DE1793625C3

DE1793625C3 - Verfahren zur Herstellung von beta-Aminoäthylestem von 1-Alkoxy-1phenyl-1 eckige Klammer auf thienyl-(2) eckige Klammer zu -essigsauren. Ausscheidung aus: 1543834

Info

Publication number: DE1793625C3
Application number: DE19661793625
Authority: DE
Inventors: Francois Sarcelles Locheres Clemence; Jean-Marie Dr.-Ing. Romainville Farthouat
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1965-08-13
Filing date: 1966-08-11
Publication date: 1974-04-25
Also published as: NL6611466A; DE1793625B2; DE1543834A1; BE685005A; DE1793625A1; FR1455302A; GB1102315A; FR4980M

Description

— COOCH — CH — N

I i \

\ R² R³ R⁵

in der R¹ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Allyl- ,₅ oder Propinyl-Rest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ einen Methyl- oder Äthyl-Rest und R⁵ einen Methyl-, Äthyl oder Phenyläthyl-Rest bedeutet, R⁴ und R⁵ gegebenenfalls einen Rest der allgemeinen Formel

— (CH₂), — X — (CH₂);,-

in der X = -CH₂-, — O— oder
QH₅

c) eine 1 - Alkoxy -1 - phenyl - 1 - [thienyl - (2)]-essigsäure der allgemeinen Formel

in der R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem /i-Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel

R⁴
/
Cl-CH-CH-N

R² R³ R⁵

in der R², R³, R⁴ und R⁵ die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls Säureadditionssalze bildet.

COOC₂H₅

darstellt, oder den Rest -(CH₂I₄ — bilden und R³ und R⁴ oder R² und R⁴ gegebenenfalls einen Trimethylenrest oder R³ und R⁴ gegebenenfalls auch einen Tetramethylenrest bilden, wobei dann R⁵ jeweils ein gegebenenfalls durch Benzyl substituierter Methylrest ist, sowie ihrer therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) einen /i-Aminoalkylester der 1-Hydroxyl-phenyl-l-[thienyl-(2)]-essigsäure chloriert, das so erhaltene 1-Chlor-Derivat mit einem der Definition von R¹ entsprechenden Alkohol umsetzt, oder

b) einen 1 -Alkoxy-1 -phenyl-'-[ hienyi-(2)]-essigsäuremethylester der all remeinen Formel

Vc-COOCH₃

R⁴

CHOH CH
R² R³

in

der R². R\ R⁴ und ]V die angegebene d bi

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ß-Aminoäthylestern der 1-Alkoxy- ; phenyl-l-[thienyl-(2)]-essigsäuren der allgemeinen Formel

⁷ V-C — COOCH—CH — N

S-

in der R¹ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-. Allyl- oder Propinyl-Rest, R² ein Wasserstoffalom oder einen Methylrest. R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ einen Methyloder Äthyl-Rest und R⁵ einen Methyl-. Äthyl- oder Phenyläthyl-Rest bedeutet. R⁴ und R⁵ gegebenenfalls einen Rest der allgemeinen Formel

-(CH₂),-X-(CH₂I₂-

in der X = -CH₂-. -O--oder

in der R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, unter Einwirkung eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel

COOC₂H₅

Bedeutung besitzen, umestert. oder

darstellt, oder den Rest (CH₂)₄ - bilden und R³ und R⁴ oder R² und R⁴ gegebenenfalls einen Trimethylenrcst oder R³ und R⁴ gegebenenfalls auch einen Tetranicthvlcnrest bilden, wobei dann R⁵ jeweils ein gegebenenfalls durch Benzyl substituierter Methylrest ist. sowie ihrer therapeutisch verträglichen Säurcadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise

a) einen/i-Aminoalky lester der 1-Hydroxy-l-phenyll-[thienyl-(2)]-essigsäure chloriert, das so erhaltene 1-Chlor-Derivat mit einem der Definition vor. R entsprechenden Alkohol umsetzt, oder

b) einen 1 - Alkoxy - 1 - phenyl - 1 - [thienyl - (2)] essigsäuremethylester der allgemeinen Formel

OR¹

<f >—C-COOCH₃

in der R die angegebene Bedeutunsi besitzt, unter Einwirkung eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel

R⁴

CHOH-CH-N
R² R³

in der R², R³, R⁴ und R⁵ die angegebene Bedeutung besitzen, umeslert, oder "

c) eine .1 -Alkoxy-1 -phenyl-1 -[thienyl-(2)]-essigsäure der allgemeinen Formel

OR¹

C —COOII

40

Cl-CH-CH-N

R² R³

Es sind bereits Aininoalkylestcr der 1-Hydroxyl-phenyl-l-[thienyl-(2)]-essigsaure bekanm. die spasmolylische Eigenschaften aufweisen (F. F. Blicke und M. U. Tsao, J.A.C.S. 66. 1645 [1944]. R. F. Feldkamp und .1. A. Faust. .VA.C.S. 71 [1949]).

Bs wurde nun gefunden, daIA die nach dem erlindungsgfrnülkii Verfahren erhaltenen Verbindungen darüber hinaus bemerkenswerte analgetische Eigenschaften besitzen, wie die nachfolgenden Vergleichsversuche zeigen.

a) Akute Toxizität (an Mäusen bestimmt)

Verbindungen von Beispiel	DL₅₁, in subkutan	mg/kg per os
1	453	644
2	383	685
4	537
6	383	542
7	217	346
12	486
13	190	282
l-Phenyl-l-[thienyl-(2)]- 1-propargyloxy-essigsäure- ~(1 '-methyl)-pyrrolidinyl-2']- methylester	500
D-Propoxyphen*)	200	275

*) „.( +). 1,2-Diphenyi-3-melhyl-proptonoxy-4-dimethy)-aminohulan.

b) Analgetische Aktivität: Schutz gegen thermische Reizung

Die Mäuse werden auf eine Platte gesetzt, die auf einer Temperatur von 65° C gehalten wird. Die Schmerzempfindung zeigt sich durch einen Reflex, der im Lecken der Pfoten besteht. Man bestimmt die Verringerung der Auftrittszeit dieses Reflexes im prozentualen Verhältnis zu nicht behandelten Vergleichstieren. Die untersuchten Produkte werden entwedei auf subkutanem oder oralem Wege verabreicht.

Subkutane Verabreichung

Verbindungen von Beispiel

45

12 13

1-Phenyl-l-[thiso enyl-(2)]-l-propargyloxy-essigsäure-
[(l'-methyl)-pyrrolidinyl-2']-methylester

D-Propoxyphen

5s

ho

	Verabreichte 1	+ 77%
		+ 70"/,,
+ 43	%	+ 52"/.,
+ 27	%	+ 58%
		+ 276%
+ 34	0/ /O	+ 156"»
+ 25	U ' /O	+ 98%
+ 47	(1 ■ η	+ 33%,
+ 25	O . O

-98",,

+ 57%,

+ 82%,

+ 1150%

+ 321%,

+ 135", + 124",

Orale Verabreichung

Verabreichte Dosen

Verbindungen von Beispiel

^9"„ 44%,

13
I )-Propoxyphen

f fill",,

-1 54%, 1-50%, + 46%, f 37%,

c) Analgetische Aktivität:
Schutz gegen chemische Reizung

Die intraperitoneale Injizierung von verdünnter Essigsäure oder Phenylbenzochinon ruft bei Mäusen Bauchkontraktionen, verbunden mit einem Ausstrekken der Hinterpfoten, hervor.

Die untersuchten Produkte werden ¹Z₂ Stunde vor der Injektion (subkutan) oder 45 Minuten vor der Injektion (oral) verabreicht.

Essigsäure: (0,2 ecm verdünnte 3%ige Essigsäure). Man bestimmt den Prozentsatz der geschützten Tiere.

Subkutane Verabreichung

Verbindung von Beispiel

12
D-Propoxyphen

% Schutzwirkung

80%

80%

Phenylbenzochinon: (0,2 ecm einer 0,02%igen Lösung)

Subkutane Verabreichung

Verbindung von Beispiel

13

1-Phenyl-l-[thienyl-(2)]-1 -propargyloxy-essigsäure-[(l'-melhyl)-pyrrolidinyl-2']-methylester

Ό Schulzwirkung

5 ⁵"

80%

ί DL₅₁^₀DL₅₁, 8υ% 60%

i 100%

ι. !

D-Propoxyphen

80"ο 70" „

J 90" u 70%
Orale Verabreichunc

60"ο 40",

Verbindungen von Beispiel

" o-Schul/wirkung
1

. DU,

10

DL_5n

45

n-Propoxyphen

90%
100%
100%

70% 70",,

50%

Das erfindungsgcmäße Verfahren zur Herstellung der 1 -Alkoxy-1 -phenyl-1 -[thienyl-(2)]-essigsäure-,ί-aminoalkylester ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoäthylester der 1-Hydroxy-1-phenyl- 5s l-Lthienyl-( ^-essigsäure chloriert und auf das so erhaltene 1-Chlorderivat einen wasserfreien aliphatischen niedrigen, gesättigten oder ungesättigten Alkohol einwirken läßt.

Das Chloratom der erhaltenen Zwischenprodukte besitzt eine sehr große Reaktivität, es reagiert bereits in der Kälte mit den Alkoholen ohne Vermittlung eines basischen Agens.

Die Aminoäthylester der 1 -Hydroxy- 1-phenyll-[thienyl-(2)]-essigsäurc, von denen ausgegangen (15 wird, können erhalten werden, indem man auf übliche Weise die 1 -Hydroxy-1 -phenyl-1 -['thienyl-(2Ij-essigsäure mit den entsprechenden chlorierten Aminen mit Hilfe von Isopropanol umsetzt. (Siehe F. F. BIiCkCM-U-TSaO₁J-A-CS-OO, 1645, [1944]).

Das Verfahren ist in seinen Ausfiihrungsarten durch folgende Punkte charakterisiert:

Als Chlorierungsagens, dessen Einwirkung ein Aminoäthylester der 1 - Hydroxy - 1 - phenyl l-[thienyl-(2)]-essigsäure unterworfen wird, verwendet man insbesondere Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Sulfurylchlorid.

Der Chlorierung wird ein 1-Hydroxy-1-phenyl l-[thienyl-(2)]-essigsäureester und ein Aminoalkohol, insbesondere Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, ^-DimethylaminopropanoL Piperidinoäthanol und Morpholinoäthanol, Pyrrolidinoäthanol. 1 - Methyl - 2 - hydroxymethylpyrrolidin, N - Methyl N-^-phenyläthylaminoäthanol oder N-[4'-Phenyl-4'-carbäthoxy]-piperidinoäthanol unterworfen, wobei der Ester in Form des Salzes, wie des Chlorhydrats, verwendet werden kann.

Als wasserfreier aliphatischer niedrigmolekularer, gesättigter oder ungesättigter Alkohol wird Äthanol und Propargylalkohol bevorzugt, und es wird bei Raumtemperatur oder in der Nähe dieser Temperatur gearbeitet.

Bei einer Verfahrensvariante werden die 1-Alkoxyl-phenyl-l-[thienyl-(2)]-essigsäuren mit den bevorzugten Aminoalkoholen verestert, oder die 1-Alkoxy-1-phenyl-l-(»/-thienyl)-essigsäurealkylester werden mit den Aminoalkoholen umgeestert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,7 g des 1 -Hydroxy-l-phen\l-1 - [thienyl - (2)] - essiesäure - diäthylamino - äthylester hydrochlorids, F. 183 C [J.A.C.S., 71, 4013 (1949)]. und 11.2 cm³ frischdestilliertem Thionylchlorid wii\! 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird d;is überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit trockenem Äther gewaschen und in 20 cm³ absolutem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird dann '/* Stunde stehengelassen und schließlich der überschüssige Alkohol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit trockenem Äther verrieben. In einer Ausbeute von 68,5% werden farblose, in Wasser lösliche Kristalle des 1-Äthoxy-l-phcnJ-1 - [thienyl-(2)] - essigsaure - diäthylamino - äthylester hydrochlorids. der Summenformel

C₂₀H₂₇NO₃S · HCl

erhalten, welche nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthykster bei 153 C schmelzen.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 42,3 g des 1-Hydroxy-l-phenyll-[thienyl-(2)]-essigsäure-dimethylamino-älhylesterhydrochiorids und 132 cm³ redestilliertem Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck destilliert, der Rückstand mit trockenem Äther verrieben und mit 100 cm³ absolutem Alkohol aufgenommen. Es wird eine rote Lösung erhalten, die' ₄ Stunde stehengelassen wird. Nach dem Abdcstillieren des überschüssigen Alkohols unter reduziertem Druck wird der Rückstand erneut mit trockenem Äther verrieben. Die dabei erhaltenen Kristalle werden aus Methyl-Älhylketon umkristalli-

siert. Man erhält so das 1-Äthoxy-1-phenyll-[thienyi-(2)]-essigsäure-dimethylamino-äthylesterhydrochlorid der Summenformel

C₁₈H₂₃NO₃S-HCl _s

in farblosen, in Wasser löslichen Kristallen in einer Ausbeute von 53%; F. 170⁰C.

Analyse Ci₈H₂₃NO₃S HCl:

Berechnet ... C 58,44, H 6,53, Cl 9,58, N 3,78% ; gefunden .... C 58,7, H 6,7, Cl 9.4, N 3,7%.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus !0 g ί-Äthoxy-1-phenyll-(a-thienyl)-essigsäure (F. 168°C), 5,10 g Dimethyl- ,₅ aminochloräthan, 8,12 g trockenem Kaliumcarbonat und 50 cm³ wasserfreiem Aceton wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden erneut 3,12 g Dimethylaminochloräthan zugegeben und erneut 8 Stunden unter Sieden erhitzt. Die Salze werden abgesaugt, das Aceton unter reduziertem Dn¹Hc abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende öl wird in trockenem Äther aufgenommen und daraus mit Hilfe eines Chlorwasserstoffsäuregasstromes das Rohester-Hydrochlorid ausgefällt und aus Essigsäureäthyltster umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 56% das l-Äthoxy-l-phenyl-l-[thieny1-(2)]-essigsäuredimethylamino-äthylester-hydrochlorid der Summenformel C₁₈H₂₃NO₃S ■ HCl
als farblose, in Wasser lösliche Kristalle vom F. 170" C. Analyse C₁₈H₂₃NO₃S · HCl: Berechnet ... C 58,44, H 6,53, Cl 9,58, N 3,78% ; gefunden .... C 58,7, H 6,7, Cl 9,4, N 3,7%.

Diese Verbindung ist mit der im Beispiel 2 erhaltenen identisch.

Die Ausgangsverbindung, die 1-Äthoxy-1-phenyl-1 -(u-thienyl)-essigsäure kann wie folgt erhalten werden:

Stufe A

1 -Chlor-1 -phenyl-1 -[thienyl(2)]- _4J

essigsäure-methylester

Ein Gemisch aus 16 g l-Hydroxy-1-phenyll-(a-thienyl)-ess*igsäure-methylester (beschrieben in J. Org. Chem., 1962, S. 2905 und J.A.C.S., 66, S. 1646 [1944]) und 100 cm³ Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter reduziertem Druck abgedampft und das zurückbleibende öl destilliert. Es werden 9 g eines farblosen Öls vom Kp._O6:160 bis l63°C in einer Ausbeute von 53% erhalten.

Stufe B

1 -Äthoxy-1 -phenyl-1 -[thienyl-(2)]-essigsäure-methylester

9 g 1 - Chlor -1 - phenyl -1 - (π - thienyl) - essigsaure methylester werden in 15 cm³ absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Kühlen zu einer Lösung von 0,8 g Natrium in 50 cm³ absolutem Äthanol gegeben. Das gebildete Salz wird abgesaugt und der Alkohol unter reduziertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wird unter niedrigem Druck destilliert. Es werden 5,95 g farbloses öl erhalten.

Kp._o7: 151 bis 152°C; Ausbeute: 66%: Stufe C

l-Äthoxy-l-phcnyl-l-[thienyl-(2)]-essigsäure

Ein Gemisch aus 5,95 g 1-Äthoxy-1-phenyll-(fi-thienyl)-essigsäure-methylester, 2,76 g Kaliumhydroxid und 80 cm³ Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 100 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird mit Hilfe von Chlorwasscrstoffsäure auf 1 eingestellt. Es wird mit Äther extrahiert, mit Kohle filtriert, getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Es werden 5,8 g eines Öls erhalten, das langsam kristallisiert. F. 80 bis 82' C.

Beispiel 4

Zu 16 g 1 -Hydroxy-1 ■ phenyl-1 -[thienyl -(2)]-essigsäure -«- methyl - β - dimethylamino - äthylesier hydrochlorid vom F. 150⁰C werden nach und nach 30 cm³ Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten beieinandergelassen, dann wird es ¹Z₂ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird sodann unter geringem Druck abgedampft und der Rückstand in 40 cm³ absolutem Äthylalkohol aufgenommen. Die Lösung wird 45 Minuten stehengelassen und dann der überschüssige Alkohol abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit kalter Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Diese alkalische Losung wird mit Äther extrahiert, dann die ätherische Lösung getrocknet. Durch einen Chlorwasserstoffsäuregasstrom wird das rohe Chlorhydrat ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Aceton werden 5.6 g 1-Äthoxy-1 - phenyl - 1 - [thienyl - (2)] - essigsaure - a - methyl /f-dimethylamino-äthylester-hydrochlorid der Summenformel

C_lqH₂₅NO₃S · HCl

als farblose, in Wasser lösliche Kristalle erhalten. F. 190° C.

Beispiel 5

Es wird wie im Beispiel 4 gearbeitet, jedoch das 1 - Hydroxy - 1 - phenyl - 1 - (<i - thienyl) - essigsaure N-methyl-N-p'-phenyläthyl-aminoäthylester-hydrochlorid (F. 168^rC) verwendet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird das 1-Äthoxy-1 - phenyl -1 - [thienyl - (2)] - essigsaure - N - methyl N - β - phenyläthyl - aminoäthylester -hydrochlorid der Summenformel

C₂₅H₂₉NO₃S · HCl

in Form farbloser in Wasser wenig löslicher Kristalle erhalten. Ausbeute: 54%: F. 98" C

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 30 g 1-Hydroxy-1-phenyl ί - [thienyl - (2)] - essigsaure - diäthyl - aminoäthylester hydrochlorid (J.A.C.S., 71, 4013 [1949]) und 90 enr Thionylchlorid wird V₂ Stunde unter Rückfluß er hitzt und dann das überschüssige Thionylchloric unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstam wird in 140 cm³ Propargylalkohol aufgelöst. 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zu Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Wasser auf genommen, durch kalte Natronlauge alkalisch ge macht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phas wird getrocknet und das rohe 1-Propargyloxy

409 617/3(N

1 -phenyl- l-[thienyl- (2)] -essigsaure- diäthyl - amino äthylester-hydrochlorid der Summenformel

C₂₁H₂₅NO₃S-HCl

durch Chlorwasserstoffsäuregas ausgefällt. Die crhaltenen Kristalle werden aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 71% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen, vom F. 124" C.

Analyse C₂₁H₂₅NO₃S ■ HCl:

Berechnet ... C 61,82, H 6.42, Cl 8,69%;
gefunden .... C 61.7, H 6,4, Cl 8,8%.

Beispiel 7

Es wird wie im Beispiel 6 gearbeitet, jedoch 6,22 g 1 - Hydroxy - 1 - phenyl - 1 - (η - ihienyl) - essigsaure N-dimethyl-aminoäthylester-hydrochlorid (J. A. CS., 71, 4013 [1949J), 20 cm³ Thionylchlorid und 30 cm³ Propargylalkohol verwendet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wird das 1-Propargyloxy-1 - phenyl -1 - [thienyl - (2)] - essigsaure - N - dimethyl aminoäthylester-hydrochlorid der Summenformel

■ HCl

in Form farbloser, in Wasser !öslicher Kristalle erhalten. Ausbeute: 55%; F. 166"C.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 18,5 g 1 -Hydroxy- 1-phenyll-[thienyl-(2^v,]-essigsäure-/i-N-[4'-phenyl-4'-carbäthoxyT-piperidino-äthylester-hydrochlorid vom F. 188°"C. und 25 cm^J Thionylchlorid wird V₂ Stunde unter Rück nuß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter red-iziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit 100 cm³ absolutem Äthylalkohol behandelt. Nach ' ₂ Stunde wird zur Trockne gebracht und das öl in Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird durch Natronlauge auf 11 eingestellt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird nach dem 1 rocknen mit einem Chlorwasserstoffsäuregasslrom behandelt. Das so erhaltene 1 - Äthoxy - 1 - phenyl - 1 - [thienyl - (2)] - essigsaure /(-N - [4' - phenyl - 4' - carbäthoxy] - piperidino - äthyl ester-hydrochlorid der Summcnfbrmcl

C₃₀H₃₅NO₅S ■ HCl

wird aus Essigsäureäthylester umkrisiailisicti. Ausbeute: 55% an farblosen, in Wasser weni« löslichen Kristallen; F. 146"C.

Beispiel 9

Es wird wie im Beispiel 8-gearbeitet, wobei jedoch das 1 -Hydroxy-1 -phenyl-1 -(«-thienyO-cssigsäure-N-^-piperidino-äthylester-hydrochlorid vom F. 176'C (J.A.C.S.. 71, 4013 [1949]) verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird das 1 - Äthoxy - 1 - phenyl - 1 - [thienyl - (2)] - essigsaure N-zf-piperidino-äthylester-hydrochlorid der Summenformel

C₂₁H₂₇NO₃S HCl

in Form farbloser, in Wasser löslicher Kristalle erhalten. Ausbeute: 51%; F. 130 C.

Beispiel 10

Es wird wie im Beispiel 9 gearbeitet, jedoch das 1 - Hydroxy - 1 - phenyl - 1 - (« - thienyl) - essigsaure N - ti - morpholino - äthylester - hydrochlorid vom

F. 156" C verwendet. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird das 1-Äthoxy-1-phenyl-1 - [thienyl - (2)] - essigsaure - N - /> - morpholino - äthyl ester-hydrochlorid der Summenformel

C₂₀H₂₅NO₄S · HCl

als farblose, in Wasser lösliche Kristalle erhalten. Ausbeute: 40%; F. 104~C.

Beispiel 11

Es wird wie im Beispiel 9, ausgehend vom 1 -Hydroxy-1 -phenyl-1 -[thienyl-(2)]-essigsäure-N-/i-pyrrolidinoäthylester-hydrochlorid. vom F. 170⁰C, gearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird das 1 - Äthoxy - 1 - phenyl - 1 - [thienyl - (2)] essigsäure -ti-β- pyrrolidino - äthylester - hydrochlorid der Summenformel

C₂₀H₂₅NO₃S ■ HCl

als farblose, in Wasser lösliche Kristalle erhalten. Ausbeute: 68%; F. 126'C

Beispiel 12

Eir Gemisch aus 8,6 g l-Methyl-3-(2'-hydroxy-2'-phenyl-2'-[tt-thienyl]-acetoxy)-piperidin (JA.C.S.. 77, 2250 [1955]) und 15 cm³ Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestillicrt und der

-,0 Rückstand in 20 cm³ absolutem Alkohol aufgenommen. Nach V₂ Stunde wird unter reduziertem Druck zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende öl wird in Wasser aufgenommen, durch kalte Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 gebracht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther abgedampft und durch Zugabc von Essigsäureäthylester die Kristallisation veranlaßt. Die Kristalle des l-Methyl-3-(2'-äthoxy-2'-phenyl-2'-[thienyl-(2)]-acetoxy)-piperidin-hydrochlorids der Summcnformel

C₂₀H_2sNO₃S · HCI

werden gesammelt und aus Mcthylpropylketon umkristallisiert. Ausbeute: 47% an farblosen, in Wasser löslichen Kristallen; F. 140 C.

Durch Konzentration der Mutterlaugen wird das Diastereoisomere des vorstehenden Produkts isoliert. Diese Verbindung erscheint in Form farbloser, in Essicsäureäthylester unlöslicher Kristalle, vom

F. 200" C.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 25 g 1-Äthoxy-1-phenyl l-[thienyl-(2)]-essigsäure-methylester, llg 1-Mc-

thyl-2-hydroxymcthyl-pyrrolidin, 1.3 g Natrium methylat und 250 cm³ trockenem Heptan wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Azeotroi Heptan Methanol langsam abdestillierte. Nach den Abkühlen wird die organische Phase mit verdünnte: Chlorwasserstofisäure extrahiert. Die wäßrige Lösunj wird, nachdem sie mit Kaliumcarbonat alkaliscl gemacht worden ist. sodann mit Äther exi/ahiert Das rohe 1 - Äthoxy - 1 - phenyl -1 - [thienyl - (2)] essigsäure-[(r-methyl)-pyrrolidinyl-2']-methylester hydrochlorid der Summcnformel

C₂₀H₂₅NO₁S · HCl wird durch einen Chlorwasserstoffsäuregasstrom aus

gefallt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt. Es werden 21,2 g farblose, in Wasser und Alkohol lösliche Kristalle erhalten: F. 150 C.

Analyse C₂₀H₂₅NOjS · HCl:

Berechnet
gefunden .

N 3,53, Cl 8,95%;
N 3.5«. Cl 8.96%.

Wie bereits angegeben, besitzen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 physiologische Eigenschaften.

Sie besitzen insbesondere eine bedeutende analgetische und spasinolytische Wirkung. Sie können zur Behandlung von akuten oder episodischen schmerzartigen Erscheinungen organischen Ursprungs verwendet werden: Tumorale Metastasen, Luxationcn, Arthritis. Lumbalneuralgien. schmerzhafte Zustände der Tabes. Interkostalneuralgien. Lcbercholiken.

Die 1 -Alkoxy-1 -phenyl-1 -[thicnyl-(2)]-cssigsäurc-/j'-amino-älhylestcr und ihre Salze werden auf buccalcm. transkutanem oder rektalem Weg verwendet. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, in Ampullen oder Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme abgepackt, von Tabletten, von Dragees, von Gelees und von Suppositorien angeboten werden.

Claims

I 793

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von /i-Aminoäthylestern der 1 -Alkoxy-1 phenyl-1 -[thienyl-(2)> essigsäuren der allgemeinen Formel

OR¹

R⁴