CN101646441A - 含有氟米龙的混悬型滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

本发明以抑制混悬型滴眼剂中的氟米龙粘附于容器为课题。通过在混悬型滴眼剂中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。

Description

含有氟米龙的混悬型滴眼剂
技术领域
本发明涉及一种含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂中含有0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油本发明还涉及一种抑制在混悬型滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器的方法。
背景技术
氟米龙(Fluorometholone)是作为抗炎症性甾族化合物用于医疗的药物，特别是通常以滴眼剂的形态使用。氟米龙是难溶于水的药物，因此以混悬液体制剂的形态付诸实用。
混悬液体制剂因药物不溶解，所以必须在使用时振荡滴眼容器使沉降·凝集的药物再次均匀地分散后使用，氟米龙的混悬型滴眼剂也同样。因此，为了提高氟米龙的再分散性，提出了各种办法。例如专利文献1中记载了一种通过配合非离子性表面活性剂与纤维素类高分子而得到的再分散性优异、且几乎无凝集块形成的氟米龙混悬型滴眼剂。另外，专利文献2中记载了一种改善了氟米龙分散粒子的再分散性的水性混悬液体制剂，所述水性混悬液体制剂含有从液体制剂的表面张力开始减低的浓度至表面张力降低停止的浓度范围内的水溶性纤维素衍生物。
另一方面，氟米龙的混悬型滴眼剂有时因保存状态(保存姿态或保存温度等)改变而出现混悬型滴眼剂中的氟米龙粘附于容器内表面的情况。作为氟米龙粘附于容器的一例，认为在静置保存下沉降的混悬型滴眼剂中的氟米龙因容器侧滚之类保存姿态的改变而被暴露于容器的空隙并干燥，从而粘附于容器内表面。如果容器保持直立的状态，则很难发生如上所述的氟米龙粘附于容器的情况，但如果考虑流通过程及使用时的情况，则氟米龙有可能粘附于容器。另外，根据容器的保存状态，氟米龙有时不仅会粘附于容器的空隙部分，有时还粘附于容器的液体接触部分。如果氟米龙粘附于容器，则需要长时间的振荡以使氟米龙均匀地分散。
因此，希望开发出在流通过程或储藏过程中混悬型滴眼剂中的氟米龙难以粘附于容器，即粘附于容器被抑制的氟米龙的混悬型滴眼剂。
在专利文献3中记载了通过将羟丙甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素类高分子配合于混悬液体制剂中，可以容易地向液体中分散粘附于容器的吡诺克辛的内容。另外，在专利文献4中记载了通过在含有氯替泼诺(Loteprednol etabonate)的水性混悬液体制剂中配合选自山梨酸或其盐及对羟基苯甲酸酯中的至少一种来抑制沉降的氯替泼诺粒子粘附于容器及形成块的内容。
但是，专利文献3及4中未记载抑制氟米龙粘附于容器的情况。
专利文献1：特开平11-279052号公报
专利文献2：特开平11-029463号公报
专利文献3：国际公开2006/030851号说明书
专利文献4：国际公开2005/053708号说明书
发明内容
本发明的目的在于提供一种滴眼剂，所述滴眼剂是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，抑制该滴眼剂中的氟米龙粘附于容器。
因此，本发明人等进行了深入研究，结果发现在通常使用的滴眼剂的添加剂中，通过含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。
即，本发明是一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油。
另外，本发明的其他实施方案是一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油、且还含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。
另外，本发明的其他实施方案是一种方法，通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中配合0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油，抑制在该滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器。
另外，本发明的其他实施方案是一种方法，通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中配合0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油、且还配合选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种，抑制该滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器。
作为本发明中使用的聚氧乙烯氢化蓖麻油的例子，可以举出聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油100等。聚氧乙烯氢化蓖麻油的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.0001～0.01％(W/V)，较优选为0.001～0.01％(W/V)，更优选为0.001～0.0075％(W/V)，最优选为0.001～0.005％(W/V)。
作为本发明中使用的聚氧乙烯蓖麻油的例子，可以举出聚氧乙烯蓖麻油5、聚氧乙烯蓖麻油9、聚氧乙烯蓖麻油15、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油60等。聚氧乙烯蓖麻油的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.0001～0.01％(W/V)，较优选为0.001～0.01％(W/V)，更优选为0.001～0.0075％(W/V)，最优选为0.001～0.005％(W/V)。
本发明中使用的氟米龙的含量只要是可以发挥治疗效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.005～0.5％(W/V)，较优选为0.02～0.1％(W/V)。目前在治疗中使用的浓度为100ml中含有0.02g或0.1g。
本发明中使用的甲基纤维素的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.00001～0.1％(W/V)，较优选为0.00005～0.05％(W/V)，更优选为0.0001～0.01％(W/V)，最优选为0.0001～0.001％(W/V)。
本发明中使用的聚乙烯醇的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.00001～0.1％(W/V)，较优选为0.00005～0.05％(W/V)，更优选为0.0001～0.01％(W/V)，最优选为0.0001～0.001％(W/V)。另外，聚乙烯醇也可以为完全皂化物或部分皂化物。
作为本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮的例子，可以举出聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90等。聚乙烯吡咯烷酮的浓度只要是确认有抑制滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.00001～0.1％(W/V)，较优选为0.00005～0.05％(W/V)，更优选为0.0001～0.01％(W/V)，最优选为0.0001～0.001％(W/V)。
保存本发明的滴眼剂的容器的材质只要是通常作为滴眼剂的容器使用的材质即可，例如可以举出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯等。
本发明的滴眼剂可以基于市售的氟米龙混悬型滴眼剂的制备方法进行制备，根据需要可以添加等渗剂、防腐剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂等。作为本发明滴眼剂的制备方法的代表例，可以举出下述方法。首先，根据需要在灭菌蒸馏水中加入通常用于滴眼剂的添加剂如等渗剂、防腐剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂等使之溶解。在上述溶液中加入氟米龙后，使用各种均化器、混合器、碾碎机或超声波等使之混悬化。根据需要，加入pH调节剂调节pH。需要说明的是，本发明的滴眼剂的pH只要是常用于滴眼剂的范围的pH即可，没有特别限定，优选为4～8的范围。
作为等渗剂，例如可以举出丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。
作为防腐剂，例如可以举出苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯代丁醇等。
作为pH调节剂，例如可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为缓冲剂，例如可以举出磷酸、磷酸盐、硼酸、硼砂、柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、氨丁三醇等。
作为稳定剂，例如可以举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
在下述实施例项中详细地说明，实施例的试验显示通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。即，本发明提供一种滴眼剂，该滴眼剂是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。另外，本发明提供一种滴眼剂，该滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油、且含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。
具体实施方式
实施例1
考察配合各种表面活性剂对混悬型滴眼剂中的氟米龙粘附于容器的影响。
(受试液体制剂的配制)
配制表1～3所示处方的混悬型滴眼剂作为受试液体制剂。为了简化说明，比较判定本发明的效果，在处方中仅表示必须的成分，但配合了苯扎氯铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钠作为其他添加物。需要说明的是，聚氧乙烯氢化蓖麻油60使用日本Surfactant工业社制的产品，甲基纤维素使用信越化学工业社制的产品，聚乙烯醇使用Kuraray社制的产品，聚乙烯吡咯烷酮使用BASF社制的产品。
另外，表中的简记如下所述。
FML：氟米龙
HC060：聚氧乙烯氢化蓖麻油60
MC：甲基纤维素
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
PVA：聚乙烯醇
Tw80：聚山梨酸酯80
MYS：硬脂酸-40-聚烃氧基酯
[表1]
表1：聚氧乙烯氢化蓖麻油60
Figure G2008800105311D00061
[表2]
表2：聚山梨酸酯80
Figure G2008800105311D00062
[表3]
表3：硬脂酸-40-聚烃氧基酯
Figure G2008800105311D00071
表1～3中的受试液体制剂的配制按以下方法进行。
通过用搅拌器搅拌约1小时配制含有氟米龙的浓稠混悬液(1％)，进而用高速旋转搅拌器搅拌约30分钟。用基剂(上述处方中除氟米龙之外的物质)稀释上述浓稠混悬液使氟米龙的浓度为规定浓度。
(效果判定方法)
将按上述方法配制的处方1～7及比较处方1～13的受试液体制剂填充在各10支5ml滴眼容器(聚乙烯树脂制)中。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢倒立，再在相同条件下保存2周。结束保存后，检查对各处方中的氟米龙粘附于容器底部的抑制效果。
由效果判定方法(直立；1周→倒立；2周)得到的处方1～7的结果示于表4。
由效果判定方法(直立；1周→倒立；2周)得到的比较处方1～7的结果示于表5。
由效果判定方法(直立；1周→倒立；2周)得到的比较处方8～13的结果示于表6。
[表4]
表4：处方1～7的结果
    处方1     处方2     处方3     处方4     处方5     处方6     处方7
    3/10     2/10     2/10     5/10     5/10     5/10     0/10
[表5]
表5：比较处方1～7的结果
比较处方1 比较处方2 比较处方3 比较处方4 比较处方5 比较处方6 比较处方7
    10/10     9/10     9/10     10/10     10/10     10/10     10/10
[表6]
表6：比较处方8～13的结果
比较处方8   比较处方9   比较处方10   比较处方11   比较处方12   比较处方13
  10/10     10/10     9/10     10/10     10/10     10/10
表4～6中的数字表示对于试验支数10支，使容器旋转20次后，再用手将容器振荡100次，之后氟米龙粘附于容器底部的样品数。氟米龙发生粘附的样品是指氟米龙作为粒子用肉眼可以观察到的状态的样品。
表4～6表明含有作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油的处方1～7与含有其他表面活性剂的比较处方1～13相比，氟米龙粘附于容器底部的样品数均少。即，在通常使用的滴眼剂的表面活性剂中，通过含有聚氧乙烯氢化蓖麻油，可以抑制氟米龙粘附于容器。
另外，表4～6表明含有甲基纤维素的处方1～3及含有聚乙烯醇的处方7与含有聚乙烯吡咯烷酮的处方4～6相比，氟米龙粘附于容器底部的样品数少。即，在含有聚氧乙烯氢化蓖麻油的滴眼剂中，含有甲基纤维素或聚乙烯醇对抑制氟米龙粘附于容器更有效。
实施例2
考察聚氧乙烯氢化蓖麻油的配合浓度对氟米龙粘附于容器的影响。
(受试液体制剂的配制)
配制表7～8所示处方的混悬型滴眼剂作为受试液体制剂。为了简化说明，比较判定本发明的效果，在处方中仅表示必须的成分，但配合了苯扎氯铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钠作为其他添加物。另外，表中的简记与表1～3相同。需要说明的是，聚氧乙烯氢化蓖麻油60使用日本Surfactant工业社制的产品，甲基纤维素使用信越化学工业社制的产品，聚乙烯醇使用Kuraray社制的产品，聚乙烯吡咯烷酮使用BASF社制的产品。
[表7]
表7：0.1％(W/V)FML
Figure G2008800105311D00091
[表8]
表8：0.02％(W/V)FML
Figure G2008800105311D00092
表7～8中的受试液体制剂的配制按以下方法进行。
通过用搅拌器搅拌约1小时配制含有氟米龙的浓稠混悬液(1％)，进而用高速旋转搅拌器搅拌约30分钟。用基剂(上述处方中除氟米龙之外的物质)稀释上述浓稠混悬液使氟米龙的浓度为规定浓度，配制氟米龙混悬液。需要说明的是，根据氟米龙的分散性，在上述浓稠混悬液中适当添加聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
(效果判定方法)
将按上述方法配制的处方8～17的受试液体制剂填充在各10支5ml滴眼容器(聚乙烯树脂制)中。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢倒立，再在相同条件下保存2周。结束保存后，检查对各处方中的氟米龙粘附于容器底部的抑制效果。
由效果判定方法(直立；1周→倒立；2周)得到的处方8～12的结果示于表9。
由效果判定方法(直立；1周→倒立；2周)得到的处方13～17的结果示于表10。
[表9]
表9：处方8～12的结果
  处方8   处方9   处方10   处方11   处方12
  2/10   1/10   0/10   7/10   7/10
[表10]
表10：处方13～17的结果
  处方13   处方14   处方15   处方16   处方17
  2/10   1/10   2/10   4/10   5/10
表9～10中的数字表示对于试验支数10支，使容器旋转20次后，再用手将容器振荡100次后，氟米龙粘附于容器底部的样品数。氟米龙发生粘附的样品是指氟米龙作为粒子用肉眼可以观察到的状态的样品。
表9～10表明处方8～17与比较处方1～13相比，氟米龙粘附于容器底部的样品数均减少，本次试验的聚氧乙烯氢化蓖麻油的任一种浓度均确认有抑制氟米龙粘附于容器的效果。配合浓度为0.0025％(W/V)的处方抑制效果最好。
实施例3
(制剂例)
基于实施例1所述的配制法得到下述制剂。需要说明的是，在下述制剂例中，以100ml中的含量表示各成分的配合量。
制剂例1
成分                              含量
氟米龙                            0.1g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60              0.0025g
甲基纤维素                        0.0001g
苯扎氯铵                          0.005g
乙二胺四乙酸钠                    适量
磷酸氢钠                          适量
磷酸二氢钠                        适量
氯化钠            适量
灭菌蒸馏水        适量
在上述处方中，即使改变氟米龙的配合量为0.02g，或者改变聚氧乙烯氢化蓖麻油60的配合量为0.001、0.005、0.0075或0.01g，另外，改变甲基纤维素的配合量为0.00001、0.00005、0.0005、0.001、0.005或0.01g，也可以得到与制剂例1同样的制剂。
制剂例2
成分                            含量
氟米龙                          0.1g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60            0.0025g
聚乙烯醇                        0.0001g
苯扎氯铵                        0.005g
乙二胺四乙酸钠                  适量
磷酸氢钠                        适量
磷酸二氢钠                      适量
氯化钠                          适量
灭菌蒸馏水                      适量
在上述处方中，即使改变氟米龙的配合量为0.02g，或者改变聚氧乙烯氢化蓖麻油60的配合量为0.001、0.005、0.0075或0.01g，另外，改变聚乙烯醇的配合量为0.00001、0.00005、0.0005、0.001、0.005或0.01g，也可以得到与制剂例2同样的制剂。
产业上的可利用性
本发明提供一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，该滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。另外，本发明提供一种滴眼剂，所述滴眼剂含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油、且含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。

Claims (11)

1、一种滴眼剂，是含有氟米龙的混悬型滴眼剂，所述滴眼剂含有0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油。
2、如权利要求1所述的滴眼剂，其中，还含有选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。
3、如权利要求1所述的滴眼剂，其中，还含有选自甲基纤维素及聚乙烯醇中的至少一种。
4、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，甲基纤维素的浓度为0.00001～0.1％(W/V)。
5、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，聚乙烯醇的浓度为0.00001～0.1％(W/V)。
6、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.00001～0.1％(W/V)。
7、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，甲基纤维素的浓度为0.0001～0.01％(W/V)。
8、如权利要求2所述的滴眼剂，其中，聚乙烯醇的浓度为0.0001～0.01％(W/V)。
9、如权利要求1～8中任一项所述的滴眼剂，其中，氟米龙的浓度为0.02～0.1％(W/V)。
10、一种抑制含有氟米龙的混悬型滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器的方法，通过在含有氟米龙的混悬型滴眼剂中配合0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯氢化蓖麻油或0.0001～0.01％(W/V)聚氧乙烯蓖麻油来抑制在所述滴眼剂中含有的氟米龙粘附于容器。
11、如权利要求10所述的方法，其中，还配合选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的至少一种。
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