RU2484848C2 - Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы - Google Patents

Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы Download PDF

Info

Publication number
RU2484848C2
RU2484848C2 RU2010139400/15A RU2010139400A RU2484848C2 RU 2484848 C2 RU2484848 C2 RU 2484848C2 RU 2010139400/15 A RU2010139400/15 A RU 2010139400/15A RU 2010139400 A RU2010139400 A RU 2010139400A RU 2484848 C2 RU2484848 C2 RU 2484848C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
phenyl
ethoxy
methoxy
thiazolidinedione
Prior art date
Application number
RU2010139400/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010139400A (ru
Inventor
Син-итиро Хираи
Ацуси ЙОСИДА
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2010139400A publication Critical patent/RU2010139400A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2484848C2 publication Critical patent/RU2484848C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области офтальмологии. Группа изобретений относится к фармакологическому действию соединения, функционирующего в качестве агониста PPARγ, на барьерную функцию эпителия роговицы. Агонист PPARγ, такой как ривоглитазон, DRF-2593, GW-544 и BMS-298585, превосходно усиливает барьерную функцию эпителия роговицы в исследовании усиления барьерной функции эпителия роговицы и поэтому пригоден в качестве профилактического агента или терапевтического агента против глазной инфекции или жалоб на глаза неустановленной этиологии, вызванных снижением барьерной функции эпителия роговицы. Группа изобретений обеспечивает усиление барьерной функции эпителия роговицы у пациентов с диабетом, пациентов с возрастным снижением барьерной функции эпителия роговицы и пациентов после рефрактивной хирургии, такой как PRK (фоторефрактивная кератектомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургии катаракты. 12 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к агенту для усиления барьерной функции эпителия роговицы, включающему агонист PPARγ в качестве активного ингредиента.
Предпосылки изобретения
Роговица представляет собой прозрачную аваскулярную ткань диаметром приблизительно 1 см и толщиной приблизительно 1 мм, образуемую эпителием и стромой роговицы и, как известно, обладающую большим влиянием на зрительную функцию.
В качестве одной из важных функций эпителия роговицы можно упомянуть образование барьера между окружением роговицы и стромой роговицы. Такая барьерная функция эпителия роговицы главным образом предназначена для регуляции проникновения веществ, присутствующих в слезной жидкости, и патогенов, таких как бактерии и грибы, из эпителия в строму роговицы. Было опубликовано, что барьерная функция эпителия роговицы подавлена у пациентов с диабетом, а также падает с возрастом (непатентные документы 1, 2 и 3). Полагают, что при снижении барьерной функции различные вещества, присутствующие на поверхности глаза, беспорядочно проникают в роговицу и затем стимулируют чувствительный нерв роговицы. Эта стимуляция становится фактором глазного дискомфорта.
Также было опубликовано, что в случае рефрактивной хирургии, такой как PRK (фоторефрактивная кератэктомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургии катаракты барьерная функция эпителия роговицы снижается после операции, и в глаз проникают различные патогены, которые могут вызывать инфекционные заболевания (непатентные документы 4 и 5). В дополнение также известно, что при падении барьерной функции эпителия роговицы нарушается взаимодействие между эпителием роговицы и слезной жидкостью, приводя к снижению функциональной остроты зрения.
Известно, что PPARγ распространен в сохраняющих энергию органах, таких как жировая ткань, и обладает эффектом в отношении дифференцировки и пролиферации адипоцитов. В качестве агонистов PPARγ известны соединения, имеющие тиазолидиндионовый скелет, такие как 5-[4-(6-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (ривоглитазон), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (пиоглитазон) и 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (розиглитазон), и соединения, не имеющие тиазолидиндионового скелета, такие как N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозин (GW-544) и N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин (BMS-298585).
Было опубликовано, что агонист PPARγ улучшает инсулинорезистентный диабет и эффективен в качестве терапевтического агента при заболеваниях, относящихся к инсулинорезистентности, таких как сахарный диабет и гипергликемия, а также воспалительных заболеваниях, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит (патентный документ 1). В дополнение также было опубликовано, что агонист PPARγ был эффективен в качестве терапевтического агента при заболеваниях конъюнктивы и роговицы, таких как сухость глаз, язва роговицы, кератит и конъюнктивит (патентные документы 2, 3 и 4).
Однако никаких данных не было опубликовано относительно исследования улучшающего эффекта вышеупомянутого соединения на барьерную функцию эпителия роговицы. Изучение фармакологического эффекта соединения, функционирующего в качестве агониста PPARγ, на барьерную функцию эпителия роговицы представляет собой весьма интересную задачу.
Патентный документ 1: Патентная публикация Японии № 2976885
Патентный документ 2: Публикация патентной заявки Японии № 2005-145961
Патентный документ 3: Публикация патентной заявки Японии № 2005-162735
Патентный документ 4: Публикация патентной заявки Японии № 2005-350451
Непатентный документ 1: The Cornea. Scientific Foundations and Clinical Practice. Third Edition. (1994) 25-46
Непатентный документ 2: Cornea 1993; 12(6): 493-499
Непатентный документ 3: Cornea 2004; 23(1): 35-37
Непатентный документ 4: Journal of Refractive Surgery 1999; 15 (2 suppl): S221-S224
Непатентный документ 5: International Ophthalmology 1995-1996; 19(4): 225-233
Описание изобретения
Для изучения участия агониста PPARγ в барьерной функции эпителия сетчатки авторы изобретения провели исследование усиления барьерной функции эпителия сетчатки с использованием соединений, функционирующих как агонисты PPARγ. В результате авторы изобретения обнаружили, что эти соединения заметно усиливали барьерную функцию эпителия сетчатки, и тем самым выполнили настоящее изобретение.
Соответственно, настоящее изобретение направлено на:
(1) агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, который включает агонист PPARγ в качестве активного ингредиента,
(2) профилактический или терапевтический агент против глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия сетчатки, который включает агонист PPARγ в качестве активного ингредиента,
(3) агент для улучшения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, который включает агонист PPARγ в качестве активного ингредиента, и
(4) агент для восстановления функциональной остроты зрения, который включает агонист PPARγ в качестве активного ингредиента.
В настоящем изобретении нет конкретных ограничений в отношении агониста PPARγ при условии, что соединение действует как агонист PPARγ (далее просто именуемое как «настоящее соединение»), и оно может представлять собой соединение, имеющее тиазолидиндионовый скелет, или соединение, не имеющее тиазолидиндионового скелета. Примеры соединений, имеющих тиазолидиндионовый скелет, включают 5-[4-(6-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (ривоглитазон), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (пиоглитазон) и 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (розиглитазон), а примеры соединений, не имеющих тиазолидиндионовый скелет, включают N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозин (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин (BMS-298585), E-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксимино]-4-фенилмасляную кислоту (TAK-559), Z-2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксимино]-2-(4-феноксифенил)-уксусную кислоту (TAK-664), 2-[2-пропил-3-[3-[2-этил-4-(4-фторфенил)-5-гидроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойную кислоту (LY-293111), 2(S)-метокси-3-[4-[3-(4-феноксифенокси)пропокси]фенил]пропионовую кислоту (LY-519818), (-)-2-(4-хлорфенил)-2-[3-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты 2-(ацетиламино)этиловый эфир (MBX-102) и (-)-2-(4-хлорфенил)-2-[3-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту.
В отношении соли описанных выше соединений ограничений нет при условии, что она является фармацевтически совместимой, и примеры включают: соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; и соль со щелочным металлом или щелочноземельным металлом, таким как натрий, калий и кальций. Предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты. В настоящем изобретении в соль дополнительно включена четвертичная аммониевая соль настоящего соединения. Кроме того, если существуют геометрический изомер или оптический изомер настоящего соединения, то его изомер также включен в настоящее изобретение. Следует отметить, что настоящее соединение может находиться в форме гидрата или сольвата.
В настоящем изобретения выражение «барьерная функция эпителия роговицы» относится к функции регуляции проникновения веществ, присутствующих в слезной жидкости, и проникновения патогенов, таких как бактерии и грибы, из эпителия роговицы в строму роговицы. Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы по настоящему изобретению может усиливать барьерную функцию эпителия роговицы у пациента с диабетом, пациента с возрастным снижением барьерной функции эпителия роговицы и пациента, у которого была проведена рефрактивная хирургия, такая как PRK (фоторефрактивная кератэктомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургия катаракты.
С помощью барьерной функции эпителия роговицы, например, становится возможным предупреждение или лечение глазной инфекции, обусловленной снижением барьерной функции эпителия роговицы, и восстановление нарушенного взаимодействия между эпителием роговицы и слезной жидкостью для предупреждения снижения функциональной остроты зрения.
Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Примеры вариантов введения включают глазные капли, глазную мазь, форму для инъекций, таблетки, капсулы, гранулы и порошки, и особенно предпочтительными являются глазные капли. Их фармацевтический препарат можно приготовить с использованием стандартных методик. Например, в случае глазных капель фармацевтический состав можно приготовить с использованием, при желании, изотонического агента, такого как хлорид натрия и концентрированный глицерин; буферного агента, такого как фосфат натрия и ацетат натрия; поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтилен-сорбитана моноолеат, полиоксил 40 стеарат и отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло; стабилизирующего агента, такого как цитрат натрия и эдетат натрия; и консерванта, такого как бензалкония хлорид и парабен. В отношении рН нет ограничений при условии, что он совместим с офтальмологическим препаратом, но предпочтительным является диапазон 4-8.
В случае мази для глаз ее можно приготовить с использованием обычного основания для мази, такого как белый вазелин и жидкий парафин. В случае перорального агента, такого как таблетка, капсула, гранула или порошок, при желании, в них могут быть добавлены: вещество для увеличения объема, такое как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал и растительное масло; лубрикант, такой как стеарат магния и тальк; связывающее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза и поливинилпирролидон; дезинтегрант, такой как кальций карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с низким уровнем замещения; вещество для покрытия, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол и силиконовая смола; и образующий пленку агент, такую как желатиновая пленка.
Дозировку можно соответственно выбрать в зависимости от симптомов, возраста, дозированной формы и т.п., но предпочтительно, чтобы в случае глазных капель в глаз закапывали каплю, содержащую 0,0001-1% (вес/объем), предпочтительно 0,001-1% (вес/объем) агента, один или несколько раз в день. В случае перорального агента в общем 0,1-5000 мг, предпочтительно 1-1000 мг агента, вводили один или несколько раз в день.
Как будет описано ниже, исследование усиления барьерной функции эпителия роговицы выявило, что соединение по настоящему изобретению, функционирующее как агонист PPARγ, превосходно усиливало барьерную функцию. Соответственно, становится возможным предупреждение или лечение глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, улучшение глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, и восстановление нарушенного взаимодействия между эпителием роговицы и слезной жидкостью для предупреждения снижения функциональной остроты зрения. В дополнение, соединение по настоящему изобретению может усиливать барьерную функцию эпителия роговицы у пациента с диабетом, пациента со возрастным снижением барьерной функцией эпителия роговицы и пациента после рефрактивной хирургии, такой как PRK (фоторефрактивная кератэктомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургии катаракты.
Предпочтительный способ осуществления изобретения
Результаты фармакологических тестов и варианты фармакологических препаратов описаны ниже. Они приведены для лучшего понимания настоящего изобретения, но их не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
[Фармакологический тест 1] Усиливающий эффект агониста PPARγ на барьерную функцию
Оценивали эффекта агониста PPARγ в отношении усиления барьерной функции клеток эпителия роговицы. В качестве эпителиальных клеток роговицы использовали иммортализованную с помощью SV-40 клеточную линию эпителия роговицы человека, используя электрическое сопротивление мембраны в качестве показателя барьерной функции. При усилении барьерной функции эпителиальных клеток роговицы увеличивается электрическое сопротивление мембраны, тогда как при снижении барьерной функции электрическое сопротивление мембраны снижается.
(Методика проведения эксперимента)
Иммортализованная с помощью SV-40 клеточная линия эпителия роговицы человека (НСЕ-Т) была получена от RIKEN BioResource Center. На культуральный вкладыш 24-луночного планшета Transwell Clear (Corning Incorporated) высевали 6,4х104 клеток НСЕ-Т и инкубировали при 37°C в 5%-ном CO2. В качестве культуральной среды использовали DMEM/Ham's F12 (Nacalai Tesque, Inc.), содержащую 15% фетальной телячьей сыворотки (ICN) и 40 мкг/ мл гентамицина (Gibco). Образцы получали, удаляя культуральную среду через 9 часов, 2 дня, 3 дня и 4 дня и заменяя на культуральную среду, содержащую одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона) и 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), в качестве агониста PPARγ с тиазолидиндионовым скелетом, каждого в количестве 10 мкМ, или на культуральную среду, содержащую одно из N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544) и N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) в качестве агониста PPARγ с нетиазолидиндионовым скелетом, каждого в количестве 10 мкМ. Упомянутую выше концентрацию получали, растворяя каждый образец в ДМСО и разбавляя тысячекратно раствор в культуральной среде. В дополнение, в качестве базовой культуральной среды использовали культуральную среду, содержащую только ДМСО.
Через пять дней после посева клеток измеряли электрическое сопротивление слоя эпителиальных клеток, используя систему измерения электрического сопротивления мембраны (World Precision Instruments). В качестве фонового значения измеряли лунку, содержащую только базовую среду без эпителиальных клеток роговицы, и полученное значение вычитали из электрического сопротивления слоя эпителиальных клеток. Полученное значение умножали на площадь клеточной культуры (0,33 см2), таким образом получая электрическое сопротивление (Ω•см2) на единицу площади.
(Результат)
Электрическое сопротивление мембраны (среднее из четырех экспериментов) для каждого образца показано в таблице 1.
Таблица 1
Образец [10 мкМ] Электрическое сопротивление мембраны (Ω•см2)
Ривоглитазон 615,9
DRF-2593 485,8
Пиоглитазон 350,3
Розиглитазон 343,2
GW-544 435,3
BMS-298585 375,1
Базовая культуральная среда 296,0
(Обсуждение)
Как видно из таблицы 1, все агонисты PPARγ, используемые в настоящем фармакологическом тесте, показывали более высокое электрическое сопротивление относительно базовой культуральной среды. Другими словами, было показано, что агонист PPARγ вне зависимости от наличия тиазолидиндионового скелета усиливает барьерную функцию клеток эпителия роговицы. Превосходный эффект усиления барьерной функции в особенности демонстрировали ривоглитазон, DRF-2593, BMS-298585 и GW-544, а особенно сильный эффект усиления барьерной функции проявлял ривоглитазон.
[Фармакологический тест 2] Влияние антагониста PPARγ на эффект усиления барьерной функции агонистом PPARγ
Оценивали влияние антагониста PPARγ в отношении эффекта усиления барьерной функции агонистом PPARγ и оценивали основан или нет эффект усиления барьерной функции на активности агониста PPARγ.
(Методика проведения эксперимента)
Иммортализованная с помощью SV-40 клеточная линия эпителия роговицы человека (НСЕ-Т) была получена от RIKEN BioResource Center. На культуральный вкладыш 24-луночного планшета Transwell Clear (Corning Incorporated) высевали 6,4х104 клеток НСЕ-Т и инкубировали при 37°C в 5%-ном CO2. В качестве культуральной среды использовали DMEM/Ham's F12 (Nacalai Tesque, Inc.), содержащую 15% фетальной телячьей сыворотки (ICN) и 40 мкг/ мл гентамицина (Gibco). Образцы получали, удаляя культуральную среду через 9 часов, 2 дня, 3 дня и 4 дня и заменяя на культуральную среду, содержащую агонист PPARγ и антагонист PPARγ. В качестве агониста PPARγ использовали ривоглитазон [0,1 мкМ], а в качестве антагониста PPARγ использовали 2-хлор-5-нитробензанилид (GW-9662) [0,03 мкМ, 0,1 мкМ]. Упомянутые выше концентрации получали, растворяя каждый образец в ДМСО и разбавляя тысячекратно раствор в культуральной среде. В дополнение, в качестве базовой культуральной среды использовали культуральную среду, содержащую только ДМСО.
Через пять дней после посева клеток измеряли электрическое сопротивление слоя эпителиальных клеток, используя систему измерения электрического сопротивления мембраны (World Precision Instruments). В качестве фонового значения измеряли лунку, содержащую только базовую среду без эпителиальных клеток роговицы, и полученное значение вычитали из электрического сопротивления слоя эпителиальных клеток. Полученное значение умножали на площадь клеточной культуры (0,33 см2), таким образом получая электрическое сопротивление (Ω•см2) на единицу площади.
(Результат)
Электрическое сопротивление мембраны (среднее из четырех экспериментов) для каждого образца показано в таблице 2.
Таблица 2
Образец Электрическое сопротивление мембраны (Ω•см2)
Ривоглитазон (0,1 мкМ) 538,8
Ривоглитазон (0,1 мкМ) и GW-9662 (0,03 мкМ) 473,5
Ривоглитазон (0,1 мкМ) и GW-9662 (0,1 мкМ) 429,3
Базовая культуральная среда 434,1
(Обсуждение)
Из таблицы 2 видно, что барьерная функция, усиленная ривоглитазоном (агонистом PPARγ), снижается в зависимости от концентрации под действием GW-9662 (антагониста PPARγ), и эффект усиления полностью подавляется при концентрации 0,1 мМ. Другими словами было показано, что эффект усиления ривоглитазоном барьерной функции эпителиальных клеток роговицы является PPARγ-зависимым. Из приведенных выше результатов ясно, что если соединение имеет PPARγ-агонистическую активность, то оно может усиливать барьерную функцию эпителиальных клеток роговицы.
[Примеры фармацевтического состава]
Образцы фармацевтических препаратов с использованием агониста PPARγ описаны ниже.
Пример препарата 1
В 100 мл:
Ривоглитазона: 10 мг
Хлорида натрия: 900 мг
Стерильной очищенной воды: соответствующее количество.
Меняя количество ривоглитазона, можно приготовить глазные капли с различной концентрацией, такой как 0,001% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1,0% (вес/объем) и 3,0% (вес/объем).
Пример препарата 2
В 100 мл:
DRF-2593: 100 мг
Хлорида натрия: 800 мг
Динатрия гидрофосфата: 100 мг
Натрия дигидрофосфата: соответствующее количество
Стерильной очищенной воды: соответствующее количество.
Меняя количество DRF-2593, можно приготовить глазные капли с различной концентрацией, такой как 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 0,5% (вес/объем), 1,5% (вес/объем) и 3% (вес/объем).
Пример препарата 3
В 100 г:
Ривоглитазона: 0,3 г
Жидкого парафина: 10,0 г
Белого вазелина: соответствующее количество.
Меняя количество ривоглитазона, можно приготовить глазную мазь с различной концентрацией, такой как 1% (по весу) и 3% (по весу).
Пример препарата 4
В 100 г:
GW-544: 0,3 г
Жидкого парафина: 10,0 г
Белого вазелина: соответствующее количество.
Меняя количество GW-544, можно приготовить глазную мазь с различной концентрацией, такой как 1% (по весу) и 3% (по весу).
Промышленная применимость
Соединение, функционирующее в качестве агониста PPARγ, заметно усиливает барьерную функцию эпителия роговицы. С помощью усиления барьерной функции эпителия роговицы, например, становится возможным предупреждение или лечение глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, улучшение глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, и восстановление нарушенного взаимодействия между эпителием роговицы и слезной жидкостью для предупреждения снижения функциональной остроты зрения.

Claims (12)

1. Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-О-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.
2. Профилактический или терапевтический агент против глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона(пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-О-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.
3. Агент для улучшения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.
4. Агент для восстановления функциональной остроты зрения, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.
5. Способ лечения заболевания, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, включающий стадию введения пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.
6. Способ профилактики или лечения глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, включающий стадию введения пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси] бензил]-2,4-тиазолидиндиона(розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.
7. Способ лечения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.
8. Способ лечения для восстановления функциональной остроты зрения, включающий стадию введения пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.
9. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для изготовления агента для улучшения барьерной функции эпителия роговицы.
10. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона(пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-О-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина(GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для получения агента для профилактики или лечения глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы.
11. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина(GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для получения агента для улучшения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы.
12. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона(розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для получения агента для восстановления функциональной остроты зрения.
RU2010139400/15A 2008-02-25 2009-02-25 Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы RU2484848C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-043325 2008-02-25
JP2008043325 2008-02-25
PCT/JP2009/053398 WO2009107652A1 (ja) 2008-02-25 2009-02-25 角膜上皮バリア機能亢進剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010139400A RU2010139400A (ru) 2012-04-10
RU2484848C2 true RU2484848C2 (ru) 2013-06-20

Family

ID=41016040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010139400/15A RU2484848C2 (ru) 2008-02-25 2009-02-25 Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20110092524A1 (ru)
EP (1) EP2253325A4 (ru)
JP (1) JP2009227668A (ru)
KR (1) KR20100137417A (ru)
CN (1) CN101959531A (ru)
CA (1) CA2716418A1 (ru)
RU (1) RU2484848C2 (ru)
WO (1) WO2009107652A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005145961A (ja) * 2003-10-24 2005-06-09 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害の治療剤
JP2005162735A (ja) * 2003-10-29 2005-06-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
JP2005350451A (ja) * 2004-05-11 2005-12-22 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
US7189690B2 (en) * 2001-12-21 2007-03-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20090306111A1 (en) * 2005-11-28 2009-12-10 Yoshikuni Nakamura Pharmaceutical Comprising PPAR Agonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118474A (en) 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7348329B2 (en) * 2003-10-29 2008-03-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
WO2005099759A1 (ja) * 2004-04-16 2005-10-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. 動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬
EP1757603A4 (en) * 2004-05-11 2008-06-25 Santen Pharmaceutical Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR KERAATOCONJUNCTIVITIS AFFECTION

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7189690B2 (en) * 2001-12-21 2007-03-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
JP2005145961A (ja) * 2003-10-24 2005-06-09 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害の治療剤
JP2005162735A (ja) * 2003-10-29 2005-06-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
JP2005350451A (ja) * 2004-05-11 2005-12-22 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
US20090306111A1 (en) * 2005-11-28 2009-12-10 Yoshikuni Nakamura Pharmaceutical Comprising PPAR Agonist

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAIKA S. et al. Effect of overexpression of PPARgamma on the healing process of corneal alkali burn in mice. Am. J. Physiol Cell Physiol.2007 Jul; 293(1):C75-86. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101959531A (zh) 2011-01-26
CA2716418A1 (en) 2009-09-03
EP2253325A1 (en) 2010-11-24
EP2253325A4 (en) 2012-07-04
JP2009227668A (ja) 2009-10-08
WO2009107652A1 (ja) 2009-09-03
RU2010139400A (ru) 2012-04-10
US20110092524A1 (en) 2011-04-21
KR20100137417A (ko) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10894043B2 (en) Pharmaceutical composition
JP2005504101A (ja) 緑内障を治療するためのグリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ｇｓｋ−３）インヒビター
EP2156833A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for posterior ocular disease comprising non-ergot selective d2 receptor agonist as active ingredient
US10034885B2 (en) Corneal thickness modulating agent
US20210113529A1 (en) Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability
MX2013004782A (es) Regimenes de dosificacion para el tratamiento de enfermedad vascular ocular.
US20180325913A1 (en) Rejection reaction suppressant
RU2484848C2 (ru) Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы
US20080187572A1 (en) Matrix Metalloproteinase Inhibitors of Tgfb-Induced Subcapsular Cataract Formation
JP6590224B2 (ja) 加齢黄斑変性症予防又は治療剤
JP4922588B2 (ja) 角結膜障害治療剤
JP2005008570A (ja) 角膜疾患治療剤
WO2005108396A1 (ja) 角結膜障害治療剤
WO2005039571A1 (ja) 角結膜障害治療剤
RU2423127C2 (ru) Терапевтическое средство против роговично-конъюнктивального нарушения
KR20140003395A (ko) 각막 혼탁 치료용 ep2 또는 ep4 항진제들
JP2005350451A (ja) 角結膜障害治療剤
JP2007291091A (ja) 角結膜障害治療剤
KR20070053283A (ko) 각결막장해 치료제
JP2006104199A (ja) 角結膜障害治療剤
US20210106569A1 (en) Omidenepag combination
US9295665B2 (en) Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid IP and EP4 receptors
JP2005162735A (ja) 角結膜障害治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140226