JP2008266323A - フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤 - Google Patents

Abstract

【課題】懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンの容器への固着を抑制すること。
【解決手段】懸濁型点眼剤中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有することにより、フルオロメトロンの容器への固着を抑制することができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤に０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有する点眼剤、及び、懸濁型点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法に関する。

フルオロメトロンは抗炎症性ステロイドとして医療に供されている薬物であり、特に点眼剤の形態で汎用されている。フルオロメトロンは水に難溶な薬物であるため、懸濁液剤の形態で実用に供されている。

懸濁液剤は、薬物が溶解していないため、使用時に点眼容器を振盪し、沈降・凝集している薬物を均一に再分散させて用いる必要があり、フルオロメトロンの懸濁型点眼剤においても同様である。そこで、フルオロメトロンの再分散性を向上するために種々の工夫がなされてきた。例えば、特許文献１には、非イオン性界面活性剤とセルロース系高分子を配合することにより、再分散性に優れ、かつ、凝集塊形成がほとんどないフルオロメトロン懸濁型点眼剤が記載されている。また、特許文献２には、液剤の表面張力が低下しはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性セルロース誘導体を含有する、フルオロメトロン分散粒子の再分散性を改善した水性懸濁液剤が記載されている。

一方、フルオロメトロンの懸濁型点眼剤では、保存状態（保存姿勢や保存温度等）の変化により、懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンが容器内面に固着する場合がある。容器へフルオロメトロンが固着する一例として、静置保存で沈降した懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンが、容器の横転といった保存姿勢の変化により、容器の空隙に曝され、乾燥することで容器内面に固着することが考えられる。このようなフルオロメトロンの容器への固着は、容器が正立したままの状態であれば起こり難いが、流通過程及び使用時の状況を考慮すると、フルオロメトロンの容器への固着は起こりうると考えられる。また、容器の保存状態によっては、容器の空隙部だけでなく、容器の液接触部にもフルオロメトロンの固着が生じる場合もある。このようにフルオロメトロンが容器に固着すると、フルオロメトロンを均一に分散させるのに長い時間の振盪が必要となる。

よって、流通過程や貯蔵過程において、懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンが容器へ固着しにくい、すなわち、容器への固着が抑制された、フルオロメトロンの懸濁型点眼剤が要望されている。

特許文献３では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース系高分子を懸濁液剤中へ配合することにより、容器に固着したピレノキシンを液中へ容易に分散できることが記載されている。また、特許文献４では、ロテプレドノールエタネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸又はその塩並びにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したロテプレドノールエタボネート粒子の容器への固着及びブロック形成が抑制されることが記載されている。

しかし、特許文献３及び４には、フルオロメトロンの容器への固着を抑制することについては記載されていない。
特開平１１−２７９０５２号公報 特開平１１−０２９４６３号公報 国際公開２００６／０３０８５１号パンフレット 国際公開２００５／０５３７０８号パンフレット

よって、本発明の目的は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤中のフルオロメトロンの容器への固着を抑制した、点眼剤を提供することにある。

そこで、本発明者らが鋭意研究した結果、一般に使われている点眼剤の添加剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有することにより、フルオロメトロンの容器への固着を抑制できることを見出した。

すなわち、本発明は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有する、点眼剤である。

また、本発明の他の態様は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有し、かつ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種をさらに含有する、点眼剤である。

また、本発明の他の態様は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を配合することにより、該点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法である。

また、本発明の他の態様は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を配合し、かつ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種をさらに配合することにより、該点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法である。

本発明で用いるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の例としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．００１〜０．００７５％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．００１〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油の例としてはポリオキシエチレンヒマシ油５、ポリオキシエチレンヒマシ油９、ポリオキシエチレンヒマシ油１５、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油の濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．００１〜０．００７５％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．００１〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明で用いるフルオロメトロンの含有量は、治療効果が発揮できる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．０２〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である。現在、治療に用いられている濃度は１００ｍｌ中０．０２ｇ又は０．１ｇである。

本発明で用いるメチルセルロースの濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明で用いるポリビニルアルコールの濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）である。また、ポリビニルアルコールは完全けん化物又は部分けん化物であってもよい。

本発明で用いるポリビニルピロリドンの例としてはポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等が挙げられる。ポリビニルピロリドンの濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明の点眼剤を保存する容器の材質は、一般に点眼剤の容器として使用されている材質であればよく、例えば、ポリプロピレン、プロピレン−エチレンコポリマー、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン等が挙げられる。

本発明の点眼剤は、市販のフルオロメトロン懸濁型点眼剤の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤等を添加することができる。本発明点眼剤の製造方法の代表例として、次の方法が挙げられる。まず、滅菌精製水に点眼剤に通常用いられる添加剤である等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤等を必要に応じて加え溶解する。この溶液にフルオロメトロンを加えた後、各種のホモジナイザー、ミキサー、ミルもしくは超音波等を用いて懸濁化させる。必要ならばｐＨ調整剤を加えｐＨを調整する。なお、本発明の点眼剤のｐＨは、点眼剤に汎用されている範囲のｐＨであれば特に制限されないが、４〜８の範囲が好ましい。

等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。

防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール等を挙げることができる。

ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

緩衝剤としては、例えばリン酸、リン酸塩、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、酢酸、ε‐アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。

安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。

後述する実施例の項で詳細に説明するが、実施例の試験において、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有させることにより、フルオロメトロンの容器への固着を抑制できることが示された。すなわち、本発明は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有する、点眼剤を提供するものである。また、本発明は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有し、かつ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、点眼剤を提供するものである。

実施例１
各種の界面活性剤の配合による、懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンの容器への固着に及ぼす影響を調べた。

（被験液剤の調製）
被験液剤として、表１〜３に示す処方の懸濁型点眼剤を調製した。処方には、説明を簡単にするため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分のみを示したが、その他の添加物として、塩化ベンザルコニウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムを配合した。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業社製、メチルセルロースは信越化学工業社製、ポリビニルアルコールはクラレ社製、ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ社製のものを用いた。

また、表中の略記は以下のとおりである。

ＦＭＬ：フルオロメトロン
ＨＣＯ６０：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
ＭＣ：メチルセルロース
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
Ｔｗ８０：ポリソルベート８０
ＭＹＳ：ステアリン酸ポリオキシル４０

表１〜３中の被験液剤の調製は以下の方法に従って行った。

フルオロメトロンを含む濃厚懸濁液（１％）を約１時間スターラー攪拌により調製し、さらに高速回転式攪拌機により約３０分間攪拌した。この濃厚懸濁液をフルオロメトロンの濃度が所定の濃度となるように基剤（上記処方からフルオロメトロンを除いたもの）で希釈した。

（効果判定方法）
上記に従って調製した処方１〜７及び比較処方１〜１３の被験液剤を５ｍｌ点眼容器（ポリエチレン樹脂製）各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと倒立させて、さらに同条件で２週間保存した。保存終了後、各処方におけるフルオロメトロンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。

効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、処方１〜７の結果を表４に示す。

効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、比較処方１〜７の結果を表５に示す。

効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、比較処方８〜１３の結果を表６に示す。

表４〜６中の数字は、試験本数１０本に対して、２０回容器を回転させた後に、さらに手で１００回容器を振盪させた後で容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数を示す。フルオロメトロンが固着しているサンプルとは、フルオロメトロンが粒子として肉眼的に観察できる状態であるサンプルを示す。

表４〜６から明らかなように、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する処方１〜７は、他の界面活性剤を含有する比較処方１〜１３と比べて、容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数がいずれも少なかった。すなわち、一般に使用されている点眼剤の界面活性剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することにより、フルオロメトロンの容器への固着が抑制されることが示された。

また、表４〜６から明らかなように、メチルセルロースを含有する処方１〜３、及び、ポリビニルアルコールを含有する処方７は、ポリビニルピロリドンを含有する処方４〜６に比べて、容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数が少なかった。すなわち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する点眼剤において、メチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有する方が、フルオロメトロンの容器への固着をより効果的に抑制することが示された。

実施例２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の配合濃度による、フルオロメトロンの容器への固着に及ぼす影響を調べた。

（被験液剤の調製）
被験液剤として、表７〜８に示す処方の懸濁型点眼剤を調製した。処方には、説明を簡単にするため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分のみを示したが、その他の添加物として、塩化ベンザルコニウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムを配合した。また、表中の略記は表１〜３と同様である。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業社製、メチルセルロースは信越化学工業社製、ポリビニルアルコールはクラレ社製、ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ社製のものを用いた。

表７〜８中の被験液剤の調製は以下の方法に従って行った。

フルオロメトロンを含む濃厚懸濁液（１％）を約１時間スターラー攪拌により調製し、さらに高速回転式攪拌機により約３０分間攪拌した。この濃厚懸濁液をフルオロメトロンの濃度が所定の濃度となるように基剤（上記処方からフルオロメトロンを除いたもの）で希釈してフルオロメトロン懸濁液を調製した。なお、フルオロメトロンの分散性に応じて、上記濃厚懸濁液にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を適宜添加した。

（効果判定方法）
上記に従って調製した処方８〜１７の被験液剤を５ｍｌ点眼容器（ポリエチレン樹脂製）各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと倒立させて、さらに同条件で２週間保存した。保存終了後、各処方におけるフルオロメトロンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。

効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、処方８〜１２の結果を表９に示す。

効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、処方１３〜１７の結果を表１０に示す。

表９〜１０中の数字は、試験本数１０本に対して、２０回容器を回転させた後に、さらに手で１００回容器を振盪させた後で容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数を示す。フルオロメトロンが固着しているサンプルとは、フルオロメトロンが粒子として肉眼的に観察できる状態であるサンプルを示す。

表９〜１０から明らかなように、処方８〜１７は、比較処方１〜１３と比べて、容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数がいずれも減少し、今回試験したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のいずれの濃度においてもフルオロメトロンの容器固着抑制効果が認められた。抑制効果は、配合濃度が０．００２５％（Ｗ／Ｖ）である処方がもっとも高かった。

実施例３
（製剤例）
実施例１に記載した調製法に準じて下記の製剤を得た。尚、下記製剤例において、各成分の配合量は１００ｍｌ中の含量で記載する。

製剤例１

成分 含量
フルオロメトロン ０．１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．００２５ｇ
メチルセルロース ０．０００１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム 適量
リン酸水素ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
塩化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量

上記処方において、フルオロメトロンの配合量を０．０２ｇに変えたり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００１、０．００５、０．００７５又は０．０１ｇに、また、メチルセルロースの配合量を０．００００１、０．００００５、０．０００５、０．００１、０．００５又は０．０１ｇに変えても製剤例１と同様な製剤を得ることができる。

製剤例２
成分 含量
フルオロメトロン ０．１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．００２５ｇ
ポリビニルアルコール ０．０００１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム 適量
リン酸水素ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
塩化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量

上記処方において、フルオロメトロンの配合量を０．０２ｇに変えたり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００１、０．００５、０．００７５又は０．０１ｇに、また、ポリビニルアルコールの配合量を０．００００１、０．００００５、０．０００５、０．００１、０．００５又は０．０１ｇに変えても製剤例２と同様な製剤を得ることができる。

Claims (11)

1. フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有する、点眼剤。
2. さらにメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１記載の点眼剤。
3. さらにメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１記載の点眼剤。
4. メチルセルロースの濃度が０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である請求項２記載の点眼剤。
5. ポリビニルアルコールの濃度が０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である請求項２記載の点眼剤。
6. ポリビニルピロリドンの濃度が０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である請求項２記載の点眼剤。
7. メチルセルロースの濃度が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）である請求項２記載の点眼剤。
8. ポリビニルアルコールの濃度が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）である請求項２記載の点眼剤。
9. フルオロメトロンの濃度が０．０２〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である請求項１〜８いずれか１記載の点眼剤。
10. フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を配合することにより、該点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法。
11. さらにメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種を配合する、請求項１０記載の方法。