprungs verwendet werden: Tumorale Metastasen, Luxationen, Arthritis, Lumbalneuralgien, schmerzhafte Zustände der Tabes, Interkostalneuralgien, Lebercholiken.

^v Ihre Anwendung erfolgt auf buccalem, transkutanem oder rektalem Weg.

Die nützliche Verabreichung staffelt sich zwischen 50 und 500 mg je Tag bei Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Anwendungsweg. Die pharmazeutischen Formulierungen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten, Dragees, Gelees und Suppositorien werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.

Claims

Patentanspruch:

β - Aminoäthylester der 1 -Alkoxy-1 -phenyll-[thienyl(2)]-essigsäuren der allgemeinen Formel

in der R¹ einen Äthyl- oder Propinylrest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ einen Methyl- oder Äthylrest, R⁵ einen Methyl-, Äthyl- oder- Phenyläthylrest bedeutet, R⁴ und R⁵ gegebenenfalls einen Rest der allgemeinen Formel

—(CH₂J₂-X-(CH₂J₂-bilden, in der X = -CH₂-, — O— oder

COOC₂H₅

darstellt oder den Rest —(CH₂)₄— bilden und R³ und R⁴ oder R² und R⁴ gegebenenfalls einen Trimethylenrest bilden, wobei dann R⁵ jeweils ein Methylrest ist, sowie ihre therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft /S-Aminoäthylester der 1-Alkoxy -1 - phenyl -1 - [thienyl(2)] - essigsauren der allgemeinen Formel

OR¹

R²

R³

^-C COOCH —CH-N

R⁴

R⁵

in der R¹ einen Äthyl- oder Propionylrest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ einen Methyl- oder Äthylrest, R⁵ einen Methyl-, Äthyl- oder, Phenyläthylrest bedeutet, R⁴ und R⁵ gegebenenfalls einen Rest der allgemeinen Formel

-(CH₂J₂-X—(CH₂J₂-bilden, in der X = — CH₂—, —O— oder

CA

COO₂H₅

darstellt oder den Rest —(CH₂)₄— bilden und R³ und R⁴ oder R² und R⁴ gegebenenfalls einen Trimethylenrest bilden, wobei dann R⁵ jeweils ein Methylrest ist, sowie ihre therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Es sind bereits die Aminoalkylester der 1-Phenyll-[thienyl(2)]-l-hydroxy-essigsäure bekannt, welche spasmolytische Eigenschaften aufweisen (F. F. B 1 i c k e und M. U. T s a o, JACS., 66, 1645 [1944],

ίο R. F. Feld kam ρ und J. A. Faust, JACS., 71, 4012 [1949]).

Es hat sich nun gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen darüber hinaus noch bemerkenswerte analgetische Eigenschaften besitzen.

Die Aminoäthylester der l-Phenyl-l-[thienyl(2)]-1-hydroxyessigsäure, von denen ausgegangen wird, können erhalten werden, indem man auf übliche Weise die Phenyl-[thienyl(2)]-hydroxy-essigsäure mit den entsprechenden chlorierten Aminen mit Hilfe von Isopropanol umsetzt (s. F. F. B 1 i c k e, M. U. Ts a o, JACS., 66,1645 [1944]).

Das Chlorierungsagens, dessen Einwirkung ein Aminoäthylester der 1 - Phenyl -1 - [thienyl(2)] -1 - hydroxyessigsäure unterworfen wird, ist entweder Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Sulfurylchlorid.

Man chloriert einen Ester der Aminoalkohole, wie Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, /3-Dimethylaminopropanol, Piperidinoäthanol und Morpholinoäthanol, Pyrrolidinoäthanol, 1-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Methyl-N-/3-phenyläthylaminoäthanol, N - [4' - Phenyl - 4' - carbäthoxy] - piperidinoäthanol, wobei der Ester in Form des Salzes, z. B. des Hydrochlorids, verwendet werden kann.

Als wasserfreien, niedrig molekularen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Alkohol verwendet man Äthanol und Propargylalkohol, wobei bei Raumtemperatur oder in der Nähe dieser Temperatur gearbeitet wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,7 g Chlorhydrat des 1-Phenyl-1 - [thienyl(2)] - 1 - hydroxy - essigsäurediäthylaminoäthylesters (F. 183°C) (JACS., 71, 4013 [1949]), und 11,2 cm³ frisch destilliertem Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann wird das überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit trockenem Äther gewaschen und in 20 cm³ absolutem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird ¹J₄. Stunde stehengelassen, der überschüssige Alkohol unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit trockenem Äther verrieben. Das so erhaltene Chlorhydrat des 1-Phenyl-1 - [thienyi(2)] - 1 - äthoxy - essigsäurediäthylaminoäthylesters wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Ausbeute: 68,5% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen. F. 153° C.

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