KR20140003395A - 각막 혼탁 치료용 ep2 또는 ep4 항진제들 - Google Patents

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광-량 장
화 빈 아이엠
래리 에이. 휠러
스코트 엠. 휫컵
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

각막 혼탁을 치료하는 조성물들 및 방법들을 공개한다. 조성물 및 이용 방법은 EP2 및/또는 EP4 수용체를 항진하는 화합물들의 치료요법적 효과량을 포함한다. 공개된 화합물들의 투여로 각막 혼탁 발생을 예방 및 치료할 수 있다.

Description

각막 혼탁 치료용 EP2 또는 EP4 항진제들{EP2 OR EP4 AGOINSTS FOR TREATING CORNEAL HAZE}
관련 출원
본 출원은 2010년 7월 30일자로 제출된 미국 가출원 일련번호 61/369,232 및 2010년 12월 2일자로 제출된 미국 가출원 일련번호 61/419,115의 이익을 청구하며, 이의 명세서는 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
각막 혼탁(Corneal haze)은 정상적인 맑은 각막이 백색으로 나타난다. 각막의 투명도의 상실은 흐려진 시각에서 시력을 잃는 범위까지의 증상을 일으킬 수 있다. 각막 혼탁은 굴절 오차를 교정하기 위하여 굴절 교정 레이저 각막절제술(PRK), 레이저 각막 절삭 성형술(LASIK), 그리고 레이저 각막상피 절삭 성형술(LASEK) 이후에 흔한 증상이다. 이러한 교정 과정에서, 근시안 처리 수준이 높을수록, 결과로 나타나는 혼탁 정도가 더 심각하다. 각막 혼탁은 또한 각막 감염 및 트라우마에서도 일어나며, 그리고 기타 안과적인 수술, 예를 들면, 렌즈 및 백내장 수술에서도 일어난다. 각막 혼탁은 시각적인 성과를 감소시키기 때문에 심각한 문제가 되며, 수득된 굴절의 퇴화를 촉진시키고, 그리고 눈부심을 초래할 수 있고, 그리고 신경 신호 전달의 저하를 유도할 수 있다.
다수의 굴절 교정 과정 및 기타 안과적인 외과술이 전세계적으로 증가되기 때문에 각막 혼탁의 예방은 점점 중요하다. 따라서, 각막 혼탁을 예방 및/또는 치료할 수 있는 조성물들 및 방법들이 매우 바람직하다.
간단한 요약
본 명세서는 각막 혼탁/불투명을 치료 및/또는 예방하는 방법들 및 조성물들을 제시한다. 한 구체예에서, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법을 제시한다. 이 방법은 EP2 항진제, 및 EP4 항진제, 그리고 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 치료요법적 효과량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이로 인하여 이 각막 혼탁은 치료된다.
또다른 구체예에서, 다음의 구조를 가지는 화합물의 치료요법적 효과량을 포함하는 조성물을 투여하여 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법들을 제시한다:
Figure pct00001
여기에서 각 점선은 이중 결합의 존부(存否)를 나타낸다;
R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C6 선형 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 이의 염, 또는 이의 아민이고;
X 및 Y는 H, OH, =O, Cl, Br, I, 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Z1 및 Z2는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 CH, CH2, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 또는 1이고;
o는 0 내지 4이고; 그리고
V는 CH3, 아릴, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이며,
여기에서 이 투여로 각막 혼탁은 치료된다.
여전히 또다른 구체예들에서, 본 명세서는 각막에 조성물을 투여함으로써 각막의 투명도를 유지시키는 방법을 제시하는데, 여기에서 이 조성물은 EP2 항진제, EP4 항진제, 그리고 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 EP2 항진제, EP4 항진제 또는 이의 조합물의 치료요법적 효과량을 포함하는 조성물을 투여함으로써, 눈의 섬유아세포가 근섬유아세포로 변환을 억제하는 방법을 제시한다.
도 1A-D는 성인 피부 섬유아세포들의 면역조직학적 착색을 나타낸다: 비이클로 처리(도. 1A), 형질전환 성장 인자 베타-1 (TGF-β1; 도. 1B), TGF-β1+ 프로스타글란딘 수용체 아류형-4 (EP4) 항진제 (도. 1C), 또는 TGF-β1+ 프로스타글란딘 수용체 아류형 2 (EP2) 항진제 (도. 1D). TGF-β1는 근섬유아세포들의 형질변환을 유도하였고, 항-알파-평활근 악틴 (α-SMA) 면역조직화학으로 녹색으로 착색되었다.
도 2는 배양된 성인 피부 섬유아세포들에서 근섬유아세포들의 생체표식(α-SMA)에서 EP2 및 EP4 항진제의 효과를 나타내는 웨스턴 블랏이다. 나란히 웨스턴 블랏을 실행하고, 총 세포 용해물은 겔 전기영동으로 해리시켰다; 항-베타 악틴은 총 단백질 적하량을 정량화하는데 이용하였다.
명세서에서 이용된 특정 용어들은 하기에서 상세하게 설명되는 것과 같이 다음의 정의를 언급하는 것으로 의도된다. 용어의 정의가 이 용어의 통상적으로 사용되는 의미로부터 벗어날 때, 출원인은 특별한 언급이 없는 한, 하기에서 제시하는 정의를 이용하는 의도를 가진다.
"약(About)"는 정량화되는 수, 매개변수 또는 특징에 대해 ±10%를 의미한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "알킬"는 1에서 최대 약 100개 탄소 원자들을 가지는 직쇄, 분지쇄 또는 환형(사이클) 탄화수소 기를 말한다. 여기에서 표현될 때, 수치 범위, 이를 테면, "1 내지 4" 또는 "C1-C4"는 주어진 범위내 각 정수를 말하는데; 가령, "C1-C4 알킬"은 알킬기가 오직 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소원자, 또는 4개의 원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 비록, 용어 "알킬"은 탄소원자의 수치 범위를 지정하지 않는 경우들도 또한 포함한다. "치환된 알킬"은 전형적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 아미도, 아지도, 아실 (-C(O)R6), 알콕시메틸, 멀캅토 (-S-R6), 술폭시 (-S(O)-R6), 술포닐 (-S(O)2-R6), 술폰아미드 (-S(O)2N(R6)2), 카르보네이트 (-OC(O)-O-R6), 옥시아실 (-OC(O)-R6), 카르복실 (-C(O)OH), 에스테르 (-C(O)OR6), 카르바메이트 (-OC(O)-N(R6)2)로부터 선택된 치환체들을 보유하는 알킬 모이어티를 말하고, 여기에서 R6는 H 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 이와 유사한 것이다. 여기에서 사용된 것과 같이, "저급 알킬"은 1 내지 약 4개 또는 1 내지 약 6개 탄소 원자를 보유하는 알킬 모이어티를 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 그리고 약 2 내지 최대 약 100개 범위의 탄소 원자를 보유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 기를 말하며, 그리고 "치환된 알케닐"은 상기에서 제시한 하나 이상의 치환체들을 보유하는 알케닐 기들을 말한다. 여기에서 사용된 것과 같이, "저급 알케닐"은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐 모이어티를 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 그리고 약 2 내지 최대 약 100개 범위의 탄소 원자를 보유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 기를 말하며, 그리고 "치환된 알키닐"은 상기에서 제시한 하나 이상의 치환체들을 보유하는 알키닐 기들을 말한다. 여기에서 사용된 것과 같이, "저급 알키닐"은 2 내지 약 4개 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 보유하는 알키닐 모이어티를 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "사이클로알킬"은 약 3개 내지 최대 약 8개의 탄소 원자를 함유하는 환형(가령, 링-포함) 알킬 모이어티를 말하며, 그리고 "치환된 사이클로알킬"은 상기에서 제시한 하나 이상의 치환체들을 보유하는 사이클로알킬 기들을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "아릴" 은 6개 내지 최대 14개 범위의 탄소 원자를 가지는 방향족 기를 말하고, 그리고 "치환된 아릴"은 상기에서 제시한 하나 이상의 치환체들을 보유하는 아릴 기들을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "헤테로아릴"은 링 구조의 일부분으로 하나 이상의 헤테로원자 (가령, N, O, S, 또는 이와 유사한 것)를 함유하고, 링 구조에서 5 내지 최대 14개 범위의 총 원자(가령, 탄소 원자 및 헤테로 원자)를 보유하는 방향족 모이어티를 말한다. "치환된 헤테로아릴"은 상기에서 제시한 하나 이상의 치환체들을 보유하는 헤테로아릴 기들을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클"은 링 구조의 일부로 하나 이상의 헤테로원자 (가령, N, O, S, 또는 이와 유사한 것)를 함유하고, 그리고 3개 내지 최대 14개 범위의 탄소 원자를 보유하는 비-방향족 사이클(가령, 링을 함유하는)을 말하고, 그리고 "치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로사이클"은 상기에서 제시한 하나 이상의 치환체들을 더 보유하는 헤테로사이클 기 또는 헤테로사이클을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 (F, Cl, Br, 또는 I)을 말한다. 할로겐화된 치환체들, 예를 들면, "트리플로오르메틸"를 언급할 때, 용어들 "플로오르", "클로로", "브로모", 그리고 "요오드" 또한 이용할 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, "하이드록시알킬"은 알킬-OH, 이를 테면 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 이와 유사한 것을 지칭한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "알킬아실"은 알킬 케톤, 이를 테면 에타논, 프로판온, 및 이와 유사한 것을 지칭한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "제약학적으로 수용가능한 염"은 부모 화합물의 활성은 유지하고, 이를 투여받는 피험자에게 그리고 부모 화합물과 비교하였을 때, 임의의 추가적인, 유해한 또는 온당치않는 효과를 부과하지 않는 임의의 염을 말한다. 제약학적으로 수용가능한 염은 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 프로드럭의 투여 결과 생체내에서 형성되는 임의의 염을 또한 지칭한다. 더욱이, 제약학적으로 수용가능한 염은 생물학적 효과와 자유 염기의 성질을 보유하고, 무기 산, 이를 테면, 염소산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 및 이와 유사한 것과 같은 무기 산과 반응에 의해 수득되는 염을 지칭한다.
산성 기능기의 제약학적으로 수용가능한 염들은 유기 또는 무기 염기로부터 유도할 수 있다. 이 염은 단일 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이 특히 관심대상이다. 유기 염들은 아민, 특히 암모늄 염, 이를 테면 모노-, 디-, 그리고 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민으로 만들 수 있다. 염들은 카페인, 트로메타민 그리고 유사한 분자로 또한 형성될 수 있다. 염산 또는 일부 다른 제약학적으로 수용가능한 산은 염기 군, 이를 테면 아민 또는 피리딘 링을 포함하는 화합물로 염을 형성할 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "치료요법적으로 효과량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 피험자에게 필요한 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 제약학적 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서는 EP2 항진제, EP4 항진제, 또는 이의 조합물을 포함하는 각막 혼탁을 치료(가령, 예방 또는 감소)하는 조성물들 및 방법들을 제공한다. 각막 투명도를 유지시키고, 그리고 섬유아세포들이 근섬유아세포들로 변형되는 것을 억제하는 방법들 또한 공개된다.
각막 혼탁은 또한 각막 불투명, 각막 흐림, 각막 불투명, 그리고 각막 상피하 혼탁이라고도 한다. 각막 혼탁, 이를 테면 엑시머 레이져 광절삭후 각막 혼탁은 상처 치유 과정에 의해 유도되는 기질(stromal) 변화 때문이다. 각막 근섬유아세포들의 생성은 각막 혼탁 형성을 담당하는 주요 생물학적 사건으로 최근에 확인되었다. 근섬유아세포들은 세포내 투명성 생산의 감소에 기여하는 감소된 투명도를 가진 상당한 수축성 세포들이다. 치유 과정에서, TGF-β1은 활발하지 않은 케라틴형성세포(quiescent keratocytes)들의 각막 섬유아세포 및 근섬유아세포의 변환을 촉진시키고, 그리고 세포외 매트릭스 단백질의 새로운(de-novo) 합성을 촉진한다.
EP2 및 EP4 항진제들은 TGF-β1-유도된 섬유아세포들의 근섬유아세포로의 형태학적 변환을 예방할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 임의의 특정 이론에 결부되는 것을 원치 않지만, 다소 덜 투명한 근섬유아세포들의 수의 감소는 각막 불투명 발달을 감소시키는 것으로 본다. 따라서, EP2 및/또는EP4 항진제의 투여로 섬유아세포들의 근섬유아세포들로의 변환을 감소시킬 수 있고, 따라서 각막 혼탁의 형성을 예방 또는 감소시킬 수 있다.
이점에 있어서, 한 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 EP2 및/또는 EP4 항진제를 투여함으로써 섬유아세포의 근섬유아세포로의 변환을 억제시키는 방법이 제시된다. EP2 및/또는 EP4 항진제는 변환을 억제하고, 나아가 각막 혼탁 형성을 치료한다.
여전히 또다른 구체예들에서, 치료요법적으로 효과량의 EP2 및/또는 EP4 항진제를 포함하는 공개된 조성물들은 각막 투명도를 유지시키기 위하여 눈에 투여할 수 있다.
공개된 방법에는 임의의 EP2 및/또는 EP4 항진제를 이용할 수 있다. 즉, EP2 수용체에 선택성인 화합물들(가령, 화합물 I, II, 및 III), EP4 수용체에 선택성인 화합물들(가령, 화합물 IV, 및 V), 그리고 EP2 및 EP4 수용체들 모두를 항진하는 비선택성 화합물들이 청구 방법에 이용될 수 있다.
특정 구체예들에서, 여기에서 공개되는 방법들은 구조식 I을 가진 화합물의 치료요법적으로 효과량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00002
여기에서 각 점선은 이중 결합의 존부(存否)를 나타낸다;
R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C6 선형 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 이의 염, 또는 이의 아민이고;
X 및 Y는 H, OH, =O, Cl, Br, I, 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Z1 및 Z2는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
W1 및 W2는 CH, CH2, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 또는 1이고;
o는 0 내지 4이고; 그리고
V는 CH3, 아릴, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이다.
한 구체예에서, V는
Figure pct00003
이고,
여기에서 R5는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알케닐이며;
n은 0-7이고; 그리고
U는 S 또는 O이다.
또다른 구체예에서, n 은 1이고, U는 S이며, 그리고 R5는 Cl이다.
한 구체예에서 W2는 티오펜이다.
또다른 구체예에서, 이 화합물은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00004
여전히 또다른 구체예들에서, 이 화합물은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00005
추가 구체예들은 다음의 구조를 가진 화합물들을 제시한다:
Figure pct00006
특정 구체예들에서, 이 조성물은 화합물 I의 치료요법적으로 효과량을 포함한다:
Figure pct00007
.
또다른 구체예에서, 이 조성물은 화합물 II의 치료요법적으로 효과량을 포함한다:
Figure pct00008
또다른 구체예에서, 이 조성물은 화합물 III의 치료요법적으로 효과량을 포함한다:
Figure pct00009
또다른 구체예에서, 이 조성물은 화합물 IV의 치료요법적으로 효과량을 포함한다:
Figure pct00010
.
또다른 구체예에서, 이 조성물은 화합물 V의 치료요법적으로 효과량을 포함한다:
Figure pct00011
.
특정 구체예들에서, 화합물들의 조합물을 이용할 수 있다. 예로써, 한 구체예에서, 2개 이상의 EP2 항진제를 투여한다. 또다른 구체예에서, 2개 이상의 EP4 항진제를 투여한다. 여전히 또다른 구체예들에서, EP2 항진제 및 EP4 항진제를 투여한다. 공개된 방법들에 따라 임의의 수의 그리고 화합물들의 복합물을 이용할 수 있다.
여기에서 공개된 방법들에 사용하기에 적합한 공개된 화합물들과 추가 화합물들을 제조하는 방법들은 가령, Donde, et el., 10,10-Dialkyl Prostanoic Acid Derivatives as Agents for Lowering Intraocular Pressure, U.S. Patent 6,875,787; Donde, et el., 10,10-Dialkyl Prostanoic Acid Derivatives as Agents for Lowering Intraocular Pressure, U.S. Patent Publication 2004/0235958; Donde, et al., Treatment of Inflammatory Bowel Disease, U.S. Patent Publication 2005/0164992에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
공개된 조성물들은 국소적으로 또는 안구안으로 눈에 투여할 수 있다. 국소 제제들은 연고, 크림, 겔, 용액, 현탁액 등을 포함한다. 예를 들면, 용액의 국소 투여는 치료를 요하는 눈으로 공개된 용액의 한 방울 이상을 투여하여 실시할 수 있다. 안구내 투여는 눈의 앞쪽 부위에 생분해가능한 임플란트를 위치시켜 실시할 수 있다.
공개된 화합물들을 포함하는 제약학적 조성물들은 활성 성분으로써 본 내용에 따라 치료요법적으로 효과량의 최소한 한 가지 화합물, 또는 이의 제약학적으로-수용가능한 염과 통상의 안과적으로 수용가능한 제약학적 부형제들을 복합하고, 국소 안과 사용에 적합한 형태의 단위 투약형으로 제조하여 만들 수 있다. 치료요법적으로 효과량은 일반적으로 액상 제제내 약 0.0001 내지 약 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0% (w/v) 범위가 된다.
특정 구체예들에서, 안약 용액은 주요 비이클로 생리학적 염 용액을 이용하여 제조할 수 있다. 기타 구체예들에서, 비이클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 폴옥사머, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈 및 정제수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이러한 안과 용액의 pH는 적절한 완충계로 약 4.5 내지 약 8.0 또는 약 6.5 내지 7.2 사이의 범위에 유지시키는 것이 바람직하다. 제제는 통상적인 제약학적으로 수용가능한 보존제, 삼투조절제(Tonicity Agent), 그리고 계면활성제를 또한 함유할 수 있다.
안과 용액에 사용하기에 적합한 보존제들은 벤잘코니움 염화물, 클로로부탄올, 티메로잘, 페닐머큐리 아세트산염 및 페닐머큐리 질산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 계면활성제는 예를 들면, Tween 80일 수 있다.
삼투조절물질은 필요에 따라 또는 바람직하게 추가시킬 수 있다. 적합한 삼투조절물질은 염, 특히, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 적합한 안과적으로 수용가능한 삼투조절물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
pH를 조절하기 위한 다양한 완충액들 및 수단들은 생성 조제물이 안과적으로 수용가능하다면 이용할 수 있다. 따라서, 완충액은 아세트산염 완충액, 구연산 완충액, 인산염 완충액, 그리고 붕산염 완충액을 포함한다. 산 또는 염기를 이용하여 이들 제제의 pH를 필요에 따라 조정할 수 있다.
이 조성물들은 하나 이상의 안과적으로 수용가능한 항산화제들을 더 포함할 수 있다. 적합한 항산화제들은 메타비설피트 나트륨, 티오술페이트 나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니졸 그리고 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
안과 조제물에 함유될 수 있는 추가 부형제 성분들은 킬레이트 제이다. 수용가능한 킬레이트 제의 비-제한적인 예는 이덴테이트 이나트륨이지만, 다른 킬레이트 물질이 대신 또는 이와 함께 병용될 수 있다.
특정 구체예들에서, 표 1에 표시된 양의 성분들을 이용할 수 있다.
Figure pct00012
상기에서 언급한 바와 같이, 국소 투여에 추가하여 또는 국소 투여를 대신하여, 안구내 임플란트를 통하여 이 조성물들을 투여할 수 있다. 이 임플란트를 각막 치료를 위한 임의의 적절한 안구내 위치, 일반적으로 전면 위치에 배치할 수 있다. 안구내 임플란트의 이러한 배치 또는 삽입은 당업계의 기술 범위내에 있다.
이 임플란트는 바람직한 약물 방출 프로파일, 특히 이용된 EP2 및/또는 EP4 항진제, 치료할 눈의 상태, 그리고 환자의 병력에 따라 다변할 수 있다. 임플란트는 전면 안구 부위 또는 영역에 임플란트가 이식되는 또는 삽입되는 환자의 기존 시력에 불풀요한 물리적인 간섭없이, 그리고 과도한 조직 손상을 야기하지 않고 이식 또는 삽입될 수 있는 크기(길이, 폭, 깊이)를 가진다면, 삽입(또는 이식)에 적합하다. 공개된 임플란트들은 생분해가능한 폴리머에 분산된 여기에서 공개된 최소한 하나의 화합물들을 함유한다. 이러한 임플란트들의 생산은 당업계에 공지되어 있고, 안구내 임플란트를 만드는 임의의 방법도 여기에서 고려된다.
이용할 생분해가능한 폴리머 매트릭스의 선택은 원하는 방출 역학, 환자의 내성 및 이와 유사한 것에 따라 다양할 것이다. 고려되는 폴리머 특징들은 이식 부위에서 생체적합성 및 생분해가능성, 관심 활성 물질과의 양립성, 그리고 처리 온도를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 생분해가능한 폴리머 매트릭스는 항상 임플란트의 최소한 약 10, 최소한 약 20, 최소한 약 30, 최소한 약 40, 최소한 약 50, 최소한 약 60, 최소한 약 70, 최소한 약 80, 또는 최소한 약 90 중량비를 포함한다. 한 변화에서, 생분해가능한 폴리머 매트릭스는 임플란트의 약 40wt%를 포함한다.
이용할 수 있는 생분해가능한 폴리머 매트릭스들은 분해될 때 생리학적으로 수용가능한 분해 산물을 만드는 단량체들로 만들어진 폴리머들, 이를 테면 유기 에스테르 또는 에테르로 만들어진 폴리머들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 자체로 또는 다른 단량체들과 조합에 의한 안하이드리드, 아미드, 오르소에스테르, 또는 이와 유사한 것들을 또한 이용할 수 있다. 이 폴리머들은 일반적으로 응축 폴리머들이다. 이 폴리머들은 가교(crosslinked) 또는 비-가교된 것일 수 있다. 가교된 경우, 이들은 통상적으로 가볍게 가교되며, 5% 미만이 가교되고, 통상적으로 1% 미만으로 가교된다.
대부분의 경우, 탄소 및 수소에 추가하여, 이 폴리머들은 산소 및 질소, 특히 산소를 함유할 것이다. 이 산소는 옥시, 가령, 하이드록시 또는 에테르, 카르보닐, 가령, 비-옥소-카르보닐, 이를 테면 카르복실산 에스테르, 및 이와 유사한 것으로 존재할 수 있다. 이 질소는 아미드, 시아노, 및 아미노로 존재할 수 있다.
동종- 또는 코-폴리머의 하이드록시지방족 카르복실산의 폴리머와 폴리사카라이드를 이용할 수 있다. 폴리에스테르중에, D-젖산, L-젖산, 라셈체 젖산, 글리콜산, 카프로락톤, 및 이의 조합의 동종- 또는 코폴리머도 함유된다. 글리콜산 및 젖산의 코폴리머가 특히 관심대상인데, 이때 생분해 속도는 젖산에 대한 글리콜산의 비율로 조절된다. 폴리(젖산-코-글리콜)산 (PLGA)에 각 단량체의 비율은 0-100%, 약 15-85%, 약 25-75%, 또는 약 35-65%일 수 있다. 바람직한 변형에서, 50/50 PLGA 코폴리머를 이용한다. 특정 구체예들에서, 50/50 PLGA의 무작위 코폴리머를 이용한다.
국소 또는 안구내 투여를 위하여, 여기에서 공개되는 조성물들과 함께 동일한 또는 별도의 조성물로 추가 활성 성분들을 이용할 수 있다. 이러한 추가 활성 물질들은 ace-억제물질들, 내생 사이토킨들, 기저막에 영향을 주는 물질들, 내피 세포들의 성장에 영향을 주는 물질들, 아드레날린 항진제들 또는 차단물질들, 콜린성 항진제들 또는 차단물질들, 알도즈 환원효소 억제물질들, 진통제, 마취제, 항알레르기물질, 항염증제, 항고혈압제, 혈압상승제, 항균제, 항바이러스제, 항곰팡이제, 항프로토조아, 항감염제, 항종양제, 항대사물질, 항맥관형성제, 티로신 키나제 억제물질들, 항생제, 진통제, 항알레르기 물질, 구충제, 항아메바제, 항곰팡이제, 항-맥관신성 화합물들, 항-녹내장 물질, 항-신생물, 항대사물질, 면역억제제, 프로테아제 억제물질들, 그리고 다양한 성장 인자들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
공개된 조성물들은 교정 과정 이를 테면 PRK, LASIK, 또는 LASEK 전, 후 또는 과정 동안에 투여할 수 있다. 과정 후 투여는 과정이 종료될 때, 및/또는 과정이후 수시간, 수일, 수주 및 수개월에 1회 약량을 포함한다. 각막 혼탁 발생을 예방 또는 감소시키도록 일정 기간동안 투여를 지속할 수 있다. 더욱이, 이 조성물들은 필요에 따라 한 쪽 눈에만 또는 양쪽 눈 모두에 투여할 수 있다.
각막 혼탁은 유사한 상태의 환자에서 일반적으로 발생할 수 있는 각막 혼탁의 양 또는 심각성이 감소 또는 전적으로 예방될 때 "치료된다". 예를 들면, 교정 과정후 일반적으로 발생하는 각막 혼탁의 수준은 치료되는 근시안(myopic) 상태의 심각성에 비례한다. 따라서, 유사한 상황에서 환자에게서 일반적으로 발생하는 양 미만으로 환자에서 각막 혼탁이 발생한다면(가령, 약 90%, 80%, 70%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만), 심각한 근시안 상태를 가진 환자는 치료된 것으로 간주할 수 있다. 따라서, 교정 과정 후 치료는 각막 혼탁 발생의 감소 또는 예방을 포함한다.
안약 제제는 예측된 이용에 적합한 형태로 포장할 수 있는데, 이를 테면 눈에 사용하기 위하여 점적기가 구비된 용기에 포장될 수 있다. 점적 방식으로 이용하는데 적합한 용기들은 적합한 비활성, 비-독성 플라스틱 재질로 통상 만들어지고, 그리고 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ml의 용액을 담는다. 한 개 포장은 하나 이상의 단위 약량을 함유할 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 환자는 임의의 포유동물, 전형적으로 사람일 수 있다. 인간은 임의의 연령, 성별 또는 인종일 수 있다.
실시예 1
EP2 및 EP4 항진제들은 TGF-β1-유도된 근섬유아세포 변형을 억제시킨다.
방법들. 인간 태아 피부 섬유아세포들, 인간 성인 피부 섬유아세포들과 성인 케라틴생성세포들은 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 구입하였다. 세포들은 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린, 스트렙토마이신과 함께 고포도당 Dulbecco의 변형된 Eagle 배지 (DMEM)에서 5% CO2 존재하에 37℃에서 배양하였다. EP2 및 EP4 항진제들 중재된 신호 변환을 연구하기 위하여, 세포들을 10-cm 접시에 접종시켰다. 90% 합류때, 지정된 시간대에 EP2 항진제 (화합물 III) 및 EP4 항진제 (화합물 I), 각각 차례로 100 nM 및 10 nM 농도, 또는 비이클로 세포들을 처리하였다. 웨스턴 블랏 분석에 세포 용해물을 이용하였다.
성인 피부 케라틴생성세포들은 미리 설치된 커버 글라스가 있는 6-웰 플레이트에 접종시켰다. 80% 합류 케라틴생성세포들은 Akt 억제물질과 함께 또는 Akt 억제물질 없이 EP2 항진제 화합물 III, 100 nM 또는 EP4 항진제 화합물 I, 10 nM로 2.5 시간 동안 처리하였다. 배양 마지막 30분에 BrdU를 추가하였다. 그 다음, 항-BrdU 면역조직화학으로 세포들을 착색시키고, 그리고 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 공동-착색시켰다. 200x 확대하에 최소한 5개 필드에서 DAPI 착색된 세포들에 대해 BrdU-양성 세포들을 정량화하였다.
근섬유아세포 변환 분석을 실행하기 위하여, 성인 피부 섬유아세포들을 70% 합류될 때까지 배양하고, 인산염 완충 염수(PBS)로 세척하고, 48시간 동안 무-혈청 배지에서 굶겼다. 굶긴 후, 새로운 무혈청 배지에서 TGF-β1, 2 ng/ml 단독 또는 화합물 V-100 nM, 화합물 II-10 nM와 복합하여 또는 비이클로만 96시간 동안 세포들을 처리하였다(TGF-베타 1, Sigma Aldrich, USA). 연구 종료시 세포 용해물질을 수집하였고, 웨스턴 블랏을 실행하여 알파-평활근 악틴 (α-SMA), 근섬유아세포의 표식의 발현을 모니터하였다.
세포를 차가운 PBS로 3회 세척하고, 그리고 포스파타제 억제물질 및 프로테아제 억제물질을 함유하는 용해 완충액으로 용해시켰다(Invitrogen, San Diego, CA). 용해물내 단백질 수준을 정량화하였다(비친코닌산(bicinchoninic acid) (BCA) 단백질 분석 키트, Pierce, USA). 웨스턴 블랏의 경우, 동량의 단백질을 각 라인에 제공하고, 전기영동시켰다. 전기영동 해리 후 겔-결합된 단백질을 셀룰로오즈 니트레이트 막으로 옮기고, 그 다음 항-pAKT, 항-pERK1/2, 및 HRP-콘쥬게이트된 제 2 항체로 혼성화시켰다. 표적 단백질들과 연합된 형광 신호는 형광-감응성 필름에 노출시 탐지되었다(Cell signaling Technology, Inc., Berverly, MA). 그 다음 이 막은 판매자에 의해 제공되는 완충액으로 벗겨내었고, 항-AKT, 항-ERK1/2 및 HRP-콘쥬게이트된 제 2 항체로 동일한 과정을 처리하였다. α-SMA의 발현 수준을 측정하기 위하여, 마우스 항-α-SMA 항체를 1:1000 희석에서 이용하였다(Sigma Aldrich, USA). 유지 관리 유전자(housekeeping gene)인 베타-악틴은 적하량에 대한 내부 기준으로 동일한 막에서 또한 정량화하였다.
근섬유아세포 변환 분석을 실시하기 위하여, 성인 피부 섬유아세포들을 70% 합류될 때까지 배양하고, 인산염 완충 염수(PBS)로 세척하고, 48시간 동안 무-혈청 배지에서 굶겼다. 굶긴 후, 새로운 무혈청 배지에서 TGF-β1, 2 ng/ml 단독 또는 화합물 III-100 nM, 화합물 I-10 nM와 복합하여 또는 비이클로만 96시간 동안 세포들을 처리하였다(TGF-베타 1, Sigma Aldrich, USA). 연구 종료시 세포 용해물질을 수집하였고, 웨스턴 블랏을 실행하여 알파-평활근 악틴 (α-SMA), 근섬유아세포의 표식의 발현을 모니터하였다.
정상 피부 섬유아세포들은 무혈청 배지에서 배양후 6일 시점에 탐지가능한 α-SMA (근섬유아세포들의 표식)없이 가늘고, 물레모양이다(도. 1-2). 이 기간 동안, TGF-β1 처리는 세포 크기를 몇 배 증가시키고, 그리고 세포질 근섬유아세포의 전형적인 생체표식인 α-SMA 양성 스트레스 섬유를 유도하였다. EP4 또는 EP2 항진제와 함께 TGF-β1의 공동-처리는 세포 크기는 변화가 없지만 α-SMA 양성 스트레스 섬유들을 상당히 감소시켰다. 웨스턴 블랏의 결과는 TGF-β1가 거의 탐지불가한 기저 수준으로부터 α-SMA 발현을 상당히 증가시켰고, EP2 항진제 처리는 α-SMA 발현을 대략 50% 감소시켰고, EP4 항진제는 거의 75 % 감소시킨, 형태학적 변화와 일치한다.
다른 명시가 없는 한, 성분들의 양을 나타내는 모든 숫자, 성질, 이를테면, 분자량, 반응 조건들, 그리고 명세서 및 청구범위에서 제시된 것들은 "약"이라는 용어에 의해 모든 경우에서 변형되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 상반된 지시가 없는 한, 명세서 및 첨부 청구범위에서 제시된 수치적인 매개변수들은 본 발명에 의해 추구되는 바람직한 성질들에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 최소한, 청구범위에 균등론의 적용을 제한시키는 의도는 아니지만, 각 수치적인 매개변수들은 최소한 보고된 상당한 숫자를 고려해야만 하고, 일반적인 주변 기술들을 적용하여 간주되어야 한다. 본 발명의 광범위한 영역에서 제시되는 수치적인 범위 및 매개변수들이 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에서 제시하는 수치 값은 가능한한 정확하게 기록한다. 그러나, 임의의 수치 값은 이들의 대응하는 테스트 측정에서 발견되는 표준 편차로 인하여 필연적으로 특정 오차를 본질적으로 포함한다.
본 발명을 설명하는 전후 관계에서 이용된 관사(영문 "a," "an," "the" 및 유사한 관계사)는 다른 명시가 없거나 또는 명백하게 내용에서 모순되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포괄하는 것으로 간주한다. 여기에서 값의 범위의 언급은 이 범위내에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로만 단지 간주한다. 다른 명시가 없는 한, 개별 값은 여기에서 개별적으로 언급된 것과 같이 명세서 내에 통합된다. 여기에서 설명하는 모든 방법들은 여기에서 다른 명시가 없거나 또는 본 내용에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 실시될 수 있다. 여기에서 제공되는 임의의 그리고 모든 실시예의 이용, 또는 예시적인 언어(가령, "이를 테면")는 본 발명을 오로지 더 잘 설명하기 위함이며 그리고 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 명세서에서 본 발명의 실시에 필수적인 비-청구된 요소들을 지적하는 언어는 없는 것으로 간주되어야 한다.
여기에서 공개된 본 발명의 대체 요소들 또는 구체예들의 집단을 한정으로 간주해서는 안된다. 각 집단 구성요소들은 개별적으로 언급하고 청구되거나 또는 여기에서 볼 수 있는 집단의 다른 구성요소들 또는 다른 효소들과 조합하여 언급되거나 청구될 수 있다. 한 집단에서 하나 이상의 구성요소들이 편의 및/또는 특허성의 이유로 한 집단에 포함되거나 이 집단으로부터 삭제될 수 있다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 발생할 대, 명세서는 이렇게 변형된 집단을 포함하고, 따라서 첨부된 청구항에 이용된 모든 Markush 집단들의 서면 설명을 충실히 실행한다.
본 발명의 특정 구체예들은 본 발명의 실행을 위하여 발명자들에게 공지된 최상의 방식을 포함하는 것으로 여기에서 설명된다. 물론, 이러한 설명된 구체예들에서 변화는 전술한 설명을 참고할 때 당업계의 평균 기술자에게 자명할 것이다. 발명자들은 당업계의 평균 기술자가 이러한 변화를 적절하게 이용할 수 있을 것으로 예상하고, 그리고 발명자들은 여기에서 특별히 설명하는 것 이외의 방식으로 본 발명이 실시될 수 있음을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법률이 허용하는 한 여기에 첨부된 청구범위에서 언급된 주제의 모든 변형 및 이의 등가물을 포함한다. 더욱이, 이의 모든 가능한 변화에서 상기 설명한 요소들의 임의의 조합들도 다른 명시가 없는 한, 또는 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에의해 포괄된다.
여기에서 공개된 특정 구체예들은 구성된 또는 필수적으로 구성된 이란 언어의 사용에 의해 추가 한정될 수 있다. 제출된 또는 보정에 의해 추가된, 청구범위에서 이용될 때, 전환 용어(transition term) "~로 구성된"는 청구범위에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분들을 배제한다. 전환 용어"본질적으로 ~로 구성된(consisting essentially of)"는 명시된 재료 또는 단계들 및 기본적 그리고 새로운 특징(들)에 대해 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 청구범위 영역을 제한한다. 따라서 청구된 본 발명의 구체예들은 본질적으로 또는 명시적으로 설명되고, 실행가능하다.
더욱이, 본 명세서를 통하여 특허 및 인쇄물에 대한 임의의 참고는 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
끝으로, 여기에서 공개된 본 발명의 구체예들은 본 발명의 원리를 설명하는 것으로 이해되어야 한다. 이용할 수 있는 다른 변형들도 본 발명의 범위내에 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 대체 구성이 여기에서 교시된 내용에 따라 이용될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 정확하게 공개되고, 설명된 것에 한정되지 않는다.

Claims (26)

  1. 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 EP2 항진제, 및 EP4 항진제, 그리고 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 치료요법적 효과량을 포함하는 조성물을 투여하고, 이로 인하여 각막 혼탁이 치료되는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 각막 혼탁은 굴절 교정 레이저 각막절제술(PRK), 레이저 각막 절삭 성형술(LASIK), 그리고 레이저 각막상피 절삭 성형술(LASEK)으로 인한 것인, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 이 화합물은 EP2 항진제인, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 이 화합물은 EP4 항진제인, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 이 화합물은 점안약, 연고, 크림, 또는 안구내 임플란트에 의해 국소적으로 투여되는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  6. 다음의 구조를 가진 화합물의 치료요법적으로 효과량을 포함하는 조성물을 투여함으로써 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00013

    여기에서 각 점선은 이중 결합의 존부(存否)를 나타낸다;
    R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C6 선형 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 이의 염, 또는 이의 아민이고;
    X 및 Y는 H, OH, =O, Cl, Br, I, 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    Z1 및 Z2는 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    W1 및 W2는 CH, CH2, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    m은 0 내지 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    o는 0 내지 4이고; 그리고
    V는 CH3, 아릴, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이며,
    여기에서 이 투여로 각막 혼탁은 치료된다.
  7. 청구항 6에 있어서, 이때 V는
    Figure pct00014
    이며,
    여기에서 R5는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알케닐이며;
    n은 0-7이고; 그리고
    U는 S 또는 O인, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, n 은 1이고, U는 S이며, 그리고 R5는 Cl인, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  9. 청구항 6에 있어서, W2는 티오펜인, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법.
  10. 청구항 6에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00015
  11. 청구항 6에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00016
  12. 청구항 6에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00017
  13. 청구항 6에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00018
  14. 청구항 6에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00019
  15. EP2 항진제, EP4 항진제, 그리고 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 각막에 투여함으로써, 각막의 투명성을 유지시키는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, PRK, LASEK, 또는 LASIK에서 선택된 과정 전, 후 또는 이 과정동안 조성물을 투여하는, 각막의 투명성을 유지시키는 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00020
    .
  18. 청구항 15에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00021
  19. 청구항 15에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00022
  20. 청구항 15에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00023
  21. 청구항 15에 있어서, 이 화합물은 다음의 구조를 가지는, 눈의 각막 혼탁을 치료하는 방법:
    Figure pct00024
  22. 치료요법적으로 효과량의 EP2 항진제, EP4 항진제 또는 이의 조합물을 포함하는 조성물을 투여하고, 이러한 투여에 의해 섬유아세포가 근섬유아세포로 변환되는 것을 억제하는, 눈에서 섬유아세포가 근섬유아세포로 변환을 억제하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 섬유아세포가 근섬유아세포로 변환되는 것을 억제함으로써, 각막 혼탁이 예방 또는 감소되는, 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 섬유아세포가 근섬유아세포로 변환되는 것을 억제함으로써, 각막 투명성이 유지되는, 방법.
  25. 청구항 22에 있어서, 교정 과정 전, 후 또는 교정 과정 동안 이 조성물을 투여하는, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 교정 과정은 PRK, LASIK, 또는 LASEK인, 방법.
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