JP2012180345A - ３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を温和な条件下、満足できる収率で製造する方法および新規な３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を見出す。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
Figure 2012180345

【選択図】なし

Description

本発明は、グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体の製造中間体として有用な、また、選択的エストロゲンβ受容体アゴニストとしても有用な３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体およびその製造方法に関する。
６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体は、グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体の製造中間体として知られている（たとえば、国際公開第２００７／０３２５５６号パンフレット（特許文献１）を参照）。また、当該誘導体は選択的エストロゲンβ受容体アゴニストとしても知られている（たとえば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６，２００６，１４６８−１４７２（非特許文献１）を参照）。非特許文献１には、２当量の水酸化ナトリウムおよび触媒量の硫酸銅存在下、２当量のレゾルシノールとブロモ安息香酸誘導体を水中、１００℃で反応させることで、３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を得る方法が記載されている。
しかしながら、本発明者らが非特許文献１に記載された方法を用いて３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体の製造を試みたところ、副生成物が多く生成し、満足できる収率で当該誘導体を製造することができず、工業的製造の観点から収率の向上が必要であった。たとえば、ブロモ安息香酸誘導体として、３位または５位が電子吸引基であるニトロ基で置換された２−ブロモ安息香酸を使用した場合、水またはレゾルシノールのヒドロキシ基によるブロモ基との芳香族置換反応が進行し、目的とする化合物を収率１０％程度以下でしか製造することができなかった。
国際公開第２００７／０３２５５６号パンフレット
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６，２００６，１４６８−１４７２
３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を温和な条件下、満足できる収率で製造する方法および新規な３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を見出すことは非常に興味深い課題である。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、炭酸塩および銅塩、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を用いることで、従来知られた製造方法よりも温和な条件下、満足できる収率で３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を製造する方法を見出した。また、水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を用いた場合には、反応時の炭酸ガスの発泡を抑制できることも見出した。
また、本発明者らは、当該３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を水酸化物塩と反応させて開環体である５−アセトアミド−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−安息香酸またはその塩に変換し、ろ過操作により不溶物である銅塩などの不純物を除去した後、次いで酸と反応させることにより、当該３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を製造する方法も見出した。当該製造方法は、不溶物である銅塩などの不純物をろ過操作により容易に除去できるため、工業的製造を実施する上で有用である。
また、本発明方法には、炭酸ナトリウムやヨウ化銅などの廉価な試薬を適用することが可能であり、工業的製造を実施する上で、経済的である。さらに、新規な３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
本発明は、下記式（Ｉ）
Figure 2012180345
［上記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩ）中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基または−ＮＲａＲｂを示し；ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアリールアルキルオキシカルボニル基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させて、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることを特徴とする（以下、当該方法を「本発明方法」と呼称する）。
また本発明は、下記式（Ｉａ）
Figure 2012180345
で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩａ）中、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させて、下記式（ＩＩＩａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることを特徴とする、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩の製造方法についても提供する（以下、当該方法を「本発明方法ａ」と呼称する）。
また本発明は、下記式（Ｉ）
Figure 2012180345
［上記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩ）中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基または−ＮＲａＲｂを示し；ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアリールアルキルオキシカルボニル基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］で表される化合物またはその塩を製造し、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を水酸化物塩と反応させて、下記式（ＩＶ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＶ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一]で表される化合物またはその塩に変換し、次いで上記式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を、酸と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］で表される化合物またはその塩の製造方法についても提供する（以下、当該方法を「本発明方法ｂ」と称呼する）。
また本発明は、下記式（Ｉａ）
Figure 2012180345
で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩａ）中、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］で表される化合物またはその塩を製造し、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩を水酸化物塩と反応させて、下記式（ＩＶａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＶａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］で表される化合物またはその塩に変換し、次いで上記式（ＩＶａ）で表される化合物またはその塩を酸と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］で表される化合物またはその塩の製造方法についても提供する（以下、当該方法を「本発明方法ｃ」と称呼する）。
本発明方法ａおよび本発明方法ｃにおいて、上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示すことが好ましい。
また本発明方法ａおよび本発明方法ｃにおいて、上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基を示すことが好ましい。
本発明方法ａおよび本発明方法ｃにおいて、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩は、
８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンからなる群から選ばれる化合物またはその塩であることが好ましい。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸銅、炭酸鉄および炭酸銀からなる群から選ばれる少なくともいずれかであることが好ましい。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける銅塩が塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、酢酸銅、トリフルオロ酢酸銅、硝酸銅、硫酸銅、水酸化銅および酸化銅からなる群から選ばれる少なくともいずれかであることが好ましい。
また本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて、炭酸塩が炭酸ナトリウムであり、銅塩がヨウ化銅であることが好ましい。
また本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて、水酸化物塩が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムからなる群から選ばれる少なくともいずれかであることが好ましい。
また本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて、水酸化物塩が水酸化ナトリウムであり、炭酸塩が炭酸ナトリウムであり、銅塩がヨウ化銅であることが好ましい。
また本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて、酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンベンゼンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくともいずれかであることが好ましい。
本発明はまた、下記式（ＩＩＩａ）
Figure 2012180345
［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩についても提供する。
本発明の化合物またはその塩において、上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基であることが好ましい。
本発明の化合物またはその塩は、
８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
３−ヒドロキシ−１０−ニトロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
３−ヒドロキシ−９−メチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−カルボキシル−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
８−ヨード−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
８−ブロモ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン
からなる群から選ばれることが好ましい。
本発明は、炭酸塩および銅塩、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を用いることで、３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を温和な条件下、満足できる収率で製造する方法を提供する。また、特に水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を用いた場合には、反応時の炭酸ガスの発泡を抑制できる。さらに本発明は、当該３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を水酸化物塩と反応させて開環体である５−アセトアミド−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−安息香酸またはその塩に変換し、ろ過操作により不溶物である銅塩などの不純物を除去した後、次いで酸と反応させることにより、当該３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を製造する方法を提供する。当該製造方法は、不溶物である銅塩などの不純物をろ過操作により容易に除去できるため、工業的製造を実施する上で有用である。また、このような本発明の製造方法には、炭酸ナトリウムやヨウ化銅などの廉価な試薬を適用することが可能であり、工業的製造を実施する上で、経済的である。さらに、本発明は、新規な３−ヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を提供する。
本明細書中で使用される文言（原子、基、環など）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲にも準用することができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソペンチル基などが挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖または分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニルまたは２−メチル−２−ブテニル基などが挙げられる。
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリル基などが挙げられる。
「アリールアルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、ベンジル、フェネチルまたはジフェニルメチル基などが挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはイソペントキシ基などが挙げられる。
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、エチルプロペニルオキシまたはメチルブテニルオキシ基などが挙げられる。
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキシ基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシまたはフェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アリールアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールアルキル基で置換された基を示す。具体例として、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、１−ナフチルエチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシまたは２−ナフチルエチルオキシ基などが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたはイソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
「低級アルケニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル、ヘプテニルカルボニル、オクテニルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、２−メチル−１−プロペニルカルボニルまたは２−メチル−２−ブテニルカルボニル基などが挙げられる。
「低級シクロアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルまたはシクロオクチルカルボニル基などが挙げられる。
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニルまたはフェナントリルカルボニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはイソペントキシカルボニル基などが挙げられる。
「低級アルケニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、ヘプテニルオキシカルボニル、オクテニルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニルまたは２−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニルまたはシクロオクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニルまたはフェナントリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「アリールアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ベンジルオキシカルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホ基のヒドロキシ基が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルまたはイソペンチルスルホニル基などが挙げられる。
「アリールスルホニル基」とは、スルホ基のヒドロキシ基がアリール基で置換された基を示す。具体例として、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ、ｎ−ヘキシルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシまたはイソペンチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アリールスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールスルホニル基で置換された基を示す。具体例として、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはナフタレンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
＜３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体の製造方法＞
本発明は、以下の反応スキーム（合成経路１−１）に示されるように、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（１，３−ジヒドロキシベンゼン誘導体）と、下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体）の製造方法（本発明方法）を提供する。このような本発明方法によれば、３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を温和な条件下、満足できる収率で製造することができる。
（合成経路１−１）
Figure 2012180345
上記式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。
また上記式（ＩＩ）において、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基または−ＮＲａＲｂを示し、ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアリールアルキルオキシカルボニル基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。
上記式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は上記式（Ｉ）および上記式（ＩＩ）中の各定義と同一である。
本発明方法の中でも、以下の反応スキーム（合成経路１−２）に示されるように、下記式（Ｉａ）で表される化合物（レゾルシノール）またはその塩と、下記式（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩を、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることにより、下記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩（３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体）を製造する方法（上述した本発明方法ａ）が好ましい。
（合成経路１−２）
Figure 2012180345
上記式（ＩＩａ）において、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し、Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。
また上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は上記式（ＩＩａ）中の定義と同一である。上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示すことが好ましい。また、上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基を示すことがより好ましい。特に好ましくは、上記（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩は、
・８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
・８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
・８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
・８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン
からなる群から選ばれる化合物またはその塩である。
本発明は、以下の反応スキーム（合成経路１−３）に示されるように、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（１，３−ジヒドロキシベンゼン誘導体）と、下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造し、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を水酸化物塩と反応させて、下記式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩に変換し、次いで下記式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を、酸と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体）の製造方法（本発明方法ｂ）を提供する。このような本発明方法によれば、３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を温和な条件下、満足できる収率で製造することができる。そして、下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩との反応において、上記水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を用いることで、反応時の炭酸ガスの発泡を抑制できる。また、当該３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を水酸化物塩と反応させて開環体である５−アセトアミド−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−安息香酸またはその塩に変換することで、不溶物である銅塩などの不純物をろ過操作により容易に除去することができ、次いで酸と反応させることにより、当該３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を製造することができる。
（合成経路１−３）
Figure 2012180345
上記式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。
また上記式（ＩＩ）において、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基または−ＮＲａＲｂを示し、ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアリールアルキルオキシカルボニル基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。
上記式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は上記式（Ｉ）および上記式（ＩＩ）中の各定義と同一である。
本発明方法ｂの中でも、以下の反応スキーム（合成経路１−４）に示されるように、下記式（Ｉａ）で表される化合物（レゾルシノール）またはその塩と、下記式（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩を、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩を製造し、下記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩を水酸化物塩と反応させて、下記式（ＩＶａ）で表される化合物またはその塩に変換し、次いで下記式（ＩＶａ）で表される化合物またはその塩を酸と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩（３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体）を製造する方法（上述した本発明方法ｃ）が好ましい。
（合成経路１−４）
Figure 2012180345
上記式（ＩＩａ）において、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し、Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。
また上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は上記式（ＩＩａ）中の定義と同一である。上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示すことが好ましい。また、上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基を示すことがより好ましい。特に好ましくは、上記（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩は、
・８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
・８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
・８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
・８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン
からなる群から選ばれる化合物またはその塩である。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて、「炭酸塩および銅塩の存在下」とは、炭酸塩およびそれが解離したイオンの少なくともいずれかと、銅塩およびそれが解離したイオンの少なくともいずれかが反応系中に存在していればよいことを意味する。原料が炭酸塩または銅塩である場合は、炭酸塩および銅塩の両方を試薬として使用してもよく、炭酸塩または銅塩のいずれか一つを試薬として使用してもよい。また、試薬である炭酸塩および銅塩を反応系中に存在させる場合、炭酸塩および銅塩の添加のタイミングを同時のみに限定するものではない。すなわち、反応系中に炭酸塩を添加後、銅塩を添加してもよく、反応系中に銅塩を添加後、炭酸塩を添加してもよく、または炭酸塩と銅塩を同時に添加してもよい。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて、「水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下」とは、水酸化物塩およびそれが解離したイオンの少なくともいずれかと、炭酸塩およびそれが解離したイオンの少なくともいずれかと、銅塩およびそれが解離したイオンの少なくともいずれかとが、反応系中に存在していればよいことを意味する。原料が水酸化物塩、炭酸塩または銅塩である場合は、水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を試薬として使用してもよく、水酸化物塩、炭酸塩または銅塩の少なくともいずれか一つを試薬として使用してもよい。また、試薬である水酸化物塩、炭酸塩および銅塩を反応系中に存在させる場合、水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の添加のタイミングを同時のみに限定するものではなく、また、試薬の添加の順序を限定するものでもない。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する「炭酸塩」としては、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸銅、炭酸鉄または炭酸銀などが挙げられる。なお、炭酸塩は、１種のみを用いてもよいし、２種または３種を用いてもよい。また、炭酸塩の金属元素の価数は、特に制限されるものではないが、１〜３価、好ましくは１または２価である。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する「銅塩」としては、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などのハロゲン化銅、炭酸銅、酢酸銅、トリフルオロ酢酸銅などの有機酸銅、硝酸銅、硫酸銅などの無機酸銅、水酸化銅または酸化銅などが挙げられる。なお、銅塩は、一種のみを用いてもよいし、２種または３種を用いてもよい。また、銅塩の銅の価数は、特に制限されるものではないが、１〜３価、好ましくは１または２価である。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける炭酸塩および銅塩の特に好ましい組合せとしては、炭酸塩が炭酸ナトリウムであり、銅塩がヨウ化銅である場合が挙げられる。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する「水酸化物塩」としては、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。なお、水酸化物塩は、１種のみを用いてもよいし、２種または３種を用いてもよい。また、水酸化物塩の金属元素の価数は、特に制限されるものではないが、１〜３価、好ましくは１または２価である。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の特に好ましい組合せとしては、水酸化物塩が水酸化ナトリウムであり、炭酸塩が炭酸ナトリウムであり、銅塩がヨウ化銅である場合が挙げられる。
本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する「酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンベンゼンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。なお、酸は、１種のみを用いてもよいし、２種または３種を用いてもよい。また、酸の価数は、特に制限されるものでないが、１〜３価、好ましくは１または２価である。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける炭酸塩の使用モル比は、上記式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩１モルに対し、１．００〜１０．０モル、好ましくは２．０〜５．０モル、より好ましくは３．０〜３．５モルである。
また本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける銅塩の使用モル比は、上記式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩１モルに対し、０．０１〜５．０モル、好ましくは０．１〜１．０モル、より好ましくは０．２〜０．５モルである。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける水酸化物塩の使用モル比は、上記式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩１モルに対し、０．３０〜５．００モル、好ましくは０．５〜２．０モル、より好ましくは０．８〜１．２モルである。
本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおける酸の使用モル比は、上記式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）で表わされる化合物またはその塩１モルに対し、０．８０〜２０．０モル、好ましくは３．０〜１５．０モル、より好ましくは８．０〜１２．０モルである。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する反応溶媒としては、水および有機溶媒の少なくともいずれかが挙げられる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第三級ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、これらを混合溶媒として使用することもできる。好ましい反応溶媒としては、水、アルコール溶媒または水とアルコール溶媒との混合溶媒が挙げられ、より好ましい反応溶媒としては、水、メタノールまたは水とメタノールとの混合溶媒が挙げられる。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃの反応時間は、３０分間から１２時間であればよく、好ましくは１時間から８時間である。
本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃの反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは、室温から１００℃の範囲、より好ましくは２５℃から７０℃の範囲である。
また、本発明方法ａにおいて、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩に変換後、不溶物をろ過し、次いで上記一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を、酸と反応させることが好ましい。
また、本発明方法ｃにおいて、上記一般式（ＩＶａ）で表される化合物またはその塩に変換後、不溶物をろ過し、次いで上記一般式（ＩＶａ）で表される化合物またはその塩を、酸と反応させることが好ましい。
なお、本発明方法ａおよび本発明方法ｃにおいて原料となる上記式（ＩＩａ）で表わされる化合物は、たとえば、以下のような反応スキームに示される合成経路（合成経路２）に従って製造することができる。
なお、本発明方法ａおよび本発明方法ｃにおいて原料となる上記式（ＩＩａ）で表わされる化合物は、たとえば、以下のような反応スキームに示される合成経路（合成経路２）に従って製造することができる。
（合成経路２）
Figure 2012180345
すなわち、上記式（ＩＩｂ）で表わされる化合物と、上記式（ＶＩａ）で表わされる化合物または上記式（ＶＩｂ）で表わされる化合物とを水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、室温で２時間から１２時間反応させることにより上記式（ＩＩａ）で表される化合物を得ることができる。なお、上記反応スキーム中に示されたＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸの定義は、上記式（ＩＩａ）の定義と同一である。
上記合成経路２で使用する反応溶媒としては、水および有機溶媒の少なくともいずれかが挙げられる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第三級ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、これらを混合溶媒として使用することもできる。特に好ましい反応溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
また、上記合成経路２において原料となる上記式（ＩＩｂ）で表わされる化合物は、たとえば、以下のような反応スキームに示される合成経路（合成経路３）に従って製造することができる。
（合成経路３）
Figure 2012180345
すなわち、上記式（ＩＩｃ）で表わされる化合物と、ハロゲン化剤（上記式（ＶＩＩ）中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）を０℃から５０℃で１時間から５時間反応させることにより上記式（ＩＩｂ）で表わされる化合物を得ることができる。なお、上記反応スキーム中に示されたＲ７、Ｒ８およびＲ９の定義は、上記式（ＩＩａ）の定義と同一である。
上記合成経路３で使用する反応溶媒としては、水および有機溶媒の少なくともいずれかが挙げられる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第三級ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、これらを混合溶媒として使用することもできる。特に好ましい反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒が挙げられる。
＜３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体＞
本発明はまた、下記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩（３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体）についても提供する。このような本発明の３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体は、新規なものであって、グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体の製造中間体として有用である。また、本発明の３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体は、選択的エストロゲンβ受容体アゴニストとしても有用である。
Figure 2012180345
上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、上述と同様である。上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示すことが好ましい。また、上記式（ＩＩＩａ）において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基を示すことがより好ましい。
本発明の３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体の特に好ましい例としては、以下の群から選ばれる化合物またはその塩が挙げられる。
・８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・３−ヒドロキシ−１０−ニトロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・３−ヒドロキシ−９−メチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・８−カルボキシル−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・８−ヨード−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
・８−ブロモ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン。
上記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物、ならびに、上述した本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する原料、試薬は、酸または塩基と「塩」を形成してもよい。具体例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、炭酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、銅、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカインまたはＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
また、上記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物、ならびに、上述した本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する原料、試薬は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
上記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物、ならびに、上述した本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する原料、試薬に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。
上記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物、ならびに、上述した本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する原料、試薬にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。
また、上記式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物、ならびに、上述した本発明方法、本発明方法ａ、本発明方法ｂおよび本発明方法ｃにおいて使用する原料、試薬、それらの水和物または溶媒和物は結晶であってもよく、該結晶に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
本発明の３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体は、その製造方法について特に制限されるものではないが、上述した本発明方法ａまたは本発明方法ｃにて好適に製造することができる。本発明の３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体は、合成経路１−２として示した本発明方法ａおよび合成経路１−４として示した本発明方法ｃ以外の方法でも製造できると考えられ、このような製造方法としては、たとえば以下の反応スキーム（合成経路１−３）に示すような方法を挙げることができる。
Figure 2012180345
すなわち、式（ＩＩＩｂ）で表わされる化合物（上記式（ＩＩＩ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ６がＣＯＯＨである化合物）をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの試薬と反応させ、さらにｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの式（ＩＶ）で表わされるアルコールと反応させることにより、式（ＩＩＩａ−１）で表わされる化合物（上述した式（ＩＩＩａ）のうち、Ｒ７およびＲ８がＨである化合物）を得ることができる。なお、上記合成経路１−３におけるＲ９およびＲ１０は、上述した式（ＩＩａ）の定義と同一である。
合成経路１−３で使用する反応溶媒としては、水および有機溶媒の少なくともいずれかが挙げられる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第三級ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、これらを混合溶媒として使用することもできる。特に好ましい反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
また、本発明の３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を製造する方法として、たとえば以下の反応スキーム（合成経路１−４）に示すような方法も挙げられる。
（合成経路１−４）
Figure 2012180345
すなわち、式（ＩＩＩｃ）で表わされる化合物（上記式（ＩＩＩ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨ、Ｒ６がＨａｌ（ハロゲン原子を意味する）である化合物）と、アセトアミドなどの式（Ｖ）で表わされるアミド誘導体をヨウ化銅、グリシンおよびリン酸三カリウムの存在下、アミドカップリング反応に付すことにより、式（ＩＩＩａ−２）で表わされる化合物（上記式（ＩＩＩａ−１）のうちＲ９がＨである化合物）を得ることができる。なお、上記合成経路１−４におけるＲ１０は、上述した式（ＩＩａ）の定義と同一である。
合成経路１−４で使用する反応溶媒としては、水および有機溶媒の少なくともいずれかが挙げられる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第三級ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、これらを混合溶媒として使用することもできる。特に好ましい反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒が挙げられる。
なお、上記式（ＩＩＩａ−２）で表わされる化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４５，２００４，２３１１−２３１５に開示された方法に従って合成することもできる。
以下に、本発明の製造例を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［製造例］
＜参考例１：５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（参考化合物１）＞
３−アミノ安息香酸（３．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．０ｍＬ）溶液に、５℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．００ｍＬ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（４．０９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合溶液を滴下した。５℃以下で１時間撹拌した後に水（６０．０ｍＬ）を加えて５℃以下で１２時間撹拌し、ろ過した。ろ取物を更に水（５．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、下記表１に示すような標記参考化合物１（３．６８ｇ、収率７８％）を得た。
Figure 2012180345
＜参考例２−１：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ブロモ安息香酸（参考化合物２−１）＞
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（参考化合物１、２５．８ｇ、０．１１９ｍｏｌ）と水（７８．０ｍＬ）の混合物に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６．０ｍＬ、０．１５７ｍｏｌ）を加え、室温で４０時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｍ 塩酸（０．１２０Ｌ、０．１２０ｍｏｌ）を加えて中和し、酢酸エチル（０．４００Ｌ）、水（０．２５０Ｌ）を加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（０．２００Ｌ）で洗浄後、濃縮し、得られた固体を酢酸エチルとへキサンの混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１００：１、０．２００Ｌ）で洗浄後、乾燥して、下記表２に示すような標記参考化合物２−１（３４．５ｇ、収率９２％）を得た。
Figure 2012180345
＜参考例２−２：５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブロモ安息香酸（参考化合物２−２）＞
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（参考化合物１、３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と水（３５．０ｍＬ）の混合物に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３．６５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（３．９５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｍ 塩酸（２．５０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えて中和しろ過した。ろ取物を水（１０．０ｍＬ）、トルエン（５．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、下記表３に示すような標記参考化合物２−２（４．２９ｇ、収率８８％）を得た。
Figure 2012180345
＜参考例２−３：５−ベンゾイルアミノ−２−ブロモ安息香酸（参考化合物２−３）＞
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と水（３５．０ｍＬ）の混合物に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３．６５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、無水安息香酸（４．７３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｍ 塩酸（２．５０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えて中和しろ過した。ろ取物を水（１０．０ｍＬ）、トルエン（５．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、下記表４に示すような標記参考化合物２−３（３．８０ｇ、収率８５％）を得た。
Figure 2012180345
＜参考例２−４：５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸・一水和物（参考化合物２−４）＞
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（参考化合物１、３０．５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）と水（０．３６０Ｌ）の混合物に氷冷下、４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３７．１ｍＬ、０．１４８ｍｏｌ）、無水酢酸（２０．５ｍＬ、０．２１７ｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、６Ｍ 塩酸（２６．０ｍＬ、０．１５６ｍｏｌ）を加えて中和しろ過した。ろ取物を更に水（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、下記表５に示すような標記参考化合物２−４（３８．１ｇ、収率９８％）を得た。
Figure 2012180345
＜参考例３：５−アセトアミド−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−安息香酸ナトリウム（参考化合物３）＞
８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（参考化合物１−１、０．１２８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）に水（５．００ｍＬ）、４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．１１９ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間加熱撹拌した後に反応液をろ過しろ取物を乾燥して、下記表６に示すような標記参考化合物３（０．０８１ｇ、収率５５％）を得た。
Figure 2012180345
＜実施例１：８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（化合物１−１）＞
５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸・一水和物（参考化合物２−４、３０．０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）、レゾルシノール（３８．４ｇ、０．３４９ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０．７ｇ、０．３８４ｍｏｌ）の混合物に水（３００ｍＬ）を加え、５０℃で加熱撹拌した。５０℃でヨウ化銅（６．６４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、５時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、ろ過し、ろ取物を更に水（３００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、下記表７に示すような標記化合物１−１（２３．５ｇ、収率８０％）を得た。
Figure 2012180345
＜実施例２：８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（化合物１−１）＞
５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸（参考化合物２−４、１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、レゾルシノール（１．２８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、水（１０．０ｍＬ）の混合物に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．９６９ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶解確認後、炭酸ナトリウム（０．９４５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱撹拌した。続いて５０℃でヨウ化銅（０．２２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱撹拌した後に反応液をろ過し、ろ取物を更に水（１０．０ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、上記表７に示したような標記化合物１−１（０．８５６ｇ、収率８２％）を得た。

＜実施例３：８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（化合物１−１）＞
水（１．５０Ｌ）、レゾルシノール（１９２ｇ、１．７４ｍｏｌ）、５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸（参考化合物２−４、１５０ｇ、０．５８１ｍｏｌ）の混合物に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１４５ｍＬ、０．５８０ｍｏｌ）を加え、溶解確認後、炭酸ナトリウム（１４２ｇ、１．３４ｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱撹拌した。続いて５０℃でヨウ化銅（３３．２ｇ、０．１７４ｍｏｌ）を加え、１５時間加熱撹拌し、反応液に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）、水（３．００Ｌ）を加え、５０℃で３時間加熱撹拌した後にろ過し不溶物を除去した。氷冷下、ろ液にアセトニトリル（４５０ｍＬ）、１２Ｍ 塩酸（５１９ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後に、析出固体をろ過し、ろ取物を更に水（７５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、上記表７に示したような標記化合物１−１（１１７ｇ、収率７５％）を得た。

＜実施例４：８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（化合物１−１）＞
５−アセトアミド−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−安息香酸ナトリウム（参考化合物３、０．４３５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に水（１５ｍＬ）、６Ｍ 塩酸（０．７０４ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間３０分撹拌した後に反応液をろ過し、ろ取物を更に水（７．５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、上記表７に示したような標記化合物１−１（０．３１９ｇ、収率８４％）を得た。
以下、参考化合物２−２、２−３、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（市販化合物）、２−１、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（市販化合物）、２−ブロモ−４−メチル安息香酸（市販化合物）、２−ブロモ安息香酸（市販化合物）、４−ブロモイソフタル酸（市販化合物）、２−ブロモ−５−ヨード安息香酸（市販化合物）、２，５−ジブロモ安息香酸（市販化合物）または２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（市販化合物）を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて（実施例１に記載の方法）、化合物１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１および１−１２を得た。
Figure 2012180345
Figure 2012180345
Figure 2012180345
Figure 2012180345
Figure 2012180345
Figure 2012180345
＜比較例１：８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（化合物１−１）＞
非特許文献１に記載の方法で、上記表６に示した化合物１−１を製造した（比較例１）。５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸・一水和物（参考化合物２−４、０．２２１ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、レゾルシノール（０．１７９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に水（１．００ｍＬ）を加え、１００℃で加熱撹拌した。さらに５％硫酸銅水溶液（０．３３７ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、冷却し、酢酸（０．１１２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）で中和し、ろ過した。ろ取物を更に水（３．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、標記化合物１−１（０．０８４ｇ、収率３９％）を得た。
＜比較例２：８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（化合物１−１）＞
非特許文献１に記載の方法で、反応温度を５０℃にした条件で、上記表６に示した化合物１−１を製造した（比較例２）。５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸・一水和物（参考化合物２−４、０．２００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、レゾルシノール（０．１６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．３９８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、水（０．６００ｍＬ）を加え、５０℃で加熱撹拌した。さらに１０％硫酸銅水溶液（０．１１６ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、冷却し、６Ｍ 塩酸（０．２６７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で中和し、ろ過した。ろ取物を更に水（５．００ｍＬ）、エタノール（５．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して、標記化合物１−１（０．０６７ｇ、収率３４％）を得た。
参考化合物２−４、２−２、２−３、２−１、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（市販化合物）または２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（市販化合物）を使用し、比較例１の製造方法に準じて、化合物１−２、１−３、１−５、１−６および１−１２を得た。
化合物１−１、１−２、１−３、１−５、１−６および１−１２の本発明の製造方法（実施例１に記載の方法）を用いた場合の収率（％）と非特許文献１記載の製造方法（比較例１に記載の方法）を用いた場合の収率（％）を表１４に示す。
Figure 2012180345
本発明によれば、グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体の製造中間体や選択的エストロゲンβ受容体アゴニストとして有用な、３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン誘導体を従来知られた製造方法よりも温和な条件下、満足できる収率で製造することができ、工業的に有用である。また、本発明方法には、炭酸ナトリウムやヨウ化銅などの廉価な試薬を適用することが可能であり、工業的製造を実施する上で、経済的である。

Claims (19)

  1. 下記式（Ｉ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩ）中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基または−ＮＲａＲｂを示し；ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアリールアルキルオキシカルボニル基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を反応させて、下記式（ＩＩＩ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］
    で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることを特徴とする、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. 下記式（Ｉａ）
    Figure 2012180345
     で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩａ）中、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を反応させて、下記式（ＩＩＩａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］
    で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させることを特徴とする、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  3. 上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示す請求項２に記載の製造方法。
  4. 上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基を示す請求項２に記載の製造方法。
  5. 上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩が、
    ８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
    ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンからなる群から選ばれる化合物またはその塩である、請求項２に記載の製造方法。
  6. 下記式（Ｉ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩ）中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基または−ＮＲａＲｂを示し；ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアリールアルキルオキシカルボニル基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させて、
    下記式（ＩＩＩ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］
    で表される化合物またはその塩を製造し、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を水酸化物塩と反応させて、下記式（ＩＶ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＶ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］
    で表される化合物またはその塩に変換し、次いで上記式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を、酸と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は式（Ｉ）および式（ＩＩ）中の各定義と同一］
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  7. 下記式（Ｉａ）
    Figure 2012180345
     で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩａ）中、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示し；Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩とを、炭酸塩および銅塩の存在下、または水酸化物塩、炭酸塩および銅塩の存在下で反応させて、
    下記式（ＩＩＩａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］
    で表される化合物またはその塩を製造し、上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩を水酸化物塩と反応させて、下記式（ＩＶａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＶａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］
    で表される化合物またはその塩に変換し、次いで上記式（ＩＶａ）で表される化合物またはその塩を酸と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は式（ＩＩａ）中の定義と同一］
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  8. 上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示す、請求項７に記載の製造方法。
  9. 上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基を示す、請求項７に記載の製造方法。
  10. 上記式（ＩＩＩａ）で表される化合物またはその塩が、
    ８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
    ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンからなる群から選ばれる化合物またはその塩である、請求項７に記載の製造方法。
  11. 炭酸塩が炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸銅、炭酸鉄および炭酸銀からなる群から選ばれる少なくともいずれかである、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 銅塩が塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、酢酸銅、トリフルオロ酢酸銅、硝酸銅、硫酸銅、水酸化銅および酸化銅からなる群から選ばれる少なくともいずれかである、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  13. 炭酸塩が炭酸ナトリウム、銅塩がヨウ化銅である、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  14. 水酸化物塩が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムからなる群から選ばれる少なくともいずれかである、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  15. 水酸化物塩が水酸化ナトリウム、炭酸塩が炭酸ナトリウム、銅塩がヨウ化銅である、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  16. 酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンベンゼンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくともいずれかである、請求項６〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  17. 下記式（ＩＩＩａ）
    Figure 2012180345
     ［上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールアルキルオキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  18. 上記式（ＩＩＩａ）中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子を示し、Ｒ１０が低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基またはアリールアルキルオキシ基である請求項１７に記載の化合物またはその塩。
  19. ８−アセトアミド−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ベンゾイルアミノ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ３−ヒドロキシ−１０−ニトロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ３−ヒドロキシ−９−メチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−カルボキシル−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン、
    ８−ヨード−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンおよび
    ８−ブロモ−３−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オンからなる群から選ばれる化合物またはその塩。
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