CN114133334A - 枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺。所述制备工艺包括以下步骤：(1)醚化：以对溴苯酚和二甲氨基氯乙烷盐酸盐为原料，以甲苯为溶剂，在氢氧化钠作用下进行醚化反应，得到醚化物；(2)格氏反应：以四氢呋喃为溶剂，先将醚化物和引发剂反应得到格氏试剂，再与α‑乙基去氧苯偶姻进行格式反应，得到格氏物；(3)脱水、碱化：先将格氏物与盐酸进行脱水反应，再与氢氧化钠溶液进行碱化反应，得到他莫昔芬游离碱；(4)成盐反应：以他莫昔芬游离碱和枸橼酸为原料，以丙酮为溶剂，进行成盐反应，得到枸橼酸他莫昔芬。本发明的工艺条件易于控制，产品纯度达到99.5％，产品总收率高，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺。
背景技术
枸橼酸他莫昔芬是一种常见的抗肿瘤药，为白色或类白色结晶性粉末，无臭。分子式为C26H29NO·C6H8O7，化学结构式如下：
枸橼酸他莫昔芬存在Z型和E型两个异构体，只有Z型具有治疗效果，在工业化药物生产中以合成Z型枸橼酸他莫昔芬为主，即合成(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺枸橼酸盐。
目前已有多种成熟的合成路线用于合成枸橼酸他莫昔芬，例如专利CN103450036A中公开的高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法，以4-羟基二苯甲酮为原料，通过偶联反应、烷基化反应得到粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，该粗品直接用于异构化反应，经过简单纯化后与枸橼酸成盐，可以方便得到E型异构体含量不超过0.05％的高纯度枸橼酸他莫昔芬。
以及专利CN103450036A背景技术中提及的多种合成方法：McMurry偶联法(J.Chem.Soc.,Perkin.Trans(I),1986,475)；先偶联后烷基化的方法(US1617890)；醚化、格式试剂加成、脱水反应(EP168175；US4536516)；2-苯丁酸为原料，通过付克反应、胺化、格式试剂加成和脱水反应(J.Chem.Soc.,Perkin.Trans(I),1987,1011；WO990508；WO9902509)等。
但是上述制备方法在用于工业化生产时，存在产品提纯难度大、收率低、成本高等问题，制约了枸橼酸他莫昔芬的工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，工艺条件易于控制，产品纯度达到99.5％，E型异构体含量低于0.05％，同时大大提高了产品的总收率，且生产过程中的原料单耗低，溶剂易于回收套用，降低了生产成本。
本发明所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，包括醚化反应、格氏反应、脱水碱化、成盐反应，涉及的化学反应方程式如下：
本发明所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，包括以下步骤：
(1)醚化：以对溴苯酚和二甲氨基氯乙烷盐酸盐为原料，以甲苯为溶剂，在氢氧化钠作用下进行醚化反应，得到醚化物；
(2)格氏反应：以四氢呋喃为溶剂，先将醚化物和引发剂反应得到格氏试剂，再与α-乙基去氧苯偶姻进行格式反应，得到格氏物；
(3)脱水、碱化：先将格氏物与盐酸进行脱水反应，再与氢氧化钠溶液进行碱化反应，得到他莫昔芬游离碱；
(4)成盐反应：以他莫昔芬游离碱和枸橼酸为原料，以丙酮为溶剂，进行成盐反应，得到枸橼酸他莫昔芬。
步骤(1)中，对溴苯酚与二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:(1.0-1.4)，优选为1:(1.1-1.2)。
氢氧化钠与对溴苯酚的重量比为(0.8-1):1。
甲苯的用量为对溴苯酚质量的5-15倍，优选为8-12倍。
醚化反应温度为87-120℃，醚反应化时间为4-10h。
在进行醚化反应时，先将甲苯加入醚化釜，开启搅拌，加入氢氧化钠和对溴苯酚，升温至87-120℃，回流带水2-5h至无水珠连续出现，再降温至60℃以下，加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐，再次升温至87-120℃，回流反应2-5h至分水器中无水珠连续出现且回流甲苯澄清，反应结束。
醚化反应结束后，将醚化后的料液降温至35℃以下，然后进行过滤，用甲苯清洗滤渣，将滤液和滤渣清洗液合并，再用纯化水洗涤、静置、分离、蒸馏，除去甲苯，得到醚化物，为淡黄色至棕色液体。
回收的甲苯可以反复套用于醚化反应中。
步骤(2)中，α-乙基去氧苯偶姻与醚化物的质量比为(0.3-0.5):1。
醚化物与引发剂的摩尔比为1:(0.9-1.1)。
四氢呋喃分别用于溶解醚化物和α-乙基去氧苯偶姻，用量分别为醚化物质量的1-3倍、α-乙基去氧苯偶姻质量的0.5-0.75倍。
格氏反应温度为60-75℃，格氏反应时间为2.5-4h。
在进行格氏反应时，先将8-18wt％的醚化物溶于四氢呋喃，加入格氏反应釜中与引发剂引发反应，再加入剩余醚化物的四氢呋喃溶液，升温至60-78℃反应0.5-1h，得到格氏试剂，然后滴加α-乙基去氧苯偶姻的四氢呋喃溶液，温升至60-78℃，保温反应2-3h。
格氏反应结束后，将格氏反应料液降温至45℃以下，将料液转移至装入氯化铵溶液的蒸馏釜，搅拌，静置分层，除去水层，然后进行减压蒸馏，将剩余格氏产物在石油醚中进行结晶，干燥得到格氏物。
其中，结晶温度为5℃以下，结晶时间为8h以上。
石油醚进行回收后可以反复套用于格氏产物结晶中。
步骤(3)中，盐酸浓度为30-40wt％，格氏物与盐酸的质量比为1:(8-12)。
氢氧化钠溶液浓度为28-38wt％，格氏物与所用氢氧化钠的质量比为1：(0.5-0.8)。
脱水反应温度为50-65℃，反应时间为8-12h。
碱化反应温度为50-60℃，反应时间为3-5h。
先将盐酸加入脱水釜中，再加入格氏物，升温至50-65℃，反应8-12h，然后将物料降温至45℃以下，放料至离心机甩滤，得到滤饼，将滤饼置于碱化釜中加纯化水溶解，滴入氢氧化钠溶液，滴完50-60℃反应3-5h。碱化反应结束后，放料至离心机甩干，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH为中性后甩滤至干，真空干燥，得到他莫昔芬游离碱粗品。
将他莫昔芬游离碱粗品加入石油醚中，加热搅拌溶解，然后加入活性炭，升温回流，将料液转入结晶槽，降温至5℃以下，结晶8h以上，结晶后离心，得到的滤饼真空干燥，得到他莫昔芬游离碱。
步骤(4)中，他莫昔芬游离碱与枸橼酸的摩尔比为1:(1.0-1.3)。
丙酮分别用于溶解他莫昔芬游离碱和枸橼酸，用量分别为他莫昔芬游离碱质量的4.5-6倍、枸橼酸质量的5-6倍。
他莫昔芬游离碱和枸橼酸溶解温度为32-47℃，成盐时间为15-45min。
成盐反应结束后，将反应料液将温至20℃以下，进行离心，将滤饼鼓风干燥，得到枸橼酸他莫昔芬。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，工艺条件易于控制，制备的产品纯度达到99.5％，E型异构体含量低于0.05％，同时大大提高了产品的总收率，且生产过程中的原料单耗低，溶剂易于回收套用，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬的色谱图；
图2为本发明实施例1制备的枸橼酸他莫昔芬的红外谱图；
图3为本发明实施例2制备的枸橼酸他莫昔芬的色谱图；
图4为本发明实施例2制备的枸橼酸他莫昔芬的红外谱图；
图5为本发明实施例3制备的枸橼酸他莫昔芬的色谱图；
图6为本发明实施例3制备的枸橼酸他莫昔芬的红外谱图。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
实施例中所用到的计算公式如下：
(1)醚化物收率＝(醚化物实际产量/醚化物理论产量)×100％，
醚化物理论产量＝(对溴苯酚重量×M醚化物)/M对溴苯酚＝(对溴苯酚重量×243.9)/172.9；
(2)格氏物收率＝(格氏物实际产量/格氏物理论产量)×100％，
格氏物理论产量＝(α-乙基去氧苯偶姻重量×M格氏物)/Mα-乙基去氧苯偶姻＝(α-乙基去氧苯偶姻重量×389)/224；
(3)他莫昔芬游离碱收率＝(他莫昔芬游离碱实际产量/他莫昔芬游离碱理论产量)×100％，
他莫昔芬游离碱理论产量＝(格氏物重量×M他莫昔芬游离碱)/M格氏物＝(格氏物重量×371)/389；
(4)枸橼酸他莫昔芬收率＝(枸橼酸他莫昔芬实际产量/枸橼酸他莫昔芬理论产量)×100％，
枸橼酸他莫昔芬理论产量＝(他莫昔芬游离碱重量×M枸橼酸他莫昔芬)/M他莫昔芬游离碱＝(他莫昔芬游离碱重量×563.65)/371。
实施例1
(1)醚化：
将250.0kg甲苯加入醚化釜，开启搅拌，加入23.00kg氢氧化钠、25.00kg对溴苯酚，升温至112℃，回流带水至无水珠连续出现，将醚化釜内温降至60℃以下，加入25.00kg二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至112℃，回流反应至分水器中无水珠连续出现且回流甲苯澄清，反应结束；待醚化釜内温降至35℃以下，将料液放入离心机过滤，滤渣用甲苯淋洗，滤液和淋洗液抽入甲苯蒸馏釜，加入纯化水搅拌、静置后分去水层，然后-0.060MPa、80℃减压蒸馏，蒸出的甲苯进行回收套用，最后得到醚化物，为淡黄色至棕色液体，其他各杂质和＜2.0％，称重26.17kg，收率74.2％。
(2)格氏反应：
将3.00kg醚化物溶于20kg四氢呋喃中，向格氏反应釜中加入2.54kg引发剂片，再将醚化物的四氢呋喃溶液加入格氏反应釜，缓慢升温至65℃，待釜内有大量气泡生成时，即引发反应，将剩余23.17kg醚化物溶于30kg四氢呋喃中，缓慢滴加至格氏反应釜，滴加完毕，控制釜内温度在70℃，保温反应1h；然后将9.95kgα-乙基去氧苯偶姻溶于5kg四氢呋喃中，向格氏反应釜内滴加α-乙基去氧苯偶姻的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至70℃，保温反应2.5h；反应结束后，降温至45℃以下，将料液转移至装入氯化铵溶液的蒸馏釜，搅拌0.5h，静置后分去水层，然后在-0.090MPa、50℃温度下进行减压蒸馏，蒸出的四氢呋喃进行回收套用，剩余的格氏产物通入装有石油醚的不锈钢结晶槽，在0℃以下结晶10h以上，然后离心，离心后的滤饼在-0.090MPa、60℃下真空干燥，得到格氏物，为白色至黄褐色粉末，熔点122-130℃，其他各杂质和＜2.0％，称重14.28kg，收率82.5％。
(3)脱水、碱化：
将143kg盐酸(37wt％)加入脱水釜中，开启搅拌，加入14.28kg格氏物，升温至60℃，保温反应10h，然后降温至40℃以下，将料液放至离心机，用纯化水淋洗两次，再进行离心，取出滤饼；在碱化釜中加入纯化水，开启搅拌，再加入滤饼，升温至50℃，搅拌溶解30min，加入氢氧化钠溶液(含氢氧化钠9.43kg)，使反应体系pH值大于14，升温至55℃，保温反应4h；反应结束后，放料至离心机甩滤，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH为中性时，再甩滤10min，取出滤饼，在-0.090MPa、60℃下真空干燥10h，得到他莫昔芬游离碱粗品；将他莫昔芬游离碱粗品和石油醚加入精制釜，在45℃温度下搅拌溶解20min，再加入活性炭，升温至80℃，回流30min，然后将料液转入不锈钢结晶槽，在0℃以下结晶10h以上，然后离心，离心后的滤饼在-0.090MPa、70℃下真空干燥，得到他莫昔芬游离碱，为白色或类白色粉末状晶体，异构体<0.05％，其他各杂质和＜0.5％，称重11.53kg，收率84.8％。
(4)成盐反应：
将11.53kg他莫昔芬游离碱和59kg丙酮加入溶解釜，升温至40℃，保温溶解20min至澄清，将料液经两级过滤器抽滤至成盐釜；将7.01kg枸橼酸和38kg丙酮加入另一溶解釜，升温至40℃，保温溶解20min至澄清，将料液经两级过滤器抽滤至成盐釜；成盐釜温度控制在40℃，保温30min，然后降温至20℃以下，放料至离心机进行离心，取出滤饼，在70℃下烘干2h，用万能粉碎机40目筛整粒，得到枸橼酸他莫昔芬纯品，为白色或类白色粉末状晶体，熔点142-148℃，熔融时同时分解，异构体＜0.05％，其他各杂质和＜0.5％，按干燥品计算，(Z)C26H29NO·C6H8O7含量大于99.5％，称重16.0kg，收率91.3％。将本实施例得到枸橼酸他莫昔芬纯品进行检测，色谱图如图1所示，红外谱图如图2所示。
实施例2
(1)醚化：
将250.0kg甲苯加入醚化釜，开启搅拌，加入21.00kg氢氧化钠、25.00kg对溴苯酚，升温至110℃，回流带水至无水珠连续出现，将醚化釜内温降至60℃以下，加入23.00kg二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至110℃，回流反应至分水器中无水珠连续出现且回流甲苯澄清，反应结束；待醚化釜内温降至30℃以下，将料液放入离心机过滤，滤渣用甲苯淋洗，滤液和淋洗液抽入甲苯蒸馏釜，搅拌20min，静置后分去水层，然后在-0.070MPa、70℃温度下进行减压蒸馏，蒸出的甲苯进行回收套用，最后得到醚化物，为淡黄色至棕色液体，其他各杂质和＜2.0％，称重26.10kg，收率74.0％。
(2)格氏反应：
将3.50kg醚化物溶于20kg四氢呋喃中，向格氏反应釜中加入2.54kg引发剂片，再将醚化物的四氢呋喃溶液加入格氏反应釜，缓慢升温至65℃，待釜内有大量气泡生成时，即引发反应，将剩余22.60kg醚化物溶于30kg四氢呋喃中，缓慢滴加至格氏反应釜，滴加完毕，控制釜内温度在70℃，保温反应1h；然后将9.92kgα-乙基去氧苯偶姻溶于5kg四氢呋喃中，向格氏反应釜内滴加α-乙基去氧苯偶姻的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至70℃，保温反应2.5h；反应结束后，降温至40℃以下，将料液转移至装入氯化铵溶液的蒸馏釜，搅拌0.5h，静置后分去水层，然后在-0.090MPa、50℃温度下进行减压蒸馏，蒸出的四氢呋喃进行回收套用，剩余的格氏产物通入装有石油醚的不锈钢结晶槽，在0℃以下结晶10h以上，然后离心，离心后的滤饼在-0.090MPa、60℃下真空干燥，得到格氏物，为白色至黄褐色粉末，熔点122-130℃，其他各杂质和＜2.0％，称重14.46kg，收率83.8％。
(3)脱水、碱化：
将145kg盐酸(37wt％)加入脱水釜中，开启搅拌，加入14.46kg格氏物，升温至55℃，保温反应8h，然后降温至40℃以下，将料液放至离心机，用纯化水淋洗两次，再进行离心，取出滤饼；在碱化釜中加入纯化水，开启搅拌，再加入滤饼，升温至50℃，搅拌溶解30min，加入氢氧化钠溶液(含氢氧化钠10.12kg)，使反应体系pH值大于14，升温至55℃，保温反应4h；反应结束后，放料至离心机甩滤，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH为中性时，再甩滤15min，取出滤饼，在-0.070MPa、70℃下真空干燥10h，得到他莫昔芬游离碱粗品；将他莫昔芬游离碱粗品和石油醚加入精制釜，在40℃温度下搅拌溶解20min，再加入活性炭，升温至70℃，回流40min，然后将料液转入不锈钢结晶槽，在0℃以下结晶10h以上，然后离心，离心后的滤饼在-0.070MPa、77℃下真空干燥，得到他莫昔芬游离碱，为白色或类白色粉末状晶体，异构体<0.05％，其他各杂质和＜0.5％，称重11.52kg，收率83.5％。
(4)成盐反应：
将11.52kg他莫昔芬游离碱和59kg丙酮加入溶解釜，升温至40℃，保温溶解20min至澄清，将料液经两级过滤器抽滤至成盐釜；将6.59kg枸橼酸和38kg丙酮加入另一溶解釜，升温至40℃，保温溶解20min至澄清，将料液经两级过滤器抽滤至成盐釜；成盐釜温度控制在40℃，保温30min，然后降温至20℃以下，放料至离心机进行离心，取出滤饼，在70℃下烘干2h，用万能粉碎机40目筛整粒，得到枸橼酸他莫昔芬纯品，为白色或类白色粉末状晶体，熔点142-148℃，熔融时同时分解，异构体＜0.05％，其他各杂质和＜0.5％，按干燥品计算，(Z)C26H29NO·C6H8O7含量大于99.5％，称重15.88kg，收率90.7％。将本实施例得到枸橼酸他莫昔芬纯品进行检测，色谱图如图3所示，红外谱图如图4所示。
实施例3
(1)醚化：
将250.0kg甲苯加入醚化釜，开启搅拌，加入25.00kg氢氧化钠、25.00kg对溴苯酚，升温至112℃，回流带水至无水珠连续出现，将醚化釜内温降至60℃以下，加入27.00kg二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至112℃，回流反应至分水器中无水珠连续出现且回流甲苯澄清，反应结束；待醚化釜内温降至30℃以下，将料液放入离心机过滤，滤渣用甲苯淋洗，滤液和淋洗液抽入甲苯蒸馏釜，搅拌20min，静置后分去水层，然后在-0.090MPa、70℃温度下进行减压蒸馏，蒸出的甲苯进行回收套用，最后得到醚化物，为淡黄色至棕色液体，其他各杂质和＜2.0％，称重26.38kg，收率74.8％。
(2)格氏反应：
将3.00kg醚化物溶于20kg四氢呋喃中，向格氏反应釜中加入2.54kg引发剂片，再将醚化物的四氢呋喃溶液加入格氏反应釜，缓慢升温至65℃，待釜内有大量气泡生成时，即引发反应，将剩余23.38kg醚化物溶于30kg四氢呋喃中，缓慢滴加至格氏反应釜，滴加完毕，控制釜内温度在70℃，保温反应1h；然后将10.02kgα-乙基去氧苯偶姻溶于5kg四氢呋喃中，向格氏反应釜内滴加α-乙基去氧苯偶姻的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至70℃，保温反应2.5h；反应结束后，降温至40℃以下，将料液转移至装入氯化铵溶液的蒸馏釜，搅拌0.5h，静置后分去水层，然后在-0.090MPa、50℃温度下进行减压蒸馏，蒸出的四氢呋喃进行回收套用，剩余的格氏产物通入装有石油醚的不锈钢结晶槽，在0℃以下结晶10h以上，然后离心，离心后的滤饼在-0.090MPa、60℃下真空干燥，得到格氏物，为白色至黄褐色粉末，熔点122-130℃，其他各杂质和＜2.0％，称重14.64kg，收率84.0％。
(3)脱水、碱化：
将120kg盐酸(37wt％)加入脱水釜中，开启搅拌，加入14.64kg格氏物，升温至60℃，保温反应10h，然后降温至40℃以下，将料液放至离心机，用纯化水淋洗两次，再进行离心，取出滤饼；在碱化釜中加入纯化水，开启搅拌，再加入滤饼，升温至50℃，搅拌溶解30min，加入氢氧化钠溶液(含氢氧化钠11.70kg)，使反应体系pH值大于14，升温至55℃，保温反应4h；反应结束后，放料至离心机甩滤，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH为中性时，再甩滤10min，取出滤饼，在-0.090MPa、60℃下真空干燥10h，得到他莫昔芬游离碱粗品；将他莫昔芬游离碱粗品和石油醚加入精制釜，在45℃温度下搅拌溶解20min，再加入活性炭，升温至80℃，回流30min，然后将料液转入不锈钢结晶槽，在0℃以下结晶10h以上，然后离心，离心后的滤饼在-0.090MPa、70℃下真空干燥，得到他莫昔芬游离碱，为白色或类白色粉末状晶体，异构体<0.05％，其他各杂质和＜0.5％，称重11.78kg，收率84.4％。
(4)成盐反应：
将11.78kg他莫昔芬游离碱和59kg丙酮加入溶解釜，升温至40℃，保温溶解20min至澄清，将料液经两级过滤器抽滤至成盐釜；将7.31kg枸橼酸和38kg丙酮加入另一溶解釜，升温至40℃，保温溶解20min至澄清，将料液经两级过滤器抽滤至成盐釜；成盐釜温度控制在40℃，保温30min，然后降温至20℃以下，放料至离心机进行离心，取出滤饼，在70℃下烘干2h，用万能粉碎机40目筛整粒，得到枸橼酸他莫昔芬纯品，为白色或类白色粉末状晶体，熔点142-148℃，熔融时同时分解，E型异构体＜0.05％，其他各杂质和＜0.5％，按干燥品计算，(Z)C26H29NO·C6H8O7含量大于99.5％，称重16.35kg，收率91.3％。将本实施例得到枸橼酸他莫昔芬纯品进行检测，色谱图如图5所示，红外谱图如图6所示。
对比例1
与专利CN103450036A的实施例1进行对比，其制备方法如下：
(1)偶联反应：向200L反应釜中加入60L四氢呋喃(15mL/g)，搅拌下加入6.55kg锌粉(5当量)，降温至-10℃，滴加7.66kg四氯化钛(2当量)，滴毕保温1h升温至63～68℃，然后保温2h后降至20～25℃。滴加溶解有4kg 4-羟基二苯甲酮(1.0当量)和2.71kg苯丙酮(1当量)的20L四氢呋喃(5mL/g)溶液，滴毕后将体系升温至63～68℃，保温至4-羟基二苯甲酮转化完全后降温至20～25℃，向体系中加入60L20％碳酸钾水溶液(15mL/g)，分出有机相，水相用40L甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，浓缩得7.5kg的粗品4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)，收率62.0％，纯度64.1％(Z/E＝9:1)；
(2)烷基化反应：向50L反应釜中加入7.5L甲醇(5mL/g)和含纯品1.5kg的粗品4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)，然后加入0.54kg甲醇钠(2当量)，控温20～25℃搅拌下加入0.67kg2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.25当量)，升温至60～70℃，保温反应至原料转化完全，将体系浓缩后加入15L甲基叔丁基醚(10mL/g)，过滤除去固体，滤液浓缩得3.3kg粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(化合物3)，核磁内标收率85％，纯度为70.3％(Z/E＝7:1)；
(3)异构化反应：向200L反应釜中加入15kg粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(化合物3，含10kg纯品，1.0当量)，加入50L 30％硫酸(5mL/g)，将体系升温至40～45℃，保温跟踪至异构化完全后降温至20～25℃，抽滤收集的固体加入到60L10％氢氧化钠水溶液中(6mL/g)，用100L二氯甲烷(10mL/g)萃取，有机相浓缩，使用40L正己烷(5ml/g)重结晶得到(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺6.12kg，收率61.2％，纯度99.4％，E型异构体含量0.04％；
(4)成盐反应：向200L反应釜中加入50L乙醇(10mL/g)和5kg(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(1.0当量)，控温30～35℃滴加溶解有3.39kg枸橼酸一水合物(1.2当量)的25L乙醇溶液(5mL/g)，搅拌5h后降温至15～20℃，抽滤得到枸橼酸他莫昔芬(化合物I)6.82kg，收率90.0％，纯度99.5％，E型异构体含量0.03％。
经过对比可以看出，在本发明的合成路线和制备工艺条件下，得到的枸橼酸他莫昔芬总收率远远高于对比例1，且制备过程中的工艺条件更容易控制，产品质量稳定，纯度达到99.5％以上，E型异构体＜0.05％，其他各杂质和＜0.5％，目前已进行工业化生产，制备的枸橼酸他莫昔芬(登记号Y20190001795)符合药用标准。
Claims (10)
1.一种枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
(1)醚化：以对溴苯酚和二甲氨基氯乙烷盐酸盐为原料，以甲苯为溶剂，在氢氧化钠作用下进行醚化反应，得到醚化物；
(2)格氏反应：以四氢呋喃为溶剂，先将醚化物和引发剂反应得到格氏试剂，再与α-乙基去氧苯偶姻进行格式反应，得到格氏物；
(3)脱水、碱化：先将格氏物与盐酸进行脱水反应，再与氢氧化钠溶液进行碱化反应，得到他莫昔芬游离碱；
(4)成盐反应：以他莫昔芬游离碱和枸橼酸为原料，以丙酮为溶剂，进行成盐反应，得到枸橼酸他莫昔芬。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，对溴苯酚与二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:(1.0-1.4)，氢氧化钠与对溴苯酚的重量比为(0.8-1):1。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，在进行醚化反应时，先将甲苯加入醚化釜，开启搅拌，加入氢氧化钠和对溴苯酚，升温至87-120℃，回流带水2-5h至无水珠连续出现，再降温至60℃以下，加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐，再次升温至87-120℃，回流反应2-5h至分水器中无水珠连续出现且回流甲苯澄清，反应结束。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(2)中，α-乙基去氧苯偶姻与醚化物的质量比为(0.3-0.5):1；醚化物与引发剂的摩尔比为1:(0.9-1.1)。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(2)中在进行格氏反应时，先将8-18wt％的醚化物溶于四氢呋喃，加入格氏反应釜中与引发剂引发反应，再加入剩余醚化物的四氢呋喃溶液，升温至60-78℃反应0.5-1h，得到格氏试剂，然后滴加α-乙基去氧苯偶姻的四氢呋喃溶液，温升至60-78℃，保温反应2-3h。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(3)中，盐酸浓度为30-40wt％，格氏物与盐酸的质量比为1:(8-12)；氢氧化钠溶液浓度为28-38wt％，格氏物与所用氢氧化钠的质量比为1：(0.5-0.8)。
7.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(3)中，先将盐酸加入脱水釜中，再加入格氏物，升温至50-65℃，反应8-12h，然后将物料降温至45℃以下，放料至离心机甩滤，得到滤饼，将滤饼置于碱化釜中加纯化水溶解，滴入氢氧化钠溶液，滴完50-60℃反应3-5h。碱化反应结束后，放料至离心机甩干，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH为中性后甩滤至干，真空干燥，得到他莫昔芬游离碱粗品。
8.根据权利要求7所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：将他莫昔芬游离碱粗品加入石油醚中，加热搅拌溶解，然后加入活性炭，升温回流，将料液转入结晶槽，降温至5℃以下，结晶8h以上，结晶后离心，得到的滤饼真空干燥，得到他莫昔芬游离碱。
9.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：步骤(4)中，他莫昔芬游离碱与枸橼酸的摩尔比为1:(1.0-1.3)。
10.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺，其特征在于：他莫昔芬游离碱和枸橼酸溶解温度为32-47℃，成盐时间为15-45min；成盐反应结束后，将反应料液将温至20℃以下，进行离心，将滤饼鼓风干燥，得到枸橼酸他莫昔芬。
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