JP2005041866A - 疼痛閾値低下抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】κオピオイド受容体アゴニストは、疼痛閾値の低下を効果的に抑制するので、疼痛閾値低下抑制剤として有用である。
【選択図】なし
Description
株式会社ミクス、オピオイドのすべて、25〜36(1999) 株式会社ミクス、オピオイドのすべて、213〜232(1999) 株式会社ミクス、オピオイド治療、246〜253(2000) Japan J. Pharmacol., 57, 243-250 (1991)
R2 およびR3 は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基またはニトロ基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基またはニトロ基で置換されていてもよく;
R4 およびR5 は同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基またはアシル基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはアシル基はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基または複素環は、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく;
R4 とR5 は結合して複素環を形成してもよく、該複素環はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアリールオキシ基はアリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく;
A1はアルキレン基を示す。]
1.反復寒冷ストレスによる疼痛閾値低下抑制試験(連続投与)
実験動物に反復寒冷ストレスを負荷することにより疼痛閾値が低下することが、Hata T. et al.によりInt Acad Biomed Drug Res. 11:277-280 (1996)に報告されている。そこで、上記文献に記載された方法に準じて、反復寒冷ストレスモデルを作製し、各被験化合物の疼痛閾値低下に対する作用を評価した。
毎日昼間(午前11時から午後6時)は、1時間毎にラットを室温(23℃設定)の飼育室と−3℃に設定した保冷室に常置したケージ間を交替させ、また、夜間(午後6時から午前9時)は−3℃に設定した保冷室で飼育した。
疼痛閾値は、Randall L.O. et al.がArch. Int. Pharmacodyn. Ther., 111, 409-419 (1957)で報告している足圧痛法(Randall‐Selitto法)に従って測定した。すなわち、右後肢足を圧刺激鎮痛効果装置で次第に加圧して、啼鳴反応または逃避反応を示したときの圧力を疼痛閾値(mmHg)とした。
κオピオイド受容体アゴニストとしては、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩(化合物A)、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−メトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリンジアセチル酒石酸塩(化合物B)、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−エトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリンジアセチル酒石酸塩(化合物C)、2,2−ジフェニル−N−[2−(3−(S)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−(S)−フェニルエチル]メチルアセトアミド塩酸塩(化合物D)、trans−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]アセトアミドメタンスルホン酸塩(化合物E)、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−クロロプロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩(化合物F)、3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)−1−メチルプロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩(化合物G)、(+)−2−[2−(3−(N−(2−アセトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]−3−アセチル−6−クロロベンゾチアゾリン塩酸塩(化合物H)、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−イソプロピル−(N−メトキシメチルオキシエチル)アミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン塩酸塩(化合物I)、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(5R*,7S*,8S*)−7−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩(化合物J)および3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−エトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリンジアセチル塩酸塩(化合物K)を用い、また、比較化合物としては非ステロイド系抗炎症・鎮痛薬の代表的化合物であるジクロフェナク(化合物L)を用いた。各被験化合物は1%のメチルセルロース溶液あるいは0.9%の生理食塩液に溶解し、体重1kg当たり5mLの投与量となるように被験化合物溶液を調製した。
化合物A,B,C,F,G,H,Iについては3mg/kg、化合物Dについては100mg/kg、化合物Kについては10mg/kgをそれぞれ経口投与した。また、 化合物E,Jについては3mg/kgを皮下投与した。
反復寒冷ストレスを負荷した日から1日1回、被験化合物溶液を胃内強制経口投与あるいは背側皮下投与した。疼痛閾値は、Randall-Selitto法に従い、ストレスを負荷した日から毎日、ラットを2時間程度室温環境で飼育した後、つぎの被験化合物を投与する前に測定した。
図1から明らかなように、溶媒投与群1(ストレス負荷あり)においてはラットに反復寒冷ストレスを負荷すると負荷後5日をプラトーに顕著な疼痛閾値の低下が認められた。表1から明らかなように、κオピオイド受容体アゴニスト(実施例1〜11)は、この疼痛閾値の低下を抑制しているのに対し、非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナク(比較例1)は、疼痛閾値低下抑制作用は全く認められなかった。κオピオイド受容体アゴニスト(実施例1〜11)の疼痛閾値低下抑制率は、33〜73%であるのに対し、非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナク(比較例1)では、疼痛閾値低下抑制作用は全く認められなかった。
反復寒冷ストレスを負荷した日から8日後に各被験化合物(化合物A〜D)を一回投与する以外は、前述した「1.反復寒冷ストレスによる疼痛閾値低下抑制試験(連続投与)」と同様の操作を行って、各被験化合物の投与24時間後の疼痛閾値を測定した。
表2に示す通り、8日間ストレスを負荷したラットは負荷していないラットと比較して明らかに疼痛閾値の低下が認められた。そのストレスを負荷したラットにκオピオイド受容体アゴニストを投与すると投与後24時間経過時の疼痛閾値は溶媒投与群と比較して差は認められなかった。
連続投与および単回投与の反復寒冷ストレスによる疼痛閾値低下抑制試験の結果より、本発明の疼痛閾値低下抑制剤は、投与後24時間以上経過して薬物が血中に存在しなくなっても疼痛閾値の低下を抑制する。すなわち、本発明の疼痛閾値低下抑制剤は、薬物が血中に存在するときに作用が発現する対処療法的な薬剤ではなく、一日一回程度の服用で、長時間に渡って疼痛閾値を正常に維持できることに特徴があるので、疼痛閾値の低下を伴う疾患を根本的に改善することを可能とする。
本発明の疼痛閾値低下抑制剤の一般的な製剤例を以下に示す。
処方1 100mg中
化合物A 1mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
処方1 150mg中
化合物B 5mg
乳糖 145mg
Claims (7)
- κオピオイド受容体アゴニストを有効成分とする疼痛閾値低下抑制剤。
- 慢性疼痛の治療に適用することを特徴とする請求項1記載の疼痛閾値低下抑制剤。
- κオピオイド受容体アゴニストが下記一般式で表される化合物またはその塩類である請求項1〜2記載の疼痛閾値低下抑制剤。
R2 およびR3 は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基またはニトロ基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基またはニトロ基で置換されていてもよく;
R4 およびR5 は同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基またはアシル基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはアシル基はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基または複素環は、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく;
R4 とR5 は結合して複素環を形成してもよく、該複素環はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアリールオキシ基はアリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく;
A1はアルキレン基を示す。] - κオピオイド受容体アゴニストが、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−メトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−エトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−クロロプロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン、3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)−1−メチルプロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン、(+)−2−[2−(3−(N−(2−アセトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]−3−アセチル−6−クロロベンゾチアゾリン、(+)−3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−イソプロピル−(N−メトキシメチルオキシエチル)アミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリン若しくは3−アセチル−6−クロロ−2−[2−(3−(N−(2−エトキシエチル)−N−イソプロピルアミノ)プロポキシ)−5−メトキシフェニル]ベンゾチアゾリンジアセチルまたはそれらの塩類である請求項3記載の疼痛閾値低下抑制剤。
- κオピオイド受容体アゴニストがアリール酢酸(N−アルキル−N−(N’,N’−ジアルキル)アミノアルキル)アミド誘導体である請求項1〜2記載の疼痛閾値低下抑制剤。
- アリール酢酸(N−アルキル−N−(N’,N’−ジアルキル)アミノアルキル)アミド誘導体が、trans−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]アセトアミド、2,2−ジフェニル−N−[2−(3−(S)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−(S)−フェニルエチル]メチルアセトアミド若しくは2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(5R*,7S*,8S*)−7−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]アセトアミドまたはそれらの塩類である請求項5記載の疼痛閾値低下抑制剤。
- κオピオイド受容体アゴニストを継続して投与することを特徴とする請求項1〜6記載の疼痛閾値低下抑制剤。
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