KR0135634B1 - 눈물 분비 자극제 - Google Patents

눈물 분비 자극제

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KR0135634B1 KR1019890702129A KR890702129A KR0135634B1 KR 0135634 B1 KR0135634 B1 KR 0135634B1 KR 1019890702129 A KR1019890702129 A KR 1019890702129A KR 890702129 A KR890702129 A KR 890702129A KR 0135634 B1 KR0135634 B1 KR 0135634B1
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챨리스 에프 바르프크네크트
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제롬 미카엘 부로우스
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Abstract

요약없음

Description

눈물 분비 자극제
도면은 본 발명의 활성 화합물 중 일부, 및 공개된 문헌, 특히 눈물 자극제로서 어느 정도 효과적인 것으로서 독일 문헌에 보고된 특정 종래 화합물을 사용한 정상 토끼 안구의 치료를 도시한 도면이다. [참조:Prause, Acta Ophathalmologica 62,(1984) 489-497, entitled Lacrimal And Salivery Secretion In Sjogrens Syndrome:The Effect of Systemic Treatment With Bromhexine, 및 1984년 3월 20일자로 특허된 그루버(Gruber)등의 미합중국 특허 제4,436,091호].
발명의 배경
눈물막 장애는 수백만 미국인의 안구 증상이 원인이 된다. 현재 치료는 결함이 있는 눈물막을 의사의 처방없이 팔수 있는 인공 눈물 대체물로 교체시키는 것으로 이루어지고 있다. 이들 제품의 주된 제한은 안구내에서의 짧은 보유 시간이다. 환자들은 이들 제품으로부터 편리함을 얻기 위해 매시간 정도로 자주 점적약을 투여해야 한다. 최근의 연구는 눈물막을 안정화시키고 특정 결함을 대체할 성분을 함유하는 수용액을 개발하는 데에 초점을 두고 있다.
정상 눈물막은 (1)누선 및 부루선에 의한 수성 분비물: (2)주로 결막의 배세포에 의한 점액의 분비물:및 (3)검판선 및 안검 중의 짜이스선 및 몰선에 의해 분비되는 지질의 생성물이다. 무친, 즉 최내곽층(0.035μm)은 중간 수성층을 갖는 각막의 지방 친화성 상피 표면을 적신다. 수성층(7μm)은 용해된 단백질, 탄수화물, 당단백질, 산소 및 무기염을 함유한다. 외곽 지질 층(0.1μm)은 수성 성분의 증발을 억제시킨다.
건성 안구 증후군 또는 건성 각멸막염(KCS)은 많은 자가 면역 질환에 대해, 그리고 전각막 눈물막 생리학에 있어서의 비정상적 결과로서 부수적으로 발생한다. 환자의 만성적으로 민감한 염증성 안구의 자각 이외에, 임상학적은 다양한 측정에 의해 건성 안구 증후군을 진단할 수 있다. 이러한 측정은 눈을 깜박꺼리지 않은 상태에서의 10초 이하의 눈물 중단 시간, 및 5mm이하의 시르머 시험값을 포함한다. 시르머 시험은 5분 동안 하부 안검 아래에 여과지의 표준 스트립을 위치시키는 것을 포함한다. 다른 측정이 또한 유용하며, 이은 세극등 시험시에 정상적인 최저 눈물 스트립 보다 작은 스트립의 관찰 및/또는 침전된 무친 및 탈활 세포의 존재를 검출하는 양성 로우즈 벵갈 염색을 포함한다.
자율 신경계에 작용하는 약제에 의한 수성 눈물의 자극은 과거에 전신 투여 경로를 통해서는 성공이 제한되었고, 국소적 투여 경로를 통해서는 거의 성공적이지 못했던 접근법이다. 예를 들어, 일부 안과의사들은 콜린 작용성 필로카르핀의 매우 묽은 용액을 경구 섭취시켜서 눈물 분비를 자극하는 것을 추천하였다. 그러나, 불쾌한 부작으로 인해, 섭취된 필로카르핀의 사용이 보편화되지 못했다.
전신 또는 경우 경로에 의한 수성 눈물의 자극은 필로카프린 및 다른 콜린 작용제와 같은 물질에 의한 전신 약제 반응을 유발시킬 수 있는 바람직하지 못한 부작용을 가졌다. 더욱이, 활성 약제가 그 자체로 체내를 통해 안구를 전달되는 시점까지 약제의 작용이 상당히 희박해졌다. 지금까지, 건성 안구 증후근을 치료하기 위해 국소 투여 경로를 통해 사용되는 효과적인 조성물은 공지되어 있지 않다.
상기에서 제시한 바와 같이, 눈물 대체 조성물에 의한 치료는 안구에서의 이들 조성물의 짧은 체류 시간 때문에 완전히 만족스럽지는 못하다. 건성 안구 증후군에 걸린 환자가 눈물 데체 생성물을 사용하게 되면, 안구의 쾌적함을 얻기 위해 매시간 정도로 자주 점적약을 연속적으로 투여해야 한다. 더욱이, 특히 콘택트 렌즈의 착용자에 대해, 짧은 체류 시간의 문제점이 매우 심각해져서, 눈물 대체가 만족스럽지 못하게 된다. 요컨대, 건성 안구 증후군에 걸린 환자는 현재, 실제로는 콘택트 렌즈를 착용할 가능성이 없는 데, 그 이유는 편리한 사용은 말할 것도 없이, 콘택트 렌즈 및 이들의 효과적인 사용이 필수적으로 충분한 눈물 생성에 의존하기 때문이다.
따라서, 국소적으로 투여될 수 있는 효과적인 눈물 자극 조성물에 대한 매우 절실하고 계속적인 필요성이 있음을 알 수 있다. 본 발명의 일차적 목적은 이러한 필요성을 충족시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 눈물로서 효과적으로 작용할 수 있는 일련의 화합물, 또는 바꾸어 말하면 눈물 분비 자극제를 합성시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안구에 국소적으로 투여할 경우에 눈물 자극제로서 효과적으로 작용할 수 있는 안과용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 효과적인 눈물 자극제일 뿐만 아니라 눈에 대해 비독성이고, 안전하고 효과적이며, 부작용을 거의 유발시키지 않는 국소용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안구내에서 눈물 생성을 자극하여, 현재 시판되고 있는 눈물 대체 생성물의 사용을 필요로 하는 것과 같은, 규칙적이고 빈번하게 점적약을 계속적으로 투여해야 할 필요가 없는 국소용 안과용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안전하고 효과적인 방법으로 안구 자체를 자극하여 더 많은 눈물을 생성시키기 위해 건성 안구 증후군을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안과학적 활성 눈물 자극제의 국소적 투여에 의해 눈물 자극을 유도하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적을 달성시키는 방법은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 요약
건성 안구 증후군을 치료하기 위해 국소적으로 투여될 수 있는 눈물 자극 조성물이 제공된다. 조성물은 바람직한 N-시클로헥실-N-메틸-2-페닐에틸아민 및 이것의 생물학적으로 허용되는 염과 같은 안과학적 활성 화합물의 국소적으로 함유한다. 바람직한 화합물, 뿐만 아니라 하기에 설명되는 부류에 속하는 다른 화합물은, 안과학적으로 허용되는 약제학적 담체 중에 첨가하고, 안구에 국소적으로 투여할 경우에, 안구 고우의 눈물 생성을 자극한다. 결과적으로, 건성 안구 증후군을 효과적으로 치료될 수 있다. 치료는 눈물 대체와는 상반되는 안구 자체에 의한 눈물 생성의 자극을 수반하기 때문에, 현재의 눈물 대체 조성물을 사용하는 것과 같이 거의 매시간 마다 안구에 점적약을 계속적으로 투여할 필요가 없다.
가장 광범위한 의미로, 본 발명은 신규한 것으로 여겨지고, 안구에 국소적으로 투여했을 때에 안과학적으로 효과적인 눈물 자극제로서의 이용이 과거에는 전혀 인식되지 않았던 특정 화합물을 제공한다. 본 발명에 유용한 화합물은 하기 일반식을 갖는다.
상기 식에서, Y는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C5-알킬, C1-C5-히드록시알콕시 및 C1-C5-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 C1-C6-알킬렌, C1-C6-옥시알킬렌 및 C1-C6-아미노알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, R은 C1-C6-알킬 및 C3-C7-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R'는 C1-C6-알킬 및 C3-C7-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R는 수소 또는 C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, X는 약제학적으로 허용되는 대이온이다. Y는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있으며, 수소가 바람직하다. Z는 또한, Y에 대해 오르코, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있는 부분을 나타냈지만, Y에 대해 파라 위치에 위치하는 것이 바람직하며, C1-C6-알킬렌이 바람직하고, C2-C4-알킬이 가장 바람직하다.
R은 C1-C5-알칼이 바람직하며, 메틸이 가장 바람직하다. R'는 시클로알킬이 바람직하며, 시클로헥실이 가장 바람직하다. R는 수소 또는 C1-C5-알킬이 바람직하다. X는 상기 언급한 바와 같이, 임의의 약제학적으로 허용되는 대이온을 나타내며, 할로게이 바람직하고, 염화물 또는 브롬화물이 가장 바람직하다.
상기 기재된 일반적으로 나타낸 바와 같은 화합물은 4차 암모늄 이온염 형태임을 알 수 있다. R가 수소인 경운, 화합물은 3차 아민염을 나타낸다. 일반식으로 나타낸 화합물의 다른 생물학적으로 허용되는 염 형태는 물론, 이들이 경구 투여되는 경우에 안과학적 활성 눈물 자극제를 제공하도록 필수적인 유기 구조를 갖고, 여전히 국소 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 형태, 즉 일반적으로 허용되는 약제학적 담체 중에 약제학적 담체 중에 용해되는 형태를 갖는 한은, 본 발명에 사용되고, 사용을 위해 고려된다. 본 발명의 안과용 조성물에 사용하기 위한 현재 가장 양호한 화합물은 하기 화학식이 N-시클로 헥실-N-메틸-2-페닐에틸아민이다.
상기 기술된 활성 화합물을 함유하는 안과학적으로 효과적인 눈물 자극제는 안과학적으로 허용되는 담체 중에 적지만, 눈물을 자극하기에 효과적인 양의 활성 화합물을 함유하는 것이 일반적일 것이다. 중량/부피를 기준으로 하여, 활성 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 5%, 바람직하게는 0.2 내지 약 0.6%가 일반적일 수 있다. 적합한 안과학적으로 허용되는 담체 중에 용해되는 상기 범위의 활성 화합물의 양이 하기에 기술되는 시험에서 눈물 자극을 효과적으로 제공하는 것으로 입증되었다.
적합한 안과학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 공지되어 있으며, 물론, 눈을 자극하지 않고, 비독성이며, 안전하고 용이하게 안구에 국소적으로 투여될 수 있어야 한다. 일반적으로, 본 발명에 있어서, 담체가 안구에 안전한 pH를 제공하기 위한, 완충계, 안구의 쾌적함을 위한 적합한 점도를 제공하기 위한 점성제, 항균제 및 화학적 방부제를 포함하는 수성계가 적합하다. 안과학적으로 허용되는 완충제는 pH가 약 5.5 내지 7.8 바람직하게는 약 6.8 내지 약 7.4인 조성물을 제공해야 한다. 적합한 안과학적으로 허용되는 완충제는 시트르산염, 붕산염, 인산염, 탄산염 및 아세트산염의 수용성 염 형태로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 점성제는 점도가 약 4 내지 약 100 센티포아즈, 바람직하게는 약 5 내지 약 35 센티포아즈인 조성물을 제공해야 한다. 적합한 점성제는 히드록시에틸셀로오스, 히드록시프로필레틸셀로로으스, 메틸셀롤로오스 및 아메리칸 시안아미드(American Cyannmide)에서 상표명 GELAMIDE 250으로 시판하는 폴리아크릴아미드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
그 외에, 안과용 조성물은 이상적으로, 안정성, 및 저장 안정성에 대한 효과를 제공하도록 항균제가 포함될 것이다. 항균제의 양은 조성물의 약 0.05 내지 0.2%(중량/부피)일 수 있다. 적합한 항균제는 예를 들어, 염화 벤즈알코늄 약 0.05 내지 약 0.2%(중량/부피),클로로부탄올 약 0.25 내지 약 0.55, 티메로살 약 0.1%, 메틸파라벤 약 0.05%, 폴리파라벤 약 0.01%, 및 등장 용액을 제조하기에 충분한 양의 염화 나트륨을 포함한다.
최종적으로, 화학적 방부제는 또한, 예를 들어 티오황산 나트륨 0.3% 수준 및 에틸렌-디아민테르라아세트산 약 0.05% 수준으로 사용될 수 있다. 말할나위 없이, 정규 안과용 담체는 약제학적 정밀함을 제공하고, 안구에 쾌적함을 제공하여 국소적 투여를 가능하게 하도록 선택되어야 한다. 이러한 제형은 안과용 담체 조성물을 제조하는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 안과용 조성물이 주로 안구 고유의 눈물 생성을 자극하여 건성 안구 증후군을 치료하는 조성물을 눈에 국소적으로 투여하는 방법을 제공하도록 개발되었지만, 또한, 본 발명의 조성물이 눈물 대체물과 배합되어 사용될 수 있음이 고려된다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하기 위해서 제공된다. 첫번째 일련의 실시예는 본 발명의 활성 화합물에 대한 일반식의 범위내에 있는 화합물의 제조를 보여주고, 두번째로 일련의 실시예는 도면과 함께, 효과적인 눈물 생성을 자극하기 위해 토끼의 안구에 이들 안과학적 활성 화합물을 투여하는 것을 예시한다. 토끼의 안구는 안과 분야에서, 인간의 안구 활동과 매우 유사하고, 예측할 수 있으며, 관련된 활동하는 연구물로서 공지되어 있다.
N-시클로헥실-N-메틸벤질아민의 제조
화합물 N-시클로헥실-N-메틸벤질아민을, 4-메틸-2-펜탄온(50㎖) 중의 찬산 칼륨(2.28g, 1.1당량)의 존재하에, N-메틸시클헥실아민(1)(1.98㎖, 1.70g, 0.015몰)을 벤질 브로마이드(2)(1.78㎖, 1.56g, 0.015몰)로 처리하여 합성하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 불용성 칼륨염을 여과시킨 후에, 여과물을 농축 건조시켰다. 고형물을 끓는 4-메틸-2-펜탄온중에 용해시키고, 활성탄으로 처리한 후, 고온 여과시켰으며, 그 후에 정제된 화합물이 냉각시에 침전되었다. 이것을 진공 여과에 의해 모았다.
m·p·173.5-174.5℃, TMS로부터 다운필드로 기록된 양성자 NMR(CDCl3):1.11~1.92ppm 다중선 10H 3.01-3.11ppm 다중선 1H 삼차 양성자 4.19ppm 단일선 2H 벤질계 -CH2-, 7.44-7.80ppm 5 방향족;C-13 nmr 131.12, 130.19, 129.08, 128.40, 63.11, 55.12, 35.23, 26.37, 25.06, 24.33, EI 질량 스펙트럼 M/e-(int)M+203(28.4), M++1 204(4.7), M++2 205(0.2), 160(70.7), 146(10.6), 91(100), 92(7.1), 85(5.6), 82(5.2) 70(17.6), 65(24.7), 57(5.7), 56(5.3), 55(15.0), 43(3.6), 42(32.3), 41(20.1)
실시예 2
N-시클로헥실-N-메틸-2-페닐에틸아민의 제조
N-시클로헥실-N-메틸-2-페닐에틸아민의 제조를 하기의 방법으로 수행하였다. 상기 화합물을, 4-메틸-2-펜탄온(50㎖) 중의 N-메틸시클로헥실아민(1.98㎖, 0.015몰, 1.70g)및 탄산 칼륨(4.15g, 0.03몰, 2당량)의 현탁액을 페닐에틸 브로마이드(2.05㎖, 0.015몰, 2.78g)으로 처리하여 제조하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 불용성 물질을 중력 여과에 의해 분리해내고, 여과물을 회전 증발기에서 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 용리제로서 20% 아세트산 에틸/헥산을 사용하여 다비질 633(davisil633)상에서 플래쉬 크로마토그래피 정제하였다. 적합한 분획을 푸울링시키고, 농축시켰다. 오일을 에테르에 용해시키고, HCl 기체로 처리하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, 무수 에탄올로부터 재결정화시켰다.
m·p· 187-188℃. EI 질량 스펙트럼 M+217(0.9), 126(92.2), 113(4.5), 112(1.2), 105(6.9), 91(32.2), 83(9.8), 77(11.6), 70(66.0), 65(15.9), 57(26.0), 55(39.8), 53(8.5), 45(2.8), 44(100), 43(8.2), 42(42.2), 41(34.9)
실시예 3
N-이소프로필-N-메틸벤질아민의 제조
N-메틸벤질아민(3.87㎖, 3.63g, 0.03몰), 탄산칼륨(8.29g, 0.06몰) 및 4-메틸-2-펜탄온(100㎖)을 넣은 플라스크를 이소프로필 브로마이드(2.69㎖, 0.03몰)로 처리한 후, 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응을 얇은층 크로마트그래피(tlc)에 의해 체크하여, 출발 물질이 소모되었는지를 확인하였다. 반응 혼합물을 고온에서 중력 여과시켜서 칼륨염을 제거하고, 여과물을 회전 증발기에서 감압하여 오일이 될 때까지 농축시켰다. 적합한 분획을 푸울링 시키고, 농축시켜서 오일을 수득하고, 이것을 무수 디에틸에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 기체상 HCl로 처리하였다. 에테르를 감안하에 제거하였다. 잔류물을 무수 에탄올에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과시키고, 냉각시켰다. 액체를 아세톤으로 농축시켜서 미량의 물을 제거하였다. 고체를 진공 여과에 의해 모았다.
m·p· 127-128.5℃. 양성자 NMR(CDCl3+TMS) 1.36 이중선 J=6.66 Hz 3 H ipr 메틸, 1.51이중선 J=5.04 Hz 3HN- 메틸, 3.47 칠중선 1H 삼차 4.15 이중선 J=6.05 Hz 2H 벤질계 CH2, 7.28-7.42 5H 방향족;C-13(DMSO) ref:39.5, 131.16(11.18), 130.53(8.72), 129.12(5.74), 128.56(10.92), 55.99(2.06), 55.11(7.14), 39.51(1.48), 34.36(6.93), 18.45(3.11), 16.89(6.18), 15.19(5.20).EI 질량 스펙트럼 M/e-(int) M-163(6.3), 148(40.7), 120(1.2), 92(8.0), 91(100), 90(1.50), 89(3.1), 78(2.2), 77(4.1), 65(18.8), 57(1.6), 56(8.1), 51(3.5), 44(6.0), 43(3.5), 42(11.8), 41(5.2).
실시예 4
요오드화 N-메틸암모늄, 요오드화 N-시클로헥실암모늄, 요오드화 N-메틸벤질암모늄
유리 염기(1.0g 4.9mmd)로서 실시예 1에서 제조한 정제된 샘플을 10g을 무수 에탄올에 용해시켰다. 요오드화 메틸(0.82㎖, 1.86g, 13.2mmd)을 압력 조정 첨가 깔대기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열한 후, 가열기로부터 분리해내고, 비이커로 옮겨서 냉각시켰다. 무수 디에틸 에테르의 첨가시에 비산성 황색 고체가 침전되었으며, 이를 진공 여과에 의해 모았다. 고체를 추가의 에테르(2×25㎖)로 세척하고, 공기 건조시켰다.
198.5-200℃. 양성자 NMR(CDCL3+TMS)1.333-2.36 다중선 10 알킬 양성자. 3.12ppm 단일선 6HN-디메틸, 3.80 다중선 1H 삼차 양성자. 4.87ppm 단일선 벤질계 CH2-2H, 7.42-7.76 5H 방향족;탄소-13(ref:CDCl377.0ppm) 132.21(9.7), 129.51(3.68), 127.97(10.0), 126.19(6.2), 72.33(3.47), 63.56(2.07), 46.53(2.82), 25.95(6.2), 24.09(5.8), 23.50(2.7).
눈물자극활성의 실시예
정상 토끼 안구에서 증가된 눈물 생성을 평가하는 2가지 방법이 개발되고 사용되었다. 하나의 방법은 시행 생성물의 점적에 따른 시르머 시험 스트립의 사용을 포함한다. 또 다른 방법은 원래 입의 잇몸 표면 상의유체의 양을 측정하도록 설계되었지만, 안구의 표면에도 적합한 기기인 페리오트론(Periotron)의 사용을 포함한다. 이들 2가지 방법을 사용하여, 많은 시판용 눈물 대체품을 시험할 수 있다. 이중 어느 것도 눈물막의 증가를 나타내지 않았다. 그러나, 눈물 자극제인 브롬헥신(0.2 내지 0.5%, 100㎛ 점적)은 페리오트론을 사용한 측정으로부터 점적 30분 및 60분 후에 정상 토끼 안구 중의 눈물막의 유체에 상당한 증가를 나타내었다. 이것을 비교를 위해 사용되었다(도면 참조). 초기 연구에서, 도면에 도시하였지만, 15분 및 60분에 측정한 것과 동일하게, 브롬헥신은 바셀린 측정과 비교하여 60분에 통계적 유의성을 나타내었다.
도면에서, 시험 결과는 도면에서 지정한 바와 같이 비교용 브롬헥신 및 실시예 1 내지 4 각각에서 제조한 화합물에 대해 도시하였다. 본 발명의 바람직한 화합물, 즉 N-시클로헥실-N-메틸-2-페닐에틸아민은 중량을 기준으로 하여 실시예 1에서 제조한 화합물 보다 더 큰 유효성을 나타내고, 0.2% W/V/에서 정상 통기 안구에서 브롬헥신 보다 큰 유효성을 나타내었다. 실시예 3 및 4의 화합물은 실시예 2의 바람직한 화합물은 브롬헥신 보다 눈물 생성의 통계적으로 상당한 증가를 나타내었다(도면 참조).
이들 평가 시험을 수행하는 데에 있어서, 1시간 이하 동안 국소적 점적 후에 측정을 하였다. 토끼를 이틀 연속으로 시험하면 언제나 두 눈 모두에서 기준 측정값이 더 높다. 이들 측정값은 토기를 3일 이상 동안 시험에 사용하지 않은 경위, 사전 기준 측정값으로 기울어진다.
도면에 도시한 측정을 위한 시험 프로토콜은 페리오트론의 사용을 위해 하기 단계를 포함한다. 작은 필터 스트립을 10초 동안 각막 공막 접합부에 위치시킨다. 이들 스트립을 페리오트린 벽에 밀어 넣어서, 유체가 어떻게 필터 스트립에 스켜드는지를 측정한다. 이것을 0 내지 100의 척도로 등급을 매겨서 기기 판독값을 측정한다. 건조 ㅡ트립의 표준 중량을 취하고, 물을 첨가하여 공지된 수함량에 사응하는 중량 측정값을 얻는다. 상기 기술된 바와 같이 제조한 활성 화합물을 pH 4.5를 제공하도록 제공된량의 염산을 갖는 등장성 수용액으로 눈에 한방울씩 첨가하였다. 활성 약제는 쉽게 용해되었다. 각각의 경우에, 활성 약제를 0.2% W/V로 사용하였다. 1회 분량을 안구에 투여하기 전에, 영점 보정한 기기 판독값을 취하여 약제가 투여되지 않은 토끼 안구 중의 유체의 양을 측정하였다. 판독값을 도면에서는 예비 시험(t=0)으로서 도시하였다. 판독값을 안구의 가장자리에서 측정하였다. 그 후에, 100㎕의 활성 화합물을 2개의 방울로 토끼의 안구 중에 위치시키고, 판독값을 30분 및 1시간만에 측정하였다. 기기 판독값을 도면에 도시면 막대 그래프로 기록하였다. 각각의 경우에, 30분만에 측정하여, 그리고 또한 60분만에 실시예 1,2 및 4에서 제조한 화합물에 대해 초기 눈물자극이 있음을 알 수 있다. 실시예 3의 혼합물은 30분만에 초기 자극을 나타내었지만, 시험에서 60분만에 감소가 기록되었다.
도시된 시험 결과, 및 완결되고 여전히 진행 중인 결과는 본 발명의 화합물이 국소 투여하였을 때 눈물 자극에 대해 안과학적으로 활성임을 나타낸다.
실험보고서
E74(페닐에틸디메틸아민 HCl)lND를 첨부한다. lND는 1995년 9월 14일 제출하였고 열람되었으며, 연구는 1995년 3월게 개시하였다. 연간 보고서는 1995년 9월부터 1996년 9월 까지의 기간을 포함할 것이다. 하기에 연구 정보는 lND에 명시된 요건을 다루는 것이다.
A. 개별 연구 정보:단계1 연구를 lND에 따라 수행하고, 본 보고서에 기재한다.
정상 피검자 및 건성 눈을 갖는 피검자를 대상으로 한 0.5% 농도 E7A(AF2975)의 단계1 내성 연구
눈물 자극 연구를 위해 모집한 계획된 환자의 총수는 20명으로 2가지 연구 단계 사이에서 나눈다. 제1단계에서는 건성 눈이 없는 6명의 피검자를 모집하였고, 이들 피검자는 18세 내지 50세의 정상적으로 건강한 남녀이었다. 제2단계는 건성눈을 갖는 18 내지 70세의 나며지 14명의 피검자를 대상으로 수행하였다. 이들 피검자 군을 둘 모두 안과 질환 또는 상당한 전신 질환을 갖지 않았다(단계 2군에서 건성 눈을 가진 피검자는 제외).
계획된 인원을 모집하였을 때, 20명을 대상으로 연구에 들어갔다. 단계 1에 대한 제1 대상은 1995년 3월 9일에 연구에 들어갔고, 단계 2에 대한 제1대상은 1995년 7월 17일에 연구에 들어갔다.
B. 요약 정보
1995년 3월에 연구를 개시한 시점부터 심각한 생명에 위협을 주는 부작용은 기록되지 않았다. 부작용은 인체 계통, 증상의 정도 및 빈도수에 기재하였다. 상기 연구에 대해, 모든 부작용은 눈 계통으로 제한하고, 연구 약제와 관련하여 관찰하였다.
1) 부작용의 요약표
2) lND 안정성 보고서
lND에 대해 제출된 lND 안정성 보고서는 이전에는 없었다.
3) 상기 연구 동안 죽은 환자는 없었다.
4) 부작용으로 인해 제외된 사람의 리스트:없음.
5) 약제의 작용:약제의 작용 기전에 관한 추가의 정보는 없었다.
6) 지금까지 추가의 임상전 실험은 없었다.
7) 마지막 연도에 제조에 있어서 변화는 없었다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식의 화합물 0.1 내지 5%(W/V)및 이들 화합물에 대한 안과학적으로 허용되는 담체를 포함하는 안과학적으로 유효량의 비독성 눈물 자극 조성물:
    Figure kpo00004
    상기 식에서, Y는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C5-알킬, C1-C5-히드록시알콕시 및 C1-C5-알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 C1-C6-알킬렌, C1-C6-옥시알킬렌 및 C1-C6-아미노알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, R은 C1-C|6-알킬 및 C3-C7-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R'는 C1-C6-알킬 및 C3-C7-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R는 수소 또는 C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, X는 약제학적으로 허용되는 대이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 담체가 안과학적으로 허용되는 완충제를 포함하여 pH가 5.5 내지 7.8인 조성물을 제공하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, pH가 6.8 내지 7.4인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 안과학적으로 허용되는 완충제가 시트르산염, 붕산염, 인산염, 탄산염 및 아세트산염의 수용성 염 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 담체가 안구의 쾌적함을 위해 안과학적으로 허용되는 점성제를 포함하며, 조성물의 점도가 4 내지 10 센티포아즈인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 점성제가 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로릴메틸룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 폴리아크릴아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 담체가 항균제를 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 담체가 화학적 방부제를 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 안과용 담체가 완충제, 점성제, 항균제 및 화학적 방부제를 포함하는 조성물.
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