WO2009107652A1 - 角膜上皮バリア機能亢進剤 - Google Patents

角膜上皮バリア機能亢進剤 Download PDF

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phenyl
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thiazolidinedione
barrier function
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平井慎一郎
吉田篤史
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参天製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a corneal epithelial barrier function enhancer comprising a PPAR ⁇ agonist as an active ingredient.
  • the cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm, and is known to have a corneal epithelium and a corneal stroma and to have a significant effect on visual function.
  • the barrier function of the corneal epithelium is a function that controls the penetration of substances present in tear fluid or pathogens such as bacteria and fungi from the corneal epithelium into the corneal stroma. In diabetic patients, the barrier function of the corneal epithelium is reduced. In addition, it has been reported that the barrier function of the corneal epithelium decreases with age (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3). When this barrier function is lowered, various substances existing on the surface of the eye are randomly permeated into the cornea, which is thought to stimulate the cornea's sensory nerves and cause eye indefinite complaints.
  • PPAR ⁇ is distributed in energy storage organs such as white adipose tissue and acts on the differentiation and proliferation of adipocytes.
  • PPAR ⁇ agonists include compounds having a thiazolidinedione skeleton, such as 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione (riboglitazone).
  • PPAR ⁇ agonists have been reported to improve insulin-resistant diabetes and are effective as therapeutic agents for diseases caused by insulin resistance such as diabetes and hyperglycemia, and inflammatory diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
  • Patent Document 1 Recently, it has also been reported to be effective as a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, and conjunctivitis (Patent Document 2, Patent Document 3, and Patent Document 4).
  • the present inventors conducted a corneal epithelial barrier function enhancement test using compounds that function as PPAR ⁇ agonists. was found to significantly enhance the barrier function of the present invention, leading to the present invention.
  • the present invention (1) a corneal epithelial barrier function enhancer containing a PPAR ⁇ agonist as an active ingredient, (2) a prophylactic or therapeutic agent for ocular infections caused by reduced corneal epithelial barrier function, comprising a PPAR ⁇ agonist as an active ingredient, (3) An agent for improving eye indefinite complaints caused by a decrease in corneal epithelial barrier function containing a PPAR ⁇ agonist as an active ingredient, and (4) a drug for restoring practical visual acuity containing a PPAR ⁇ agonist as an active ingredient.
  • the PPAR ⁇ agonist is not particularly limited as long as it is a compound that functions as a PPAR ⁇ agonist (hereinafter referred to as “the present compound”), and even a compound having a thiazolidinedione skeleton is a compound having a non-thiazolidinedione skeleton. May be.
  • Examples of the compound having a thiazolidinedione skeleton include 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione (riboglitazone), 5- [ 4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-quinazolinyl] methoxy] phenylmethyl] thiazolidine-2,4-dione (DRF-2593), 5-[[4- [2- ( 5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (pioglitazone), 5- [p- [2- (methyl-2-pyridylamino) ethoxy] benzyl] -2,4-thiazolidine
  • Examples of the compound having a non-thiazolidinedione skeleton include N- [1-mes
  • the salt of the above compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, and tartaric acid. And salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium.
  • a more preferred salt is hydrochloride.
  • the quaternary ammonium salt of this compound is also included by the salt in this invention.
  • geometric isomers or optical isomers exist in the present compound these isomers are also included in the scope of the present invention.
  • this compound may take the form of the hydrate and the solvate.
  • the barrier function of the corneal epithelium refers to a function of controlling the penetration of substances present in tear fluid or pathogens such as bacteria and fungi from the corneal epithelium into the corneal stroma.
  • the corneal epithelial barrier function-enhancing agent of the present invention can be used for diabetic patients, patients whose corneal epithelial barrier function has decreased with age, refractive surgery such as PRK (photorefractive keratectomy) / LASIK (laser insitu keratomileusis) and cataracts.
  • PRK photorefractive keratectomy
  • LASIK laser insitu keratomileusis
  • cataracts cataracts.
  • the barrier function of the corneal epithelium of the patient who performed the operation can be enhanced.
  • the barrier function of the corneal epithelium for example, preventing or treating ocular infections caused by corneal epithelial barrier function deterioration, improving ocular indefinite complaints caused by corneal epithelial barrier function deterioration, and cornea It is possible to correct the disturbance of the interaction between the epithelium and the tears and prevent a reduction in practical visual acuity.
  • the corneal epithelial barrier function-enhancing agent of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be formulated using widely used techniques.
  • isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil And the like
  • stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, preservatives such as benzalkonium chloride and paraben, and the like
  • the pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.
  • an eye ointment In the case of an eye ointment, it can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, calcium, low-substituted hydroxypropyl methylcellulose and other disintegrating agents, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin and other coating agents, gelatin film and other coating agents may be added as necessary.
  • the dosage can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of eye drops, 0.0001-1% (w / v), preferably 0.001-1% (w / v) It may be instilled once to several times a day. In the case of oral preparations, 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg per day is usually administered once or in several divided doses.
  • the compound functioning as a PPAR ⁇ agonist of the present invention exerts an excellent barrier function enhancement effect, and thus the ocular region caused by corneal epithelial barrier function decrease
  • improve eye indefinite complaints caused by reduced corneal epithelial barrier function and correct disruption of the interaction between corneal epithelium and tears to prevent reduction of practical visual acuity Can do.
  • the barrier function of the corneal epithelium of diabetic patients, patients whose corneal epithelial barrier function has decreased with age, and those who have undergone refractive or cataract surgery such as PRK (photorefractive keratectomy) and LASIK (laser in situ keratomileusis) can be enhanced.
  • HCE-T SV40 immortalized human corneal epithelial cells
  • RIKEN BioResource Center RIKEN BioResource Center.
  • 6.4 ⁇ 10 4 HCE-T were seeded on a culture insert of 24-well transwell clear (Corning) and cultured under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • the culture solution used was DMEM / Ham's F12 (Nacalai Tesque) containing 15% fetal calf serum (ICN) and 40 ⁇ g / mL gentamicin (Gibco).
  • Benzyl] thiazolidine-2,4-dione (riboglitazone), 5- [4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-quinazolinyl] methoxy] phenylmethyl] thiazolidine-2,4- Dione (DRF-2593), 5-[[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (pioglitazone), 5- [p- [2- (Methyl-2-pyridylamino) ethoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinedione (rosiglitazone) in medium containing 10 ⁇ M of each medium exchange As a PPAR ⁇ agonist having a non-thiazolidinedione skeleton, N- [1-methyl-3-oxo-3-phenyl-1 (Z) -propenyl]
  • the electrical resistance value of the epithelial cell layer was measured with a membrane electrical resistance measuring device (World Precision Instruments). Wells to which only the base medium was added without seeding corneal epithelial cells were measured as blanks and subtracted from the electrical resistance value of the epithelial cell layer. The cell culture area (0.33 cm 2 ) was multiplied to obtain an electric resistance value ( ⁇ ⁇ cm 2 ) per unit area.
  • Table 1 shows the membrane electrical resistance value (average value of 4 examples) of each sample.
  • HCE-T SV40 immortalized human corneal epithelial cells
  • RIKEN BioResource Center RIKEN BioResource Center.
  • 6.4 ⁇ 10 4 HCE-T were seeded on a culture insert of 24-well transwell clear (Corning) and cultured under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • the culture solution used was DMEM / Ham's F12 (Nacalai Tesque) containing 15% fetal calf serum (ICN) and 40 ⁇ g / mL gentamicin (Gibco).
  • the electrical resistance value of the epithelial cell layer was measured with a membrane electrical resistance measuring device (World Precision Instruments). Wells to which only the base medium was added without seeding corneal epithelial cells were measured as blanks and subtracted from the electrical resistance value of the epithelial cell layer. The cell culture area (0.33 cm 2 ) was multiplied to obtain an electric resistance value ( ⁇ ⁇ cm 2 ) per unit area.
  • Table 2 shows the membrane electric resistance value (average value of 4 examples) of each sample.
  • Formulation Example 1 Riboglitazone 10mg in 100ml Sodium chloride 900mg Sterilized purified water appropriate amount Concentration 0.001% (w / v), 0.01% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (by changing the amount of riboglitazone added) w / v), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (w / v) eye drops can be prepared.
  • Formulation Example 2 DRF-2593 100mg in 100ml Sodium chloride 800mg Disodium hydrogen phosphate 100mg Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount
  • the concentration is 0.1% (w / v), 0.3% (w / v), 0.5% (w / v ), 1.5% (w / v), 3% (w / v) eye drops.
  • Formulation Example 4 GW-544 0.3g in 100g Liquid paraffin 10.0g Appropriate amount of white petrolatum An ointment with a concentration of 1% (w / w) or 3% (w / w) can be prepared by changing the amount of GW-544 added.
  • a compound that functions as a PPAR ⁇ agonist remarkably enhances the barrier function of the corneal epithelium. And by improving the corneal epithelial barrier function, for example, preventing or treating ocular infection caused by corneal epithelial barrier function decline, and improving eye indefinite complaints caused by corneal epithelial barrier function decline In addition, it is possible to correct the disturbance of the interaction between the corneal epithelium and the tear fluid, and to prevent a decrease in practical visual acuity.

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Abstract

ＰＰＡＲγアゴニストとして機能する化合物の角膜上皮のバリア機能に対する薬理作用に関し、リボグリタゾン、ＤＲＦ―２５９３、ＧＷ－５４４、ＢＭＳ―２９８５８５などのＰＰＡＲγアゴニストは、角膜上皮のバリア機能亢進試験において、優れた角膜上皮のバリア機能亢進効果を発揮するため、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症や眼不定愁訴などの予防剤または治療剤として有用である。また、ＰＰＡＲγアゴニストは、糖尿病患者、加齢に伴い角膜上皮のバリア機能が低下した患者、ＰＲＫ（photorefractive keratectomy）・ＬＡＳＩＫ（laser in situ keratomileusis）などの屈折矯正手術や白内障手術を行った患者の角膜上皮のバリア機能を亢進させることができる。

Description

角膜上皮バリア機能亢進剤
　本発明は、ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分とする角膜上皮バリア機能亢進剤に関する。
　　角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、角膜上皮と角膜実質から構成され、視機能に重大な影響を及ぼすことが知られている。
　角膜上皮の重要な機能としては、角膜の外界と角膜実質との間にバリアを形成することが挙げられる。かかる角膜上皮のバリア機能は、涙液中に存在する物質あるいは細菌、真菌等の病原体が角膜上皮から角膜実質へ浸透するのを制御する機能であって、糖尿病患者では角膜上皮のバリア機能が低下しており、また、加齢に伴って角膜上皮のバリア機能も低下することが報告されている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。このバリア機能が低下すると、眼表面に存在する様々な物質が角膜内へ無秩序に浸透するため、角膜の知覚神経が刺激されて眼不定愁訴の原因になると考えられている。
　また、ＰＲＫ（photorefractive keratectomy）、ＬＡＳＩＫ（laser in situ keratomileusis）などの屈折矯正手術や白内障手術を行えば、術後に角膜上皮のバリア機能が低下し、各種の病原体が眼内に進入して感染症等の原因となることが報告されている（非特許文献４、非特許文献５）。さらに、角膜上皮のバリア機能が破綻すると、角膜上皮と涙液との相互作用に乱れが生じ、そのため実用視力が低下することも知られている。
　一方、ＰＰＡＲγは、白色脂肪組織などのエネルギー蓄積臓器に分布し、脂肪細胞の分化や増殖に作用することが知られている。ＰＰＡＲγアゴニストとしては、チアゾリジンジオン骨格を有する化合物として、例えば５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）などが知られ、また、非チアゾリジンジオン骨格である化合物として、例えば、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）などが知られている。
　ＰＰＡＲγアゴニストは、インスリン抵抗性の糖尿病を改善し、糖尿病、高血糖症などのインスリン抵抗性に起因する疾病や骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症性疾患の治療薬として有効であることが報告されている（特許文献１）。また、最近では、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害の治療剤として有効であることも報告されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４）。
　しかしながら、上記化合物の角膜上皮バリア機能亢進作用を検討する報告はない。ＰＰＡＲγアゴニストとして機能する化合物の角膜上皮のバリア機能に対する薬理作用を検討することは非常に興味のある課題である。
特許第２９７６８８５号公報 特開２００５－１４５９６１号公報 特開２００５－１６２７３５号公報 特開２００５－３５０４５１号公報 The Cornea. Scientific Foundations and Clinical Practice. Third Edition. (1994) 25-46 Cornea 1993;12(6):493-499 Cornea 2004;23(1):35-37 Journal of Refractive Surgery 1999;15(2 suppl):S221-S224 International Ophthalmology 1995-1996;19(4):225-233
　本発明者等は、ＰＰＡＲγアゴニストの角膜上皮のバリア機能への関与を検討するために、ＰＰＡＲγアゴニストとして機能する化合物を用いて角膜上皮のバリア機能亢進試験を実施したところ、これらの化合物が角膜上皮のバリア機能を顕著に亢進することを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、
（１）ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能亢進剤、
（２）ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防剤または治療剤、
（３）ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の改善剤、および
（４）ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する実用視力回復のための薬剤、である。
　本発明において、ＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストとして機能する化合物（以下「本化合物」とする）であれば特に制限はなく、チアゾリジンジオン骨格を有する化合物であっても、非チアゾリジンジオン骨格の化合物であってもよい。チアゾリジンジオン骨格を有する化合物としては、例えば５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）などが挙げられ、また、非チアゾリジンジオン骨格である化合物としては、例えば、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）、Ｅ－４－［４－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］－４－フェニル酪酸（ＴＡＫ－５５９）、Ｚ－２－［４－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］－２－（４－フェノキシフェニル）酢酸（ＴＡＫ－６６４）、２－［２－プロピル－３－［３－［２－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸（ＬＹ－２９３１１１）、２（Ｓ）－メトキシ－３－［４－［３－（４－フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸（ＬＹ－５１９８１８）、（－）－２－（４－クロロフェニル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸　２－（アセチルアミノ）エチルエステル（ＭＢＸ－１０２）、（－）－２－（４－クロロフェニル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸などが挙げられる。
　上記化合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。より好ましい塩は、塩酸塩である。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本発明において、角膜上皮のバリア機能とは、涙液中に存在する物質あるいは細菌、真菌等の病原体が角膜上皮から角膜実質に浸透するのを制御する機能をいう。そして、本発明の角膜上皮バリア機能亢進剤は、糖尿病患者、加齢に伴い角膜上皮のバリア機能が低下した患者、ＰＲＫ（photorefractive keratectomy）・ＬＡＳＩＫ（laser in situ keratomileusis）などの屈折矯正手術や白内障手術を行った患者の角膜上皮のバリア機能を亢進させることができる。
　角膜上皮のバリア機能を亢進することにより、例えば角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症を予防または治療することをはじめ、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴を改善することや角膜上皮と涙液との相互作用の乱れを正して実用視力の低下を防止することができる。
　本発明の角膜上皮バリア機能亢進剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤の場合は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い製剤化することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４～８の範囲が好ましい。
　眼軟膏の場合は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤の場合は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース　カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
　投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．０００１～１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１～１％（ｗ／ｖ）のものを１日１～数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日当り０．１～５０００ｍｇ、好ましくは１～１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
　後述するように、角膜上皮のバリア機能亢進試験を実施したところ、本発明のＰＰＡＲγアゴニストとして機能する化合物は、優れたバリア機能の亢進効果を発揮するので、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症を予防または治療することをはじめ、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴を改善することや角膜上皮と涙液との相互作用の乱れを正して実用視力の低下を防止することができる。さらに、糖尿病患者、加齢に伴い角膜上皮のバリア機能が低下した患者、ＰＲＫ（photorefractive keratectomy）・ＬＡＳＩＫ（laser in situ keratomileusis）などの屈折矯正手術や白内障手術を行った患者の角膜上皮のバリア機能を亢進させることができる。
　以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験１］ＰＰＡＲγアゴニストによるバリア機能亢進作用
　ＰＰＡＲγアゴニストの角膜上皮細胞バリア機能亢進作用を評価した。角膜上皮細胞はＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞株を用い、バリア機能の指標として膜電気抵抗値を用いた。角膜上皮細胞のバリア機能が亢進すると膜電気抵抗値は上昇し、逆にバリア機能が減弱すると膜電気抵抗値は減少する。
（実験方法）
　理化学研究所・バイオリソースセンターよりＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ）を入手した。２４ウェルトランズウェルクリアー（コーニング）のカルチャーインサートに６．４×１０４個のＨＣＥ－Ｔを播種して、３７℃、５％ＣＯ２条件下培養した。培養液は１５％牛胎児血清（ＩＣＮ）と４０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ　Ｆ１２（ナカライテスク）を用いた。９時間後、２日後、３日後および４日後に培養液を除去し、チアゾリジンジオン骨格のＰＰＡＲγアゴニストとして、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）を各１０μＭ含有する培養液で培地交換し、また、非チアゾリジンジオン骨格のＰＰＡＲγアゴニストとして、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ―２９８５８５）をそれぞれ１０μＭ含有する培養液で培地交換して試料を作成した。各試料はＤＭＳＯに溶解し、培養液で１０００倍希釈することにより上記濃度に調製した。また、ＤＭＳＯのみを含有する培養液を基剤培養液とした。
　播種５日後に、膜電気抵抗測定装置（Ｗｏｒｌｄ　Pｒｅｃｉｓｉｏｎ　Iｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にて上皮細胞層の電気抵抗値を測定した。角膜上皮細胞を播種していない、基剤培地のみを添加したウェルをブランクとして測定し、上皮細胞層の電気抵抗値より差し引いた。細胞培養面積（０．３３ｃｍ2）を乗じ、単位面積当りの電気抵抗値（Ω・ｃｍ２）とした。
（結果）
　各試料の膜電気抵抗値（例数４の平均値）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（考察）
　表１から明らかなように、本薬理試験で用いたＰＰＡＲγアゴニストは全て、基剤培養液よりも高い電気抵抗値を示した。すなわち、ＰＰＡＲγアゴニストは、チアゾリジンジオン骨格、非チアゾリジンジオン骨格に関わらず、角膜上皮細胞のバリア機能を亢進することが示された。中でもリボグリタゾン、ＤＲＦ－２５９３、ＢＭＳ－２９８５８５およびＧＷ－５４４は優れたバリア機能亢進作用を有し、とりわけリボグリタゾンは極めて強力なバリア機能亢進作用を有している。
［薬理試験２］ＰＰＡＲγアゴニストのバリア機能亢進作用に対するＰＰＡＲγアンタゴニストの影響
　ＰＰＡＲγアゴニストのバリア機能亢進作用に対するＰＰＡＲγアンタゴニストの影響を評価し、バリア機能の亢進作用がＰＰＡＲγアゴニスト活性に基づくものであることを検証した。
（実験方法）
　理化学研究所・バイオリソースセンターよりＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ）を入手した。２４ウェルトランズウェルクリアー（コーニング）のカルチャーインサートに６．４×１０４個のＨＣＥ－Ｔを播種して、３７℃、５％ＣＯ２条件下培養した。培養液は１５％牛胎児血清（ＩＣＮ）と４０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ　Ｆ１２（ナカライテスク）を用いた。９時間後、２日後、３日後および４日後に培養液を除去し、ＰＰＡＲγアゴニストとＰＰＡＲγアンタゴニストを含有する培養液で培地交換して試料を作成した。ＰＰＡＲγアゴニストとしてリボグリタゾン［０．１μＭ］、ＰＰＡＲγアンタゴニストとして、２－クロロ－５－ニトロベンゼズアニリド（ＧＷ－９６６２）［０．０３μＭ、０．１μＭ］を用いた。各試料はＤＭＳＯに溶解し、培養液で１０００倍希釈することにより上記濃度に調製した。また、ＤＭＳＯのみを含有する培養液を基剤培養液とした。
　播種５日後に、膜電気抵抗測定装置（Ｗｏｒｌｄ　Pｒｅｃｉｓｉｏｎ　Iｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にて上皮細胞層の電気抵抗値を測定した。角膜上皮細胞を播種していない、基剤培地のみを添加したウェルをブランクとして測定し、上皮細胞層の電気抵抗値より差し引いた。細胞培養面積（０．３３ｃｍ２）を乗じ、単位面積当りの電気抵抗値（Ω・ｃｍ２）とした。
（結果）
　各試料の膜電気抵抗値（例数４の平均値）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（考察）
　表２から明らかなように、リボグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）によって亢進したバリア機能は、ＧＷ－９６６２（ＰＰＡＲγアンタゴニスト）によって濃度依存的に減弱し、０．１μＭで完全に拮抗された。すなわち、リボグリタゾンの角膜上皮細胞バリア機能亢進作用はＰＰＡＲγ依存的であることが示された。そして、上記結果より、ＰＰＡＲγアゴニスト活性を有する化合物であれば、角膜上皮細胞のバリア機能を亢進させることが明瞭となる。
［製剤例］
  以下にＰＰＡＲγアゴニストを用いた代表的な製剤例を以下に示す。
処方例１
  １００ｍｌ中
    リボグリタゾン　　　　　　　　　　         　　　　　１０ｍｇ
    塩化ナトリウム                              　　　  ９００ｍｇ
    滅菌精製水                                        　　 適量
  リボグリタゾンの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
処方例２
  １００ｍｌ中
    ＤＲＦ―２５９３　　　　　　　　　　　　　　　       １００ｍｇ
    塩化ナトリウム                         　　     　   ８００ｍｇ
    リン酸水素二ナトリウム          　       　　 　 １００ｍｇ
    リン酸二水素ナトリウム          　　                  適量
    滅菌精製水                   　  　         　          適量
  ＤＲＦ―２５９３の添加量を変えることにより、濃度０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
処方例３
  １００ｇ中
    リボグリタゾン　　　　　　　 　　　　　     　　　　　０．３ｇ
    流動パラフィン                     　　　　　　　 　１０．０ｇ
    白色ワセリン 　                  　　　　           　  適量
  リボグリタゾンの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
処方例４
  １００ｇ中
    ＧＷ－５４４　　　　　　　　　　　     　　　 　　　　０．３ｇ
    流動パラフィン                     　　　　　　　　１０．０ｇ
    白色ワセリン 　                  　　　　              適量
  ＧＷ－５４４の添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
　　ＰＰＡＲγアゴニストとして機能する化合物は、角膜上皮のバリア機能を顕著に亢進する。そして、角膜上皮のバリア機能を亢進することにより、例えば角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症を予防または治療することをはじめ、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴を改善することや角膜上皮と涙液との相互作用の乱れを正して実用視力の低下を防止することができる。

Claims (24)

  1. 　ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能亢進剤。
  2. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項１記載の角膜上皮バリア機能亢進剤。
  3. 　ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防剤または治療剤。
  4. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項３記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防剤または治療剤。
  5. 　ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の改善剤。
  6. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項５記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の改善剤。
  7. 　ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する実用視力回復のための薬剤。
  8. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項７記載の実用視力回復のための薬剤。
  9. 　ＰＰＡＲγアゴニストの薬理上有効な量を患者に投与することを含む角膜上皮バリア機能低下に起因する疾患の治療方法。
  10. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項９記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する疾患の治療方法。
  11. 　ＰＰＡＲγアゴニストの薬理上有効な量を患者に投与することを含む角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防または治療方法。
  12. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項１１記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防または治療方法。
  13. 　ＰＰＡＲγアゴニストの薬理上有効な量を患者に投与することを含む角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の治療方法。
  14. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項１３記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の治療方法。
  15. 　ＰＰＡＲγアゴニストの薬理上有効な量を患者に投与することを含む実用視力回復のための治療方法。
  16. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項１５記載の実用視力回復のための治療方法。
  17. 　ＰＰＡＲγアゴニストの、角膜上皮バリア機能亢進剤の製造のための使用。
  18. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項１７記載の角膜上皮バリア機能亢進剤の製造のための使用。
  19. 　ＰＰＡＲγアゴニストの、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防剤または治療剤の製造のための使用。
  20. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項１９記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する眼部感染症の予防剤または治療剤の製造のための使用。
  21. 　ＰＰＡＲγアゴニストの、角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の改善剤の製造のための使用。
  22. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項２１記載の角膜上皮バリア機能低下に起因する眼不定愁訴の改善剤の製造のための使用。
  23. 　ＰＰＡＲγアゴニストの、実用視力回復のための薬剤の製造のための使用。
  24. 　ＰＰＡＲγアゴニストが、５－［４－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン－２，４－ジオン（リボグリタゾン）、５－［４－［［３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン－２，４－ジオン（ＤＲＦ－２５９３）、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン）、Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－３－フェニル－１（Ｚ）－プロペニル］－Ｏ－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル］－Ｌ－チロシン（ＧＷ－５４４）、Ｎ－［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］－Ｎ－［［４－［２－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（ＢＭＳ－２９８５８５）およびそれらの塩の少なくとも一種である請求項２３記載の実用視力回復のための薬剤の製造のための使用。
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