JP2017036298A - ドライアイの治療用医薬組成物 - Google Patents

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Belmonte Martinez Carlos
ベルモンテ マルティネス カルロス
ガラー マルティネス ファナ
Gallar Martinez Uana
ガラー マルティネス ファナ
フェレール モンティエル アントニオ
Ferrer Montiel Antonio
フェレール モンティエル アントニオ
フェルナンデス カルバハル エイジャ
Fernandez Carvajal Asia
フェルナンデス カルバハル エイジャ
ヴィアナ デ ラ イグレシア フェリックス
La Iglesia Felix Viana De
ヴィアナ デ ラ イグレシア フェリックス
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Abstract

【課題】眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品の提供。
【解決手段】例えばエチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)、(−)−イソプレゴール、(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール、(−)−クベボール、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)アミド等から選択されるＴＲＰＭ８アゴニストにより上記疾患の治療を行う。
【選択図】なし

Description

本発明は、ドライアイの治療のための治療組成物、より具体的にはＴＲＰＭ８受容体アゴニストリガンドを含む組成物に関する。
眼表面及び他の露出粘膜の湿潤は、外分泌腺によって生成される連続的な水性液分泌によって維持される。この過程の妨害は、特に高齢の人々の間で高度に蔓延している眼、口及び膣の乾燥症候群をもたらす（Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｅ.ら著、２００８年、Ｏｐｔｏｍ.Ｖｉｓ.Ｓｃｉ. ８５：６６８―６７４（非特許文献1）；Ｂａｒｋｅｒ，Ｋ. Ｅ.及びＳａｖａｇｅ，Ｎ. Ｗ.著、２００５年、Ａｕｓｔ.Ｄｅｎｔ.Ｊ. ５０：２２０―２２３（非特許文献2）；Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ. Ｒ.ら著、２００９年、Ｊ.Ｓｅｘ Ｍｅｄ ６：２４２５−２４３３（非特許文献3））。眼では、基礎涙流量を環境条件及び瞬きの速度の変化に合わせて調整する。感情刺激又は外因性刺激原の刺激（「基礎」涙液分泌）の欠如で生じる涙流は、環境条件及び瞬きの速度の変化に合わせて調整される（Ｄａｒｔｔ，Ｄ.Ａ.著、２００９年、Ｐｒｏｇ. Ｒｅｔｉｎ. Ｅｙｅ Ｒｅｓ. ２８：１５５―１７７（非特許文献4））。また、流涙は眼表面上の刺激を著しく増加する（Ａｃｏｓｔａ，Ｍ. Ｃ.ら著、２００４年、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.Ｖｉｓ.Ｓｃｉ. ４５：２３３３―２３３６（非特許文献5））。刺激性の刺激は、傷害性機械力、有害な熱及び刺激性化学物質に対して感受性である三叉神経終末の機械侵害受容器及びポリモーダル侵害受容器により検出され、痛み（Ｂｅｌｍｏｎｔｅ， Ｃ.ら著、２００４年、Ｅｘｐ.Ｅｙｅ Ｒｅｓ. ７８：５１３−５２５（非特許文献6））及び刺激誘発性流涙を誘発する。しかしながら、眼表面の乾燥を感知し基礎流涙量を調節するのに帰する神経構造は依然として明らかにされていない。
眼球乾燥症すなわちドライアイ症候群は、結膜の持続的乾燥及び角膜の混濁によって特徴付けられる疾患である。
年配の人々により一般的な複数の原因が眼球乾燥症をもたらし得る。眼球乾燥症を引き起こす疾患の中で、次のものが分かっている：ビタミンＡ欠乏、シェーグレン症候群、関節リウマチ及び他のリウマチ様疾患、化学火傷又は熱傷、アテノロール、クロロフェニラミン、ヒドロクロロチアジド、イソトレチノイン、ケトロラック、ケトチフェン、レボカバスチン、レボフロキサシン、オキシブチニン、トルテロジンのような薬物。
眼球乾燥症を治療するのに用いられる治療法としては、疾患の初期段階で有用であり得るコルチコステロイド、ビタミンＡサプリメント、及び涙の生成を増加させる薬物であるピロカルピンである。乾燥を改善する調合剤（人工涙液）の中でも、結膜に適用するヒプロメロース溶液及びカルボマーゲルを用いる。しかしながら、これらの治療法は、その有効性及び毒性に関して明らかな制限を有する。従って、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群に改善した新たな治療法を提供する必要がある。
Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｅ.ら著、２００８年、Ｏｐｔｏｍ.Ｖｉｓ.Ｓｃｉ. ８５：６６８―６７４ Ｂａｒｋｅｒ，Ｋ. Ｅ.及びＳａｖａｇｅ，Ｎ. Ｗ.著、２００５年、Ａｕｓｔ.Ｄｅｎｔ.Ｊ. ５０：２２０―２２３ Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ. Ｒ.ら著、２００９年、Ｊ.Ｓｅｘ Ｍｅｄ ６：２４２５−２４３３ Ｄａｒｔｔ，Ｄ.Ａ.著、２００９年、Ｐｒｏｇ. Ｒｅｔｉｎ. Ｅｙｅ Ｒｅｓ. ２８：１５５―１７７ Ａｃｏｓｔａ，Ｍ. Ｃ.ら著、２００４年、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.Ｖｉｓ.Ｓｃｉ. ４５：２３３３―２３３６ Ｂｅｌｍｏｎｔｅ， Ｃ.ら著、２００４年、Ｅｘｐ.Ｅｙｅ Ｒｅｓ. ７８：５１３−５２５
第一態様では、本発明は、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アゴニスト又はそれらの組み合わせの使用に関する。
第二態様では、本発明は、少なくとも１種のＴＲＰＭ８アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の１又は２以上の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じて医薬として許容されるビヒクルとを含む組成物に関する。
第三態様では、本発明は、流涙症の治療用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アンタゴニストの使用に関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルとを含む組成物に関する。
図１は、マウス角膜の冷感受性神経終末の応答の特徴を示す。図１Ａ：寒冷パルス及び加熱パルス並びにメントールに応答した冷感受性終末における神経終末インパルス（ＮＴＩ）活動を示す。上から下へたどって、平均発火頻度（平均頻度、インパルス／秒）、瞬時周波数（瞬時周波数、Ｈｚ）、電気活動の直接記録（インパルス振幅、μＶ）、灌流溶液の温度（温度、℃）を表す。 図１は、マウス角膜の冷感受性神経終末の応答の特徴を示す。図１Ｂ：冷却勾配に応答した５５の冷感受性終末の平均発火頻度（平均頻度、インパルス／秒）を示す。データは平均値±ＳＥＭである。図１Ｃ：５５個の冷感受性神経終末の冷覚閾値分布（基礎体温からの−ΔＴ℃として表した）を示す。図１Ｄ：同じ５５個の冷感受性終末について測定した、温度に伴う発火頻度の変化を示す。各神経終末について、閾値温度とピーク頻度に到達する温度との間で発火頻度の変化（平均頻度、インパルス／秒）が見られる。太線は５５個のそれぞれの勾配の平均値を表す。 図１は、マウス角膜の冷感受性神経終末の応答の特徴を示す。図１Ｅ：冷却過程に応答した冷感受性神経終末における神経終末インパルス活動を示す。線は、平均発火頻度（平均周波数、Ｈｚ）、瞬時周波数（瞬時周波数、Ｈｚ）、活動電位のバーストあたりのインパルスの回数（インパルス／バースト）、及び灌流溶液の温度（温度、℃）を示す。 図１は、マウス角膜の冷感受性神経終末の応答の特徴を示す。図１Ｆ：１０個の冷感受性終末の冷却過程の間の平均発火頻度を示す。温度低下に比例して、平均発火頻度の有意な増加が、冷却過程の初期の間（最初の３０秒、動的応答、ピアソン相関係数＝−０．９８、ｐ＝０．００２）と冷却過程の最後３０秒の間（静的応答、ピアソン相関係数＝−０．９６、ｐ＝０．０１４）に観察された。 図２は、ＴＲＰＭ８−ＥＹＦＰマウスの角膜知覚神経線維の全組織標本免疫組織化学検査を示す。図２Ａ、Ｂ及びＣは、周辺角膜へ入って角膜実質神経叢を形成する、角膜実質神経束の例である。図２Ａでは、神経束に含まれる全ての知覚神経線維が、ニューロン特異的クラスＩＩＩβチューブリンに対する抗体（Ｔｕｊ−１）で染色され、一方、図２Ｂでは、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）に対する抗体に反応する神経線維のみが染色された。図２Ｃは、Ｔｕｊ−１（上のパネル）及びＧＦＰ抗体（真ん中のパネル）を用いた角膜実質神経の二重免疫蛍光染色と、それに対応する統合画像（下のパネル）とを示し、知覚神経線維の母集団の中で推定冷感受性線維の集団の減少を証明する。図２Ｄ、Ｅ及びＦは、角膜の基底上皮層に走る神経線維（基底下神経叢）の特徴的な構造、それらが直線且つおおよそ平行な数珠状線維として現れ（線維綱）、角膜の中心に向かって周辺から長距離にわたり走ることを示す。図２Ｄでは、全ての基底下知覚線維が染色され（Ｔｕｊ−１陽性）、一方、図２Ｅでは、ＧＦＰに対して免疫反応性であるものだけが示された。図２Ｆは、Ｔｕｊ−１陽性線維（灰色）及びＧＦＰ陽性線維（白色）の二重免疫蛍光染色を示し、推定ＴＲＰＭ８陽性軸索の欠如を説明する。図２Ｇ及びＨは、それぞれ図２Ｄ及びＥにおける破線の領域のより高倍率の拡大図を示し、数珠状線維の形態及びその分枝が角膜上皮の基底層から最も外側の表面層へ垂直に上がり、時としてこの段階で末端終末をもたらすこと（矢印）をより詳細に証明する。図２Ｉ及びＪでは、図２Ｇ及びＨで示した同じ領域をより表面的な焦点面で示し、全角膜知覚神経線維（Ｉ）及びＧＦＰ陽性である推定冷感受性終末（Ｊ）の表面上皮神経末端の外観を示す。推定ＴＲＰＭ８陽性終末の様々な形態及び分枝の減少は、正立蛍光顕微鏡を用いたＫでも示される。図２Ｉは、１つのイメージにまとめたＺスタックを提示し、角膜実質から角膜表面へ走る軸索の軌道が最終的に毛筆状様のＧＦＰ陽性を生じること（破線の囲み、図２Ｋに示す領域に相当）を示す。右上隅；図の様々なパネルで示す様々な種類の神経の位置を模式的に図示するマウス角膜の図を示す。ａ−ｃは、角膜実質神経が見られる、角膜実質の前方３分の１に相当し、ｄ−ｈは、基底上皮層における神経綱を表し、ｉ−ｋは神経終末を有する角膜表面を表す。スケールバー：Ａ〜Ｃは７０μｍであり；Ｄ及びＥは１５０μｍであり；Ｆ〜Ｌは４０μｍである。 図３は、ＴＲＰＭ８（−／−）マウス、ＴＲＰＭ８（＋／−）マウス、ＴＲＰＡ１（−／−）マウス及び野生型マウス由来の角膜終末の冷却勾配に対する応答を示す。図３Ａ：コントロール溶液（左側）及び５０μＭメントールの存在下（右側）におけるＴＲＰＭ８（−／−）マウス由来の１４３個の神経終末（薄線）、ＴＲＰＭ８（＋／−）マウス由来の１１個の神経終末（点線）及び野生型同腹仔由来の１２個の神経終末（実線）で記録した冷却勾配（下側パネル）の間の平均発火頻度（インパルス／秒）（上側パネル）を示す。図３Ｂ：ＴＲＰＡ１（−／−）マウス由来の１１個の神経終末（薄線）及び野生型同腹仔由来の１３個の神経終末（太線）の冷却勾配（下側パネル）の間の平均発火頻度を示す。データは平均値±ＳＥＭである。 図４は、角膜温度に対する涙液分泌量の依存性を示す。図４Ａ：６３．７±０．４％及び３８．２±１．４％の環境湿度下でそれぞれ２４．８±０．９℃及び４２．５±０．４℃の環境温度に曝露され角膜表面温度が表示した値に変化した麻酔マウスの眼で測定された、２分間の間に湿ったフェノールレッド糸の平均長として表される基礎流涙量を示す。塗りつぶされた柱及び斜線の柱は、それぞれ、中程度の温度（２８．４℃）又は高温（４２．５℃）での動物の流涙量を表す。連続した柱の測定の数は３５匹、１１匹、２３匹、９匹及び６匹の観察結果である。（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、マン−ホイットニー検定） 図４は、角膜温度に対する涙液分泌量の依存性を示す。図４Ｂ：野生型動物（黒色柱）及びＴＲＰＭ８（−／−）（灰色柱）で １μＭカプサイシン（ｎ＝１２及び１５）又は５００μＭアリル−イソチオシアネート（ＡＩＴＣ、ｎ＝１０及び１６）に浸した濾紙の適用によって誘発して測定した流涙量の増加を示す。最初の柱は、野生型動物（ｎ＝６）におけるビヒクル（生理食塩水中０．５％ＤＭＳＯ）の適用への応答を示す。涙液分泌の測定は、薬物を含む濾紙の除去１分後に行った。ウィルコクソン検定を用いて、基準流涙に対して統計的に有意な相違が認められた（＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）。 図４は、角膜温度に対する涙液分泌量の依存性を示す。図４Ｃ：３２．４±０．４℃、３４．２±０．１℃及び３６．０±０．２℃の角膜表面温度をそれぞれもたらす１８℃、２５℃及び４３℃の環境温度にて１１人のヒトボランティアの眼で測定した、フェノールレッド糸の湿った長さの値として表される平均流涙量を示す。反復測定ＡＮＯＶＡは有意な相違を示した（＊＊ｐ＜０．０１）。
驚くべきことに、本発明の発明者らは、ＴＲＰＭ８受容体が流涙の制御に関与し、それらのアゴニストを用いたＴＲＰＭ８受容体の活性化が流涙の増加を生じることを発見した。具体的には、本発明の発明者らは、哺乳動物において角膜を神経支配する低温受容器が、通常の角膜温度で持続性発火活動を維持し、瞬きと乾燥環境への曝露の間との間隔に生じる角膜前涙液層の蒸発に起因するもののような眼表面における小さな熱変化に著しく敏感であることを報告している。この著しい冷感受性は、自発的定常活動及び寒冷に応答する発火の頻度の増加を臨界的に決定するＴＲＰＭ８チャネルの高発現の結果である。更に、本発明者らは、遺伝子技術を用いたＴＲＰＭ８チャネルの除去がマウスにおける涙液分泌を半減させることを示している。角膜加熱による部分的サイレンシングもヒトにおける涙液分泌を低減する。
従って、ＴＲＰＭ８は、陸生動物の露出した眼表面の神経支配する低温受容器神経線維における水分の検出のための分子候補である。本願で与えるデータ（実施例１を参照のこと）は、温度感受性角膜神経終末において、ＴＥＰＭ８が涙の生成をもたらす自発活動及び低温誘発活動の双方の発達にとって重要であることを示す。従って、ＴＲＰＭ８の刺激は、ＴＲＰＭ８の活性化によって冷感受性繊維による涙液分泌の刺激を増加させる。
従って、本発明は、様々な治療薬の使用による眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群の治療に関する。更に、本発明の発明者らによって得られた結果は、ＴＲＰＭ８受容体を阻害する様々な薬剤の使用による過剰な流涙（流涙症）の治療への道を開く。
［ＴＲＰＭ８アゴニストの治療的使用］
このように、本発明は、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アゴニスト又はそれらの組み合わせの使用に関する。
寒冷及びメントール受容体１すなわちＣＭＲ１としても知られるＴＲＰＭ８受容体すなわち一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー８は、ヒトのＴＲＯＭ８遺伝子によってコードされるタンパク質である（Ｃｌａｐｈａｍ ＤＥら著、２００５年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５７ (４)：４２７-５０）。
ＴＲＰＭ８は、活性化された後にナトリウムイオン（Ｎａ＋）及びカルシウムイオン（Ｃａ２＋）を細胞内に侵入させることができ、よってその細胞の脱分極を引き起こし、膜電位に変化をもたらすイオンチャネルである。
ＴＲＰＭ８タンパク質は、感覚ニューロンで発現され、低温（およそ２６℃より下）により、メントールのような化学物質により、また電位により活性化される。ＴＲＰＭ８は前立腺、肺、膀胱でも発現される；これらの器官におけるその機能は知られていない。
ヒトＴＲＰＭ８遺伝子は第２染色体の２ｐ３７．１領域に位置し；１１０４アミノ酸のタンパク質（ＮＰ＿０７６９８５．４、配列番号１）のコードはヌクレオチドＮＭ＿０２４０８０．４（配列番号２）の配列によってコードされる。ＴＲＰＭ８遺伝子はＣ末端及びＮ末端が細胞質側にある６個の膜貫通セグメントを有する。４個のサブユニットは四量体化して活性なチャネルを形成する。
本明細書中で用いる「ＴＲＰＭ９」という用語は、ヒトの遺伝子及びタンパク質だけに関するわけではなく、イヌ（ＸＰ＿５４３２９６．２）、マウス（ＮＰ＿５９９０１３．１）、ラット（ＮＰ＿５９９１９８．２）等のような他の種のオーソログにも関する。
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という単語は、その目標が眼、膣又は口の乾燥のような望ましくない生理学的変化又は障害を予防する又は止める（軽減する）ことである、治療的及び予防的な治療手段又は予防手段の双方を示す。本発明の目的について、有益な又は望ましい臨床成果としては、限定しないが、検出可能及び検出不可能双方の、症状緩和、疾患の程度の軽減、安定した病態（具体的には、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は停止、病態の改善又は緩和、及び寛解（部分的及び全体的の両方）が挙げられる。治療を必要としている対象者は、既に前記疾患若しくは傷害を患っている対象者だけでなく、前記疾患若しくは傷害を患う疑いのある対象者又は疾患若しくは傷害を予防すべき対象者も含む。
「治療方法」は、この治療を必要としている対象者に対する本発明のＴＲＰＭ８アゴニストを含む医薬組成物の投与として定義される。
「眼球乾燥症すなわちドライアイ症候群」は、本発明において、結膜の持続的乾燥及び角膜の混濁によって特徴付けられる疾患として定義される。数多くの原因が眼球乾燥症を引き起こし、これは年配の人々に多くみられる。中でも、眼球乾燥症を引き起こす原因及び疾患は、次の通りである：ビタミンＡ欠乏、シェーグレン症候群、関節リウマチ及び他のリウマチ様疾患、化学火傷又は熱傷、アテノロール、クロロフェニラミン、ヒドロクロロチアジド、イソトレチノイン、ケトロラック、ケトチフェン、レボカバスチン、レボフロキサシン、オキシブチニン、トルテロジンのような薬物。
従って、特定の実施形態では、眼球乾燥症は、ビタミンＡ欠乏、シェーグレン症候群、関節リウマチ及び他のリウマチ様疾患、化学火傷又は熱傷、アテノロール、クロロフェニラミン、ヒドロクロロチアジド、イソトレチノイン、ケトロラック、ケトチフェン、レボカバスチン、レボフロキサシン、オキシブチニン、トルテロジンのような薬物に関連する。
「膣乾燥」は、膣で生成される体液量の減少として定義される。この乾燥は、性交渉の間の痛みに加え、生殖器領域における痒み、刺激及び灼熱感のような不快感を引き起こし得る。この潤滑の欠如は、器質的原因又は精神的原因により得る。器質的原因の中でも、最も一般的なのは、例えば、更年期の間のエストロゲン量の不足である。膣乾燥をもたらす他の原因は、膣組織の感染症である膣炎、又は糖尿病である。膣の潤滑が減少し得る糖尿病の女性の場合、特に血糖の制御が不完全な女性の場合、この潤滑の欠如は２つの合併症：性的刺激への応答を減少させ得る神経症；及び膣壁における血流を制限し潤滑流の量を減少させる血管損傷に関連し得る。
考えられる別の要因はストレスであり、これが血液中のコルチゾールの放出の増加を引き起こし、次に他のホルモンの不均衡を引き起こす。喫煙もエストロゲンの機能を妨げ、よって、膣の潤滑を減少させ得る。同様の影響がアルコール及び大麻の作用によって起こり得る。避妊ピル又は乳癌、卵巣癌若しくは子宮癌の治療に用いられる薬物のような幾つかのホルモン薬は、膣乾燥を引き起こし得る。三環系抗うつ薬、幾つかの抗潰瘍薬又は幾つかの降圧剤は、膣分泌物の減少を副作用として有し得る。また、この問題を引き起こしうる他の薬物は抗ヒスタミン剤である。
従って、好ましい実施形態では、膣乾燥が、エストロゲン量の不足、糖尿病、ストレス又はアルコール摂取に関連し、大麻又は乳癌、卵巣癌若しくは子宮癌の治療に用いられる薬物のような薬物は膣乾燥を引き起こし得る。三環系抗うつ薬、抗潰瘍薬、降圧剤又は抗ヒスタミン剤もそうである。
本発明において「口腔灼熱症候群」は、口腔痛と呼ばれる疾患を意味する。この疾患は、複数の原因による。鉄、葉酸又はビタミンＢ１２を供給する幾つかの野菜又は肉の不適切な摂取は、この口腔灼熱症候群をもたらす鉄欠乏性貧血の一因となり得る。更に、甲状腺機能低下症若しくは糖尿病のような幾つかの内分泌疾患、又は胃食道逆流のような消火器疾患も口腔灼熱症候群の一因となる。
この疾患の発生に影響する別の問題は、βブロッカー、降圧剤及び抗糖尿病薬のような幾つかの薬物の慢性使用である。
好ましい特定の実施形態では、疾患が眼球乾燥症である。
本発明では、「ＴＲＰＭ８受容体アゴニスト」は、ＴＲＰＭ８受容体に特異的に結合し、結合すると、ＴＲＰＭ８チャネルの活動の増加を引き起こし得る、すなわち、細胞の脱分極を引き起こす前記チャネルによるナトリウム及びカルシウム流量を増加させるいずれかの分子として定義される。これらアゴニストは、冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる。本発明の実施例で述べられる全細胞パッチクランプ電気生理学的検査（実施例１を参照のこと）、カルシウム顕微鏡法（Ｂｏｄｄｉｎｇら著、２００７年、Ｃｅｌｌ
Ｃａｌｃｉｕｍ, ４２, ６１８―６２８）並びに蛍光定量イメージングプレートリーダーアッセイ（Ｂｅｈｒｅｎｄｔら著、２００４年、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １４１, ７３７―７４５）等のような、ＴＲＰＭ８受容体アゴニストの活性を検出するのに利用可能な多種多様の研究が存在する。
本発明での使用に適当なＴＲＰＭ８受容体アゴニストの例としては、限定しないが、表１に記載する分子が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の第一の使用に用いるアゴニストが、ＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体、又はそれらの組み合わせから選択されるアゴニストである。
好ましい実施形態では、本発明の第一の使用に用いるアゴニストがメントール又はその誘導体と異なるアゴニストである。従って、好ましい実施形態では、ＴＲＰＭ８アゴニストが、イシリン、ＡＧ３−５、ＷＳ−２３、ＷＳ−１４８、ヒドロキシル−シトロネラール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン及び４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノンから選択される。
より好ましい実施形態では、本発明の第一の使用に用いるアゴニストが表１の化合物１〜４（ＷＳ−５、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５）、化合物１９（ＷＳ−１２、Ｂｅｃｋａ, Ｂ.著、２００７年、Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ４１(３)：２８５―２９４）及びＴＲＰＭ８アゴニスト抗体から選択される特異的ＴＲＰＭ８アゴニストである。
別の好ましい実施形態では、前記アゴニストが、クーリングエージェント１０、フレスコラートＭＧＡ、フレスコラートＭＬ、ＣＰＳ−３６９、ＣＰＳ−１１３、ＷＳ−２３、ＷＳ−１１、ＷＳ−３０、ＷＳ−１４８、ＷＳ−３、ＷＳ−１２及びイシリンのような７より低いＥＣ５０を有するもの（表２を参照のこと）から選択される。
「特異的アゴニスト」は、本発明において、同一ファミリーの他のチャネルを活性化することなくＴＲＰＭ８を活性化するか、又は同一ファミリーの他のチャネルの少なくとも５０倍、１００倍、１０００倍、２０００倍の効力でＴＲＰＭ８を活性化するアゴニストとして定義される。
ＴＲＰＭ８アゴニストの特異性を測定するのに用いることができる方法は、電気生理学的方法、カルシウム顕微鏡法等のような、化合物のアゴニスト活性を測定するため先に説明した方法と同様である。
[ＴＲＰＭ８受容体アゴニスト抗体]
本発明で用いるＴＲＰＭ８アゴニストは、ＴＲＰＭ８アゴニスト抗体、又はＴＲＰＭ８受容体、より具体的にはＴＲＰＭ８受容体の細胞外ドメインに特異的に結合してその活性化を誘導することができるＴＲＰＭ８アゴニスト抗体の断片とすることができる。アゴニスト抗体は、ヒトＴＲＰＭ８受容体又は相同なＴＲＰＭ８受容体のオーソログに特異的に結合して活性化することができる。
従って、特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８受容体アゴニストは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥのようないずれかのクラス又はサブクラスのものであり得るＴＲＰＭ８抗受容体アゴニスト抗体である。特定の実施形態では、これらＴＲＰＭ８抗受容体アゴニスト抗体の少なくとも一つがＩｇＧ−２Ａ型免疫グロブリンである。
本発明では、「抗体」という単語を、幅広く解釈しなければならず、関連抗原を認識することができ、ＴＲＰＭ８受容体若しくはこの受容体の細胞外ドメインに特異的に結合することができることを条件として、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多選択性抗体、及びそれらの断片（Ｆ(ａｂ’)２、Ｆａｂ）を包含する。本発明内で用いることができる抗体の例は、例えば、限定されないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組み換え抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全なヒト抗体等である。
本発明では、「ＴＲＰＭ８受容体アゴニスト抗体」を、ＴＲＰＭ８受容体又はこの受容体の細胞外ドメインに特異的に結合して、チャネルによるナトリウム及びカルシウム流量の増加を生じるようにチャネルの活性化を誘導することができる抗体として定義する。アゴニスト抗体の検出に適する方法は、上で詳細に説明したようなＴＲＰＭ８を活性化する能力に基づき、本発明によるアゴニストの治療的使用の範囲内である。
ポリクローナル抗体は、本来は、抗体で免疫した動物の血清中に生成した抗体分子の異種混合物である。これらは、例えば、関連抗原の単一エピトープのペプチドを用いたカラムクロマトグラフィーによって、前記異種混合物から得られる単一特異性ポリクローナル抗体も含む。
モノクローナル抗体は、抗体の単一エピトープに特異的な抗原の相同な集団である。これらモノクローナル抗体は、例えば、Ｋｏｅｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎの論文［Ｎａｔｕｒｅ, １９７５年、２５６：４９５―３９７］又はＨａｒｌｏｗ及びＬａｎｅの著書［“Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ. Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ” ｆｒｏｍＥ. Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ. Ｌａｎｅ, Ｅｄｉｔｏｒ： Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ, ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ,
ＮｅｗＹｏｒｋ；１９９８年 (ＩＳＢＮ ９７８―０８７９６９５４３９)］で既に報告された従来技術によって調製することができる。
キメラ抗体は、異なる動物種由来の抗体のクローン化又は組み換えによって構築したモノクローナル抗体である。本発明の典型的であるが限定しない構成において、キメラ抗体は、抗原を認識し結合する部位を含むモノクローナル抗体の一部分、一般には可変領域（Ｆｖ）と、ヒト抗体に対応する他の部分、一般には、定常領域及び定常領域隣接領域を含む部分とを含む。
完全ヒト抗体は、ヒト免疫系を有するトランスジェニック動物で、又はヒト免疫細胞の生体外免疫によって（アジュバントを使用して若しくは不使用で、純粋な抗原若しくは純粋でない抗原による、遺伝的及び伝統的な免疫の両方を含むか；又は、免疫系への抗原曝露のいずれかの方法によって）、又はヒト免疫細胞から作製した天然／合成ライブラリによって作製される１種又は複数種の抗体である。これら抗体を、ヒト免疫グロブリンの遺伝子をクローン化して標的抗原で（本発明では、ＴＲＰＭ８受容体で）免疫したトランスジェニック動物（例えば、マウス）から得て、選択することができる。これら抗体は、ファージディスプレイで与えられた一本鎖（ｓｃＦｖ）若しくは抗原結合（Ｆａｂ）可変ヒト領域の選択とそれに続くクローン化及びヒト抗体でのグラフト化によって、又は当業者に既知のいずれかの、両鎖の可変領域のクローン化及びそれに続く抗体ライブラリを形成するための前記両鎖の可変領域の組み合わせ／変異によって形成されたライブラリの生成及びディスプレイ法によって、得ることができる。
ヒト化抗体は、マウスモノクローナル抗体の相補性決定超可変領域（ＣＤＲ）のクローン化及びヒト抗体におけるそれ自体のＣＤＲ超可変領域に代えたグラフト化によって構築されるモノクローナル抗体である。
従って、本発明の組成物の特定の実施形態では、少なくとも１種のＴＲＰＭ８抗受容体抗体がヒト化抗体である。
ＴＲＰＭ８受容体に特異的なアゴニスト抗体の例は、Ｍａｈｉｅｕ, Ｆ.ら（２００７年、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２(５)：３３２５―３６）及びＯｂａｔａ, Ｋ.ら（２００５年、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ. １１５(９)：２３９３-２４０１）によって報告されている。
加えて、本発明の文脈上、「抗体」という用語は、国際公開第２００６０８８４４７号で開示されるような弱められたグリコシル化パターンを有する変異体の他に、タンパク質から又は組み換え技術によって得られた糖化又は非糖化抗体断片であって、（i）結合ペプチドにより互いに結合した抗体の可変領域（ｓｃＦｖ）、（ii）システインにより若しくはペプチドとジスルフィド結合とを結合することにより軽鎖と結合した重鎖（Ｆｄ）のＣＨ１定常領域と一緒になった前記可変領域（ｓｃＦａｂ）、（iii）重鎖単独のような、新たな変異体、又は（iv）それらをより類似させる若しくは免疫原性をより少なくする若しくは体液中でより安定にする目的で前記抗体断片からなりＴＲＰＭ８受容体の活性化を引き起こす能力を有する変異型、を含むものも含む。
本発明で開示するＴＲＰＭ８受容体アゴニスト抗体は、通常の遺伝子工学若しくは組み換え工学技術によって、通常の抗体産生技術によって、通常の体液若しくは生物組織からの抽出及び精製技術によって、又はタンパク質及び抗体を得るための当業者に広く知られた他の通常の技術によって得ることができる。ＴＲＰＭ８受容体アゴニストが抗体である場合、それらの作製に特に次のものを用いることができるが、これはいかなる限定も伴わない：ヒト免疫グロブリン遺伝子に対するトランスジェニック動物、ハイブリドーマによるモノクローナル抗体の産生、天然の、合成の若しくは関連抗原に対して免疫した生物に由来し得る抗体ライブラリであって、非常に異なるディスプレイ法（ファージディスプレイ、リボソームディスプレイ等）とそれに続く再設計し得る遺伝子工学技術によって選択され、異なるサイズ、構成及び構造の組み換え抗体の産生用に設計されたベクターで発現される抗体ライブラリによる産生を含む、動物における免疫技術。抗体の産生及び精製のための主な方法の概説は、例えば、次のものに見出すことができる：
- Ｓ.Ｄｕｅｂｅｌ著「治療用抗体のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」、出版社：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００７年、Ｖｏｌ：Ｉａ III (ＩＳＢＮ９７８―３５２７３１４５３９)；
- Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編「抗体：第１巻：産生及び精製（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ｖｏｌｕｍｅ １： Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」、出版社：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第１版、２００４ 年(ＩＳＢＮ ９７８―０３０６４８２４５８)；
- Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編「抗体：第２巻：新規な技術及び治療的使用（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｖｏｌｕｍｅ ２：Ｎｏｖｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ）」、出版社：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第１版、２００４年 (ＩＳＢＮ９７８―０３０６４８３１５８)；
- Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＤ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌ編「分子クローニング：実験室マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ）」、出版社：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、第３版、２００１年(ＩＳＢＮ９７８―０８７９６９５７７４)。
より具体的には、ＴＲＰＭ８受容体に特異的に結合する抗体を産生する及び得るために、国際公開第９８／１６２４９号公報、国際公開第２００４／０１０９４７号公報、米国特許出願公開第２００４／０１０９８４７号公報及び米国特許出願公開第２００５／００１３８１１号公報に開示された方法のいずれかを用いることができ、その内容は参考として完全に援用される。
[ＴＲＰＭ８の構成的に活性な変異体]
本発明において、ＴＲＰＭ８アゴニストは、ＴＲＰＭ８受容体の構成的に活性な変異体又はそれらの機能的に等価な変異体も包含する。
「ＴＲＰＭ８受容体の構成的に活性な変異体」は、細胞内で発現された場合、天然ＴＲＰＭ８のサブユニットと継続的に活性化したチャネルをもたらすこの構成的に活性な変異体のサブユニットとから形成される混合ＴＲＰＭ８チャネルを生じる、ＴＲＰＭ８配列由来のペプチド配列として定義される。「ＴＲＰＭ８受容体の構成的に活性な変異体の機能的に同等な変異体」は、本発明において、配列が、ＴＲＰＭ８受容体の構成的に活性な変異体の配列の１又は複数個のアミノ酸の挿入、置換又は欠失によって得ることができ、構成的に活性化されたチャネルを形成する能力の少なくとも一部を維持するペプチドとして定義される。チャネルが構成的に活性であるか否かを証明するため、上述したような電気生理学的技術を用いることができる。好ましくは、４−１ＢＢの天然リガンドの変異体は、このリガンドとの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。変異体と天然リガンドとの間の同一性の度合いの決定は、当業者に周知の方法及びコンピュータアルゴリズムを用いて行う。好ましくは、２つのアミノ酸配列の間の同一性は、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズム（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ, Ｓ.ら、ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ, Ｍｄ. ２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ, Ｓ.ら著、Ｊ. ＭｏＩ. Ｂｉｏｌ.、２１５：４０３―４１０（１９９０年））を用いて決定される。
タンパク質の機能性にとって重要でない位置のアミノ酸の保存的置換をもたらすＴＲＰＭ８受容体の構成的に活性な変異体の機能的に等価な変異体のヌクレオチド配列における変異は、その全体的な構造又はその機能性に影響を及ぼさない進化的な中立突然変異であることを、当業者は理解するであろう。
[本発明の第一組成物]
当業者により理解されるように、ＴＲＰＭ８アゴニストを、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群の治療に有用な他の薬物と組み合わせて用いることができる。従って、別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＴＲＰＭ８アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１つ以上の疾患の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物に関する。
本発明の組成物での使用に適するＴＲＰＭ８アゴニスト及び医薬として許容されるビヒクルは、これまでに報告されている。
眼球乾燥症の治療に有用な薬剤は、特に、コルチコイド、ビタミンＡ、ピロカルピン、ヒプロメセルロース溶液、カルボマーゲル、シクロスポリン、並びにグリセロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、ひまし油又はミネラルオイルを含有する潤いを与えるための点眼薬である。
膣乾燥の治療に有用な薬剤としては、特に、水性基剤の潤滑剤、ビタミンＥ、エストロゲン、アグリコン型イソフラボン、ヒアルロン酸、ラロキシフェンのようなエストロゲン受容体の選択的モジュレータ等が挙げられる。
口腔灼熱症候群の治療に有用な薬剤としては、特に、カプサイシン、ナイスタチン（マイコスタチン）又はフルコナゾール（ジフルカン）、ガバペンチン（ニューロンチン）のような抗痙攣薬、クロナゼパム（クロノピン）のようなベンゾジアゼピン類の系統の鎮痛薬、アミトリプチン、メキシレチン、ラモトリジン、フェニトイン、Ｎ−フェニルエチルアミトリプチリン、デシプラミン、ガバペンチン又はノルトリプチリン（パメロール、アベンチル）のような、抗うつ薬、抗てんかん薬及び抗痙攣薬が挙げられる。
本明細書で用いるように、「医薬として許容されるビヒクル」は、保存剤、賦形剤、担体、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤のような本発明の組成物中に存在することができる添加剤を包含する。これら添加剤は、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン類、糖類、ガム類、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、着色物質、又は着香剤とすることができる。医薬剤形について医薬として許容される多種多様な添加剤が存在し、適当な添加剤の選択は医薬製剤の分野の当業者にとって通例の事柄である。
別の実施形態では、本発明は、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療用医薬品を製造するための本発明の第一組成物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療のための本発明の第一組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の第一組成物の対象者への投与を含む、この対象者における眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療法に関する。
本発明の前記組成物の投与は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内又は気管支内といった様々な経路で行うことができ、標的部位に対して局所的に又は全身的に又は直接的に投与することができる。活性物質の様々な投与経路、用いられる賦形剤及び製造手法の概説は、Ｔｒａｔａｄｏｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅ´ｎｉｃａ, Ｃ. Ｆａｕｌｌｉ´ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ, Ｌｕｚａ´ｎ ５, Ｓ.Ａ. ｄｅＥｄｉｃｉｏｎｅｓ、１９９３年及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ (Ａ.Ｒ. Ｇｅｎｎａｒｏ編), ２０版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ
ＰＡ, ＵＳＡ (２０００年)に見出すことができる。
投与計画は、医師によって、臨床学的因子により定められるであろう。医学で周知のように、用量は、患者の身体的特徴（年齢、背格好、性別）、用いる投与経路、疾患の重症度、用いる個々の化合物、及び対象の薬物動態特性等の数多くの要因に左右される。
本発明の前記組成物は、広範であるが常に治療上有効量である範囲内で異なり得る量のＴＲＰＭ８アゴニスト薬剤を含有することができる。
本発明において、「治療上有効量」は、患者において流涙、膣分泌又は唾液分泌の増加を引き起こすのに充分な量のＴＲＰＭ８受容体アゴニストとして定義される。
従って、本発明の前記組成物は、０．１〜２,０００ｍｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇ、より一層好ましくは１〜２００ｍｇの範囲である量のＴＲＰＭ８受容体アゴニストを含有することができる。前記組成物の適当な用量は、体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり０．５〜２０ｍｇの範囲であり得る。前記組成物を１日に可変の回数、特に１日１〜４回服用で投与することができる。
当業者が理解するように、ＴＲＰＭ８アゴニストと眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１つ以上の疾患の治療に有用な薬物との双方は、医薬として許容されるビヒクル中に存在することができる。
本発明での使用に好ましい賦形剤又はビヒクルとしては、糖類、デンプン類、セルロース類、ガム類及びタンパク質類が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、固体（例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、坐剤、再構成して液体形態等として提供することができる無菌結晶性若しくは無定形固体）、液体（例えば、液剤、懸濁剤、エマルション、エリキシル剤、ローション剤、軟膏剤等）又は半固体（ゲル、軟膏剤、クリーム及び同様のもの）の医薬剤形に製剤化されるであろう。本発明の医薬組成物は、限定しないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下又は直腸内等のいずれかの経路によって投与することができる。活性物質の様々な投与経路、用いられる賦形剤及び製造手法の概説は、Ｔｒａｔａｄｏｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅ´ｎｉｃａ, Ｃ. Ｆａｕｌｌｉ´ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ, Ｌｕｚａ´ｎ ５, Ｓ.Ａ. ｄｅＥｄｉｃｉｏｎｅｓ, １９９３年及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ (Ａ.Ｒ. Ｇｅｎｎａｒｏ編)、２０版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ, ＵＳＡ (２０００年)に見出すことができる。
当業者が理解するように、少なくとも１種のＴＲＰＭ８受容体アゴニストを含む本発明の組成物は、用いる投与経路に従って製剤化されるであろう。従って、特定の実施形態において、少なくとも１種のＴＲＰＭ８受容体アゴニストを含む本発明の組成物は、眼内投与に対して適切に製剤化されるであろう。
別の特定の実施形態では、少なくとも１種のＴＲＰＭ８受容体アゴニストを含む本発明の組成物は、膣内投与に対して適切に製剤化されるであろう。
別の特定の実施形態では、少なくとも１種のＴＲＰＭ８受容体アゴニストを含む本発明の組成物は、口内投与に対して適切に製剤化されるであろう。
特定の実施形態では、本発明の第一の使用に用いられるアゴニストが、クールアクト３８Ｄ(登録商標)、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体、又はそれらの組み合わせである。
好ましい実施形態では、本発明の第一の使用に用いられるアゴニストがメントール又はその誘導体でない。従って、好ましい実施形態では、ＴＲＰＭ８アゴニストが、イシリン、ＡＧ３−５、ＷＳ−２３、ＷＳ−１４８、ヒドロキシル−シトロネラール、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３[２Ｈ]−フラノン；４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２−[５Ｈ]−フラノン及び４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２−[５Ｈ]−フラノンから選択される。より好ましい実施形態では、本発明の第一の使用に用いられるアゴニストが、表１の化合物１〜４（ＷＳ−５、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５）、化合物２０（ＷＳ−１２、Ｂｅｃｋａ, Ｂ.著、２００７年、Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ４１（３）：２８５―２９４）、ＴＲＰＭ８アゴニスト抗体から選択される特異的ＴＲＰＭ８アゴニストである。
別の好ましい実施形態では、前記アゴニストが、クーリングエージェント１０、フレスコラートＭＧＡ、フレスコラートＭＬ、ＣＰＳ−３６９、ＣＰＳ−１１３、ＷＳ−２３、ＷＳ−１１、ＷＳ−３０、ＷＳ−１４８、ＷＳ−３、ＷＳ−１２及びイシリンのような、７より低いＥＣ５０を有するもの（表２を参照）から選択される。
当業者によって理解されるように、ＴＲＰＭ８アゴニストが抗体又はＴＲＰＭ８の構成的に活性な変異体である場合、本発明を実施する別の方法は、これらＴＲＰＭ８受容体アゴニストをコードするヌクレオチド配列を含むベクターの投与である。
これらアゴニストをコードするヌクレオチド配列を、クローン化し、発現の制御配列を先行させて、それらに機能可能に結合させることができる。本明細書中で用いるように、「機能可能に結合させる」とは、ヌクレオチド配列が、これら制御配列の制御下での発現に適した読み枠内に存在することを意味する。
本発明にとって価値のある制御配列は、核内プロモーター配列、あるいは、エンハンサー配列及び／若しくは異種配列の核酸の発現を増加する他の制御配列であり得る。プロモーターは常時発現性又は誘導性とすることができる。異種配列の核酸の定常的発現が必要とされる場合、そのときには構成性プロモーターを用いる。周知の構成性プロモーターの例としては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の最初期プロモーター、ラウス肉腫のプロモーター、及び同様なものが挙げられる。構成性プロモーターの他の多数の例は、本分野で周知であり、本発明の実施に用いることができる。異種配列の核酸の制御された発現が必要とされる場合、そのときには誘導性プロモーターを用いなければならない。非誘導体では、誘導性プロモーターは「サイレントである」。「サイレントである」とは、誘導物質の不存在下では、異種配列の核酸の低発現が検出されるか又は発現が検出されず；しかしながら、誘導物質の存在下では、核酸異種配列の発現が起こることを意味する。発現レベルは、多くの場合、誘導物質の濃度を調節することによって制御することができる。発現を制御すると、例えば、誘導性プロモーターをより強く又はより弱く刺激するように誘導物質の濃度を調節すると、核酸異種配列の転写産物の濃度は影響を受け得る。核酸異種配列が遺伝子をコードする場合、合成されるタンパク質の量を制御することができる。従って、治療薬の濃度を調節することができる。周知の誘導性プロモーターの例は、エストロゲン若しくはアンドロゲンのプロモーター、メタロチオネインのプロモーター、又はエクジソンに応答するプロモーターである。他の多数の例は、本分野で周知であり、本発明の実施に用いることができる。構成性プロモーター及び誘導性プロモーター（大抵、多数の種類の細胞又は組織で働く）に加えて、組織特異的プロモーターを用いて、細胞又は組織に特異的な核酸の異種配列の発現を達成することができる。組織特異的プロモーターの良く知られた例としては、骨格筋α-アクチンのプロモーター、心筋アクチンのプロモーター、骨格筋トロポニンＣのプロモーター、収縮の遅い心筋のトロポニンＣのプロモーター、及びクレアチンキナーゼのプロモーター／エンハンサー等の様々な筋肉特異的プロモーターが挙げられる。本分野で周知の多数の筋肉特異的プロモーターが存在し、本発明の実施に用いることができる（筋肉特異的プロモーターの概説については、Ｍｉｌｌｅｒら著 (１９９３年) Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ １５：１９１―１９６を参照のこと）。
特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８アゴニスト抗体がＩｇＧ−２Ａ型の免疫グロブリンである。
別の特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８アゴニスト抗体がヒト化抗体である。
更に、ベクターがＴＲＰＭ８受容体の構成的に活性な変異体をコードするポリヌクレオチドを含有する可能性が考えられる。従って、ベクターが生物受容体で発現する場合、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群のような疾患の治療について議論した上述の治療効果を引き起こし得る関連タンパク質を産生するであろう。
本発明の範囲において、好ましくは、用いられるベクターが遺伝子治療での使用に適するウイルスベクター又は非ウイルスベクターである；例として、限定しないが、これらベクターを、レトロウイルス、アデノウイルス等に基づくウイルスベクターとすることができ、又は非ウイルスベクターの場合は、ＤＮＡ−リポソーム、ＤＮＡ−ポリマー、ＤＮＡ−ポリマー−リポソーム等の複合体とすることができる[“Ｎｏｎｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ”, Ｈｕａｎｇ, Ｈｕｎｇ及びＷａｇｎｅｒ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ(１９９９年)を参照のこと]。ＴＲＰＭ８アゴニストをコードする配列を含有するこれらウイルスベクター及び非ウイルスベクターを通常の方法によってヒト又は動物の体に直接的に投与することができる。あるいは、これらベクターを用いて、細胞、例えば、ヒト等の哺乳動物の細胞に生体外で形質転換、形質移入又は感染させ、続いてそれら細胞をヒト又は動物の体内に埋め込み、意図した治療効果を得ることができる。対象者への投与のため、これら細胞は、その生存可能性に悪影響を及ぼさない適当な媒体中に製剤化されるであろう。
［本発明の第二の治療的使用］
別の態様では、本発明は、流涙症の治療用又は予防用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アンタゴニスト又はそれらの組み合わせの使用に関する。
別の態様では、本発明は、流涙症の治療用又は予防用のＴＲＰＭ８アンタゴニスト又はそれらの組み合わせに関する。
別の態様では、本発明は、ＴＲＰＭ８アンタゴニスト又はそれらの組み合わせの対象者への投与を含む、対象者における流涙症の治療方法に関する。
「ＴＲＰＭ８」、「治療」及び「予防」という単語は、本発明の第一の使用に関連して既に説明されている。
本発明において、「流涙症」は、連続的で過剰な流涙の存在として定義される。この過剰な涙の生成は、例えば、寒冷、汚染された環境又は化学物質への曝露、角膜中の異物又は潰瘍といった刺激原として作用する外部刺激によって引き起こされ得る。流涙症は、例えば、急性結膜炎といった眼表面の炎症を引き起こす条件によっても引き起こされ得る。
あるときは、原因が、瞼の異常な位置（眼瞼外反）又は鼻涙管若しくは涙嚢における障害による、涙の排出系における欠陥である。誕生時から存在するのであれば、涙器系の障害が先天性であり得、この場合、鼻涙膜の無孔状態によるのが最も一般的である。これが成人で起こる場合は、涙嚢の感染症又は涙嚢炎により得る。時に、流涙症の原因は、瞼の輪筋の衰弱を引き起こす顔面神経麻痺である。流涙症の他の原因は、グレーブス−バセドウ病、アッカーマン症候群、動物、花粉等に対するアレルギー、細菌性結膜炎、及び眼瞼炎である。
従って、特定の実施形態では、流涙症は、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害に関連する。
特定の実施形態では、この医薬品は、ＴＲＰＭ８不活性化によって、冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減させる。
本発明では、「ＴＲＰＭ８受容体アンタゴニスト」は、ＴＲＰＭ８受容体に対して特異的に結合する分子として定義され、それが結合すると、ＴＲＰＭ８チャネルの活性の低下を引き起こす、すなわち、細胞再分極を引き起こすチャネルを通るナトリウム及びカルシウムを減少させる。
与えられた化合物がＴＲＰＭ８アンタゴニストであるか否かを決定する適切な方法は、本発明の第一の使用との関連で説明したＴＲＰＭ８受容体アゴニストの活性を検出するために説明した方法と一致する。
表３は、本発明で用いることができるＴＲＰＭ８アンタゴニストの例示的で非限定的な説明を示す。加えて、国際公開第２０１０／０２１８８２号公報の国際特許出願に記載された化合物を用いることができる。
［アンチセンスオリゴヌクレオチド］
特定の実施形態では、例えば、（その活性を阻害することを目的として）ＴＲＰＭ８をコードする核酸の転写及び／又は翻訳の阻害といった、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の発現の阻害に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、通常の塩基相補性によるか、又は、例えば、二本鎖ＤＮＡに結合する場合は、二重らせんの主溝における特異的相互作用を介して、その潜在的標的に結合することができる。本発明での使用のため、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む構築物を、例えば、細胞内で転写された場合に、ＴＲＰＭ８をコードする細胞ｍＲＮＡの一部分に少なくとも相補性であるＲＮＡを生成する発現プラスミドとして分布させることができる。あるいは、アンチセンス構築物が、生体外で形成され、細胞内に配置された場合に、標的核酸のｍＲＮＡ及び／又はゲノム配列とハイブリダイズすることによって遺伝子発現の阻害を引き起こす、オリゴヌクレオチドのプローブである。これらオリゴヌクレオチドプローブは、好ましくは、内因性ヌクレアーゼ、例えば、エキソヌクレアーゼ及び／又はエンドヌクレアーゼに抵抗性であり、従って、生体内で安定な、修飾オリゴヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチド用の例示的な核酸分子としては、ホスホロアミデート、ホスホチオネート及びメチルホスホネートのＤＮＡ類似体が挙げられる（例えば、米国特許第５１７６９６６号、米国特許第５２６４５６４号及び米国特許第５２５６７７５号を参照のこと）。加えて、アンチセンス療法で有用なオリゴマーを構築するための一般的な手法の概説については、例えば、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｒｏｌら著、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ６：９５８−９７６、１９８８年及びＳｔｅｉｎら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４８：２６５９−２６６８、１９８８年を参照されたい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して、例えば、標的遺伝子の−１０〜＋１０といった、翻訳の開始部位に由来するオリゴデオキシリボヌクレオチド領域が好ましい。アンチセンス手法は、標的ポリペプチドをコードするｍＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチドの設計（ＤＮＡかＲＮＡのどちらか）を伴う。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡ転写産物に結合して、翻訳を避け得る。
また、アンチセンス手法において遺伝子の非翻訳非コード５’又は３’領域に相補的なオリゴヌクレオチドを用いて、該ｍＲＮＡの翻訳を阻害し得るであろう。ｍＲＮＡの非翻訳５’領域に相補的なオリゴヌクレオチドは、ＡＵＧ開始コドンの相補体を含むべきである。ｍＲＮＡコード領域に相補的なオリゴヌクレオチドは、効果の弱い翻訳阻害剤であるが、本発明に従って用いることもできる。それらをｍＲＮＡの５’領域、３’領域又はコード領域とハイブリダイズするように設計する場合、アンチセンス核酸は、少なくとも６ヌクレオチドの長さを有するべきであり、好ましくは約１００ヌクレオチド未満の長さ、より好ましくは約５０、２５、１７又は１０ヌクレオチド未満の長さを有する。
好ましくは、試験管内での研究を行って、アンチセンスオリゴヌクレオチドが遺伝子発現を阻害する能力を測定するべきである。有利なことに、これらの研究は、オリゴヌクレオチドのアンチセンス遺伝子阻害と非特異的生物学的効果とを識別するコントロールを用い得る。また、これらの研究が、標的のＲＮＡ又はタンパク質のレベルを体内コントロールのＲＮＡ又はタンパク質のレベルと比較することも好ましい。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて得られた結果は、コントロールオリゴヌクレオチドを用いて得られた結果と比較することができる。コントロールオリゴヌクレオチドは被験オリゴヌクレオチドとほぼ同じ長さを有すること、及びオリゴヌクレオチド配列は標的配列への特異的ハイブリダイゼーションを妨げるのに必要であるだけアンチセンス配列と異なること、が好ましい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖のＤＮＡ又はＲＮＡ又はキメラ混合物又はそれらの誘導体又は修飾型とすることができる。オリゴヌクレオチドを塩基、糖又はリン酸骨格を修飾して、例えば、分子の安定性、そのハイブリダイゼーション能力等を向上させることができる。オリゴヌクレオチドは、ペプチド（例えば、それらに宿主細胞受容体を標的とさせるため）又は細胞膜通過を助ける薬剤（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら著、Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. Ｕ.Ｓ.Ａ. ８６： ６５５３−６５５６、１９８９年； Ｌｅｍａｉｔｒｅら著、Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ８４： ６４８−６５２、１９８７年； ＷＯ８８/０９８１０）若しくは血液脳関門通過を助ける薬剤（国際公開第８９/１０１３４号）又は挿入剤（Ｚｏｎ著、Ｐｈａｒｍ. Ｒｅｓ. １９８８年、５： ５３９−５４９）のような他の結合基を含むことができる。この目的のため、オリゴヌクレオチドを別の分子、例えば、ペプチド、担体物質、ハイブリダイゼーションにより誘発される切断剤等と共役結合させることができる。
幾つかの事例では、内因性ｍＲＮＡの翻訳を抑制するのに充分なアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞内濃度を達成するのが困難なことがあり得る。従って、好ましい手法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがｐｏｌ ＩＩＩ又はｐｏｌ ＩＩの強力なプロモーターの制御下に配置される組み換えＤＮＡ構築物を用いる。
あるいは、遺伝子の調節領域（すなわち、プロモーター及び／又はエンハンサー）に相補的なデオキシリボヌクレオチド配列を標的とし、体内の標的細胞において遺伝子の転写を妨げる３重ヘリックス構造を形成して（Ｈｅｌｅｎｅら著、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ. ６(６)： ５６９−８４、１９９１年）、標的遺伝子の発現を減少させることができる。
幾つかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドがアンチセンスモルフォリンである。
［ＤＮＡ酵素］
別の特定の実施形態では、特異的なＤＮＡ酵素を用いてＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の発現を阻害する。ＤＮＡ酵素は、アンチセンスオリゴヌクレオチド技術とリボザイム技術の両方のメカニズム特徴の幾つかを含有する。ＤＮＡ酵素を、アンチセンスオリゴヌクレオチドと同様に、特定の核酸配列（本事例では、ＴＲＰＭ８をコードする配列）の標的配列を認識するように設計する；しかしながら、リボザイムと同様に、ＤＮＡ酵素は、触媒的であり、標的核酸を特異的に切断する。
［リボザイム］
別の特定の実施形態では、標的ｍＲＮＡの転写産物を触媒的に切断して、活性を阻害することが意図されるＴＲＰＭ８をコードするｍＲＮＡの翻訳を妨げるように設計された、特異的なリボザイムを用いる。リボザイムは、特異的なＲＮＡ切断[概説のため、Ｒｏｓｓｉ著、１９９４年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４： ４６９−４７１を参照のこと]を触媒することができるＲＮＡ酵素分子である。リボザイム分子の配列は、好ましくは、標的ｍＲＮＡに相補的な１個又は２個以上の配列と、ｍＲＮＡ切断に関与する周知の配列又は機能的に等価な配列［例えば、米国特許第５０９３２４６号を参照のこと］とを含む。
本発明で用いるリボザイムとしては、ハンマーヘッド型リボザイム、エンドリボヌクレオアーゼＲＮＡ等が挙げられる［Ｚａｕｇら著、１９８４年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：５７４−５７８］。
リボザイムは、修飾オリゴヌクレオチドで構成することができ（例えば、安定性、指向性等を高めるため）、生体内で標的遺伝子を発現する細胞に分布させるべきである。好ましい分布方法は、リボザイムを「コードする」ＤＮＡ構築物をｐｏｌ ＩＩＩ又はｐｏｌ ＩＩの強力な構成性プロモーターの制御下で用いることを伴い、形質転換された細胞は、内因性標的メッセンジャーを破壊するのに充分な量のリボザイムを産生して、翻訳を阻害するであろう。他のアンチセンス分子と対照的に、リボザイムは触媒的であるため、より低い細胞内濃度で効果があることを必要とする。
［マイクロＲＮＡ］
別の特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８をコードする配列に特異的なマイクロＲＮＡを用いる。知られているように、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、２１〜２５ヌクレオチドの長さの一本鎖ＲＮＡであり、ＲＮＡ干渉経路を用いた複数過程によって、他の遺伝子の発現を調節する能力を有する。
［ｉＲＮＡ］
別の特定の実施形態では、活性を阻害することを意図されるＴＲＰＭ８をコードする配列に特異的な小型干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）のような干渉ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）を用いる。
小型干渉ＲＮＡ、すなわちｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉によって標的遺伝子の発現を阻害することができる薬剤である。ｓｉＲＮＡは、化学的に合成することができるか、又あるいは、試験管内転写によって得ることができるか若しくは標的細胞において生体内で合成することができる。ｓｉＲＮＡは、典型的に、長さが１５〜４０ヌクレオチドの二本鎖のＲＮＡからなり、１〜６ヌクレオチドの３’及び／又は５’突出領域を含有し得る。突出領域の長さは、ｓｉＲＮＡ分子の全長とは無関係である。ｓｉＲＮＡは標的メッセンジャーの分解又は転写後サイレンシングによって作用する。
ｓｉＲＮＡは、いわゆるｓｈＲＮＡ（短ヘアピンＲＮＡ）と呼ぶことができ、ｓｉＲＮＡを形成している反平行鎖がループ又はヘアピン領域により接続されることを特徴とする。ｓｈＲＮＡは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩのプロモーターＵ６のようなプロモーターの制御下で、プラスミド又はウイルス、具体的にはレトロウイルスのよってコードすることができる。
特定の実施形態では、本発明で用いることができるｓｉＲＮＡがＴＲＰＭ８をコードする遺伝子又はこのタンパク質をコードするゲノム配列のｍＲＮＡに実質的に相同である。「実質的に相同」は、標的ｍＲＮＡに充分に相補的又は類似する配列を有し、該ｓｉＲＮＡがＲＮＡ干渉によって標的ｍＲＮＡの分解を引き起こすことができるものとして定義する。この干渉を引き起こすのに適するｓｉＲＮＡとしては、ＲＮＡにより形成されたｓｉＲＮＡの他に、下記のような、様々な化学修飾を含有するｓｉＲＮＡも含む：
- ヌクレオチド間の結合が、ホスホロチオエート結合のような、天然に存在するものと異なるｓｉＲＮＡ；
- フルオロフォアのような、機能性試薬を有するＲＮＡ鎖のコンジュゲート；
- ２’位のヒドロキシルの異なる官能基での修飾により、ＲＮＡ鎖の末端における、特に３’末端における修飾；
- ２’−Ｏ−メチルリボース又は２’−Ｏ−フルオロリボースといった、２’位におけるＯ−アルキル化残基のような、修飾した糖を有するヌクレオチド；
- ハロゲン塩基（例えば、５−ブロモウラシル及び５−ヨードウラシル）、アルキル化塩基（例えば、７−メチルグアノシン）のような、修飾した塩基を有するヌクレオチド。
本発明で用いることができるｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡは、当業者に既知の幾つかの技術を用いて得ることができる。ｓｉＲＮＡを設計するための基礎とされるＴＲＰＭ８をコードするヌクレオチド配列の領域は、限定せず、コード配列の領域（開始コドンと終止コドンとの間）を含有することができ、あるいは、５’又は３’非翻訳領域、好ましくは長さが２５〜５０ヌクレオチドであって開始コドンから３’センス位置のいずれかの位置におけるものを含有することができる。ｓｉＲＮＡを設計する方法は、ＮがＴＲＰＭ８をコードする配列のいずれかのヌクレオチドであり得るモチーフＡＡ(Ｎ１９)ＴＴの同定と、高いＧ／Ｃ含量を有するそれらの選択とを伴う。このモチーフが見つからない場合、Ｎがいずれかのヌクレオチドであり得るモチーフＮＡ(Ｎ２１)を同定し得る。
特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８阻害剤が、表３（５）［配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９］に示す特異的ｉＲＮＡによって形成される群から選択される特異的ｉＲＮＡのような、ＴＲＰＭ８に特異的なｉＲＮＡである。
［阻害性ペプチド］
別の特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８阻害剤ペプチドを用いて、このタンパク質がそのいずれかの機能、特に、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンのチャネル通過を果たすのを妨げる。
「阻害性ペプチド」という用語は、ここで用いるように、ＴＲＰＭ８に結合してその活性を上述するように阻害することができる、すなわち、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンがＴＲＰＭ８チャネルを通過するのを阻害することができるペプチドを指す。
［阻害性抗体］
別の特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８阻害剤抗体を用いて、このタンパク質がそのいずれかの機能、特に、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンのチャネル通過を果たすのを妨げる。従って、ＴＲＰＭ８「阻害剤」抗体は、ここで用いるように、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してナトリウムイオン及びカルシウムイオンのチャネル通過を阻害することができる抗体を指す。前記抗体は、当業者に既知のいずれかの方法を用いて調製することができる。ＴＲＰＭ８に結合する能力を有する抗体を同定すれば、阻害剤の同定のためのアッセイを用いて、このタンパク質の活性を阻害することができる抗体を選択できるであろう［例えば、Ｍｅｔｚ Ｓら著、２００８年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ. ２８３：５９８５−５９９５を参照のこと］。
［化合物］
別の特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８と接触するときにこのタンパク質の活性を減少させる化合物を用いる。実例としては、これら化合物に限定しないが、ＢＣＴＣ、ＣＴＰＣ、チオ−ＢＣＴＣ、ＳＢ−４５２５３３、ＳＫＦ９６３６５、エコナゾール、クロトリマゾール、ＡＣＡ、ＡＭＴＢ、カプサゼピン、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ及びＭＡＤ２ｅ等の表３（化合物８〜２０）に示す化合物が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の第二の使用に用いるＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）から選択されるアンタゴニストである。
別の特定の実施形態では、ＴＲＰＭ８アンタゴニストがＴＲＰＭ８に特異的なアンタゴニストである。
［本発明の第二組成物］
別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物（これ以降は、本発明の第二組成物）に関する。
「ＴＲＰＭ８アンタゴニスト」という用語は、既に説明しており、本発明の第二組成物に関連して同様に用いる。
「医薬として許容されるビヒクル」という用語及び組成物の投与経路は、本発明の第一組成物に関連して既に説明している。
「流涙症」という用語は、既に詳細に説明しており、本組成物に関連して同様に用いる、従って、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害のような様々な障害における症状として起こる流涙症を指す。
特定の実施形態では、本発明の第二組成物に用いるＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）から選択されるアンタゴニストである。
抗生物質だけでなく中国特許出願公開第１０１６１２１９９号明細書、国際公開第０８／０６６６４４号、ロシア特許第２３０５５１７号、中国特許出願公開第１７７５２６１号明細書、中国特許出願公開第１７７５２６３号明細書、中国特許出願公開第１５６５５０１号明細書、中国特許出願公開第１１９９６１７号明細書及び特開昭５７−１７９１２１号明細書に記載された組成物のような、流涙症の治療に有用な薬物は、当業者に知られている。
別の態様において、本発明は、流涙症の治療用医薬品を製造するための本発明の第二組成物の使用に関する。別の態様において、本発明は、流涙症の治療用の本発明の第二組成物に関する。第三態様において、本発明は、対象者への本発明の第二組成物の投与を含む、対象者における流涙症の治療方法に関する。
下記実施例は、本発明を説明し、本発明の範囲を限定するものとして考えるべきでない。
無処置の冷感受性神経終末の温度感受性及び符号化能を機能的に定義するため、野生型マウスの眼の角膜の神経終末インパルス（ＮＴＩ）活動を「試験管内で」記録した（Ｂｒｏｃｋ, Ｊ. Ａ.ら著、１９９８年、Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ ５１２：２１１−２１７）。低温受容器終末を、冷却で頻度が増加した３４℃での自発的神経インパルスによって同定し、メントールの適用への応答に加えて、復温によって静めた（図１Ａ）（Ｓｃｈａｆｅｒ, Ｋ.ら著、１９８６年、Ｊ.Ｇｅｎ. Ｐｈｙｓｉｏｌ ８８：７５７−７７６）。７２％の冷感受性終末は、加熱パルスに対しても応答し（逆説的反応）（Ｌｏｎｇ, Ｒ. Ｒ.著、１９７７年、Ｊ. Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ. ４０：４８９−５０２）、１００ｎＭカプサイシンに対しても応答した（６５％）。
基礎体温（３４℃）での冷感受性神経終末の自発的発火頻度は４．０±０．４インパルス／秒（ｎ＝５５）であった。冷感受性神経終末は、時折、非常に規則的な間隔の２以上の活動電位のバーストにみられるような、多数のユニークな電位のいずれにも応答して、自発的に興奮した。３４℃から２０℃への冷却パルスは、温度低下に伴って徐々に増加し、ピーク頻度に達し、より低い温度に達した後に抑制され又は静められるインパルス放電を誘発した（図１Ａ及び１Ｂ）。冷却勾配の間、５５個の冷感受性終末の全てについて記録した平均発火頻度及び温度低下の経時変化を図１Ｂに表す。冷却勾配に伴って頻度増加を誘発する温度閾値は、２℃より小さかった（平均値−１．５±０．２℃、図１Ｃ）。温度が１℃以下低下したとき、約３０％の温度感受性ユニットは既にその発火頻度を著しく増加させていた。冷却勾配の間のピーク頻度の平均値は３７．６±１．８インパルス／秒（ｎ＝５５）であった。
角膜低温受容器の温度感受性は、連続的な冷却勾配の間の温度低下の摂氏度あたりの発火頻度における変化として表現され、記録したユニット間で変化した。平均勾配は６．３±１．０インパルス／秒／℃（ｎ＝５５）であった（図１Ｄの赤線）。３４℃〜２４℃の間、−２．５℃の冷却段階を施して、冷感受性終末が持続的温度を符号化する能力も評価した（図１Ｅ）。最初の温度降下は、新たな定常レベルに適応させられる発火頻度の一時的増加を生じた。角膜低温受容器は、広範な温度範囲にわたって静温度を符号化することができた。低温に対する応答は、発火頻度の増加によって特徴付けられた；発火パターンの際立った変化が多数の事例で突発するようになり（図１Ｅ、表１）、電位波形の一時的変形が表示された（Ｂｒｏｃｋ, Ｊ. Ａ.ら著、１９９８年、Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ ５１２：２１１−２１７）。図１Ｆは、１０個の低温受容器についての発火頻度の静的変化及び動的変化をまとめており、温度の小さな変化に対する角膜受容器の顕著な温度感受性を示す。
冷感受性求心性神経の周知の活性化物質であるメントール（５０μＭ）（Ｓｃｈａｆｅｒ, Ｋ．ら著、１９８６年、Ｊ. Ｇｅｎ. Ｐｈｙｓｉｏｌ. ８８：７５７−７７６）は、試験した終末の９８％において自発活動を増加させた（図１Ａ）（３．４±０．３インパルス／秒〜１８．４±１．４インパルス／秒；ｐ＜０．００１、ｎ＝４４、対応ｔ検定）。３４℃で突発的な発火パターンを有する終末の割合は、メントールを用いた灌流の間（４４％）、処理前（５％）よりもほぼ１０倍高かった。メントールは、冷却に対する終末の応答を鋭敏にした：メントールの存在下、冷却勾配は発火頻度の増加を誘発し、より高温で（コントロール：２６．７±０．５℃；メントール：２８．６±０．５℃、ｎ＝４４；ｐ＜０．００１、対応ｔ検定）ピーク頻度に達し、より高温で（コントロール：２３．８±０．４℃；メントール：２５．２±０．４℃；ｐ＜０．０５、対応ｔ検定）静まった。ＢＣＴＣは、試験管内においてＴＲＰＭ８イオンチャネルの強力且つ可逆的な遮断薬である（Ｍａｄｒｉｄ, Ｒ.ら著、２００６年、Ｊ. Ｎｅｕｒｏｓｃｉ. ２６：１２５１２−１２５２５；Ｊｏｒｄｔ, Ｓ. Ｅ.ら著、２００４年、Ｎａｔｕｒｅ ４２７：２６０−２６５）。感受性終末に対する飽和濃度のＢＣＴＣ（１０μＭ）の効果を研究した。低温誘発放電及びメントール誘発放電の自発活動及び発火頻度増加は徐々に低下し、９０分間のＢＣＴＣ灌流後にほぼ静まった。これらＢＣＴＣの効果はＴＲＰＡ１(−／−)マウスでも観察された。活動の低下は、ＢＣＴＣ除去に対して部分的に逆であり、薬物の不存在下では観察されなかった。これは、温度感受性神経終末の活動が主としてＴＲＰＭ８チャネルに依存したことを示唆している。メントールの刺激効果と対照的に、２８個の冷感受性神経終末で試験した特異的ＴＲＰＡ１アゴニストであるアリル−イソチオシアネート（ＡＩＴＣ、１００μＭ）（Ｂａｎｄｅｌｌ, Ｍ.ら著、２００４年、Ｎｅｕｒｏｎ ４１：８４９−８５７）は、それらのうちの２４個において自発活動又は低温誘発活動の改変に失敗した。４個の神経終末のみが、基礎体温にてＡＩＴＣで灌流したとき、発火頻度の有意な増加を示した（データは示さず）。これは、冷感受性角膜終末の大部分においてＴＲＰＡ１チャネルの発現が欠けているか又は少ないことを示唆している。要するに、これらの結果は、先に報告されているＴＲＰＭ８及びＴＲＰＡ１発現の限定的重複（Ｓｔｏｒｙ, Ｇ. Ｍ.ら著、２００３年、Ｃｅｌｌ １１２：８１９−８２９）とも一致する。
ＩＫＤは、温度低下による感覚ニューロンの活性化に対する興奮性ブレーキとして作用するｓｈａｋｅｒ様電位依存型カリウム電流であり、温度受容器における熱閾値を決定するのに貢献する（Ｍａｄｒｉｄ, Ｒ.ら著、２００９年、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ. ２９：３１２０−３１３１）。電流ＩＫＤ遮断薬である４−アミノピリジン（４−ＡＰ、１００μＭ）を用いて、この電流が角膜の冷覚神経末端の温度感受性に影響を及ぼすか否かを調査した。実験した９個のユニットのうちの３個で、４−ＡＰの灌流後に自発活動が有意に増加したが、これら終末の冷覚閾値において並行する変化は認められなかった。対照的に、４−ＡＰで処理した全ての終末において、低温応答の平均ピーク頻度をコントロール値の３９±６％低下させた（ｐ＜０．００１、ｎ＝９）。要するに、これらのデータは、マウス角膜の冷受容器神経終末の熱閾値が、少なくとも有意には、ｓｈａｋｅｒ様Ｋｖ１チャネルによって決定されないこと、これら終末が低閾値型の冷受容器ニューロンに属すること（Ｂｅｌｍｏｎｔｅ, Ｃ.ら著、２００９年、Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ. １９６：１３−３０）を示唆する。
続いて、ＴＲＰＭ８制御配列の制御下で強化黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ）を発現するように遺伝子操作したマウス（ＴＲＰＭ８−ＥＹＦＰマウス、図２）を用いて、冷感受性チャネルＴＲＰＭ８を発現していることが推定される神経線維の存在、形態及び密度をマウス角膜において分析した。推定ＴＲＰＭ８陽性神経線維は角膜全体のいたるところに均一に分布していた。角質実質神経束は角膜実質の外側３分の１に入り込んでいる（図２Ａ〜Ｃ）。９個の角質実質軸索のうちおよそ１個がＴＲＰＭ８陽性であった（図２Ｃ）。角膜実質神経叢からの分枝は、角膜実質と角膜上皮との間に位置するボーマン層に侵入すると、基底上皮細胞の下で、互いから角膜の中心に向かって平行して走る幾つかの基底下神経線維（線維綱）へ分岐する（図２Ｄ〜Ｈ）。幾つかのＴＲＰＭ８陽性基底下繊維は、この基底下神経叢内部で既に一本の最終末端を生じた（図２Ｈ、矢印）。しかしながら、それらの大部分は、表面上皮層に向かって上がり、非対称な放射状の房として終わる側枝を生じる（図２Ｉ〜Ｋ）。非蛍光知覚線維とは違って、おそらく、ポリモーダル線維及び機械侵害受容線維、ＴＲＰＭ８陽性終末軸索は、上皮内部でまばらに分枝して、最も外側の表面上皮細胞層で少数の毛筆状終末として終わった（図２Ｊ〜Ｋ）。全ての事例において、基底下上皮繊維綱及び上皮内末端終末は数珠状の形態を示した（図２Ｈ〜Ｋ）。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）及び神経フィラメントに対する二重免疫蛍光染色を用いることによって、推定冷受容器線維が、基底下神経線維の総数のおよそ１２％及び表面上皮内神経終末の約１０％を占めると決定した（方法の節も参照のこと；図２Ｃ、Ｆ、Ｋ、Ｌ）。
次に、ＴＲＰＭ８(−／−)−ＥＧＦＰ ｋｉマウスにおける低温誘発神経インパルス放電を調査して（Ｄｈａｋａ, Ａ.ら著、２００７年、Ｎｅｕｒｏｎ ５４：３７１−３７８）、冷感受性に対するＴＲＰＭ８チャネルの寄与を決定した。１２個のＴＲＰＭ８(−／−)角膜における知覚終末応答の記録を試みた。しかしながら、完全な角膜表面を記録ピペットで繰り返し調査した数百回の試験（図３Ａ、点線）のうち、１４個の神経終末でのみ自発活動が検出された。これらの事例では、自発活動は低頻度のものであり（０．６±０．２インパルス／秒、ｎ＝１４）、１個のＴＲＰＭ８(−／−)終末においてのみ、冷却勾配の間に発火頻度が増加し、２８．４℃の閾値温度と冷却勾配の間２４．７℃で３インパルス／秒のピーク頻度とを有した。メントールはＴＲＰＭ８チャネルの強力な活性化物質である（ＭｃＫｅｍｙ, Ｄ. Ｄ.ら著、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ ４１６：５２−５８）。５０μＭメントールの灌流は、３４℃の基礎体温でも又は冷却勾配の間でも、発火頻度の増加を生じなかった（ｎ＝６）（図３Ａ、点線）。この結果は、ＴＲＰＭ８の発現についての冷感受性終末における自発活動及び低温誘発活動の依存性の存在と一致する。カプサイシン（１００ｎＭ）は、ＴＲＰＭ８(−／−)角膜において検知した６個の活動性ユニットで試験して、２個の終末において少しのインパルス（それぞれ、５インパルス及び８インパルス）を誘発し、他では３０秒を超えて持続する力強い放電を誘発した。
ＴＲＰＭ８(−／−)マウスで観察された自発活動及び低温誘発活動の深刻な阻害と対照的に、ＴＲＰＡ１(−／−)マウスの角膜神経終末（Ｋｗａｎ, Ｋ. Ｙ.ら著、２００６年、Ｎｅｕｒｏｎ. ５０：２７７−２８９）は、野生型動物のものと同様な発火頻度及び冷却への応答を示した（図３Ｂ）。要するに、これらの結果は、ＴＲＰＡ１チャネルが角膜冷感受性終末の冷感受性に対する重要な分子決定因子でないことを確認する。これらの結果は、培養三叉神経知覚ニューロンにおいて得られた我々の先の知見と一致する（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ., ２００９年、２９：３１２０−３１３１）。ＴＲＰＭ８(−／−)の角膜の冷覚神経終末が存在しなかったか又は形態的に変化させられた可能性を排除するために、これら角膜をＧＦＰに対する抗体で染色して、短縮型ＴＲＰＭ８チャネルを発現した神経線維の形態を可視化した（Ｄｈａｋａ, Ａ.ら著、 ２００８年、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ. ２８：５６６−５７）。角膜周囲の様々な領域における染色された神経線維の分布は、ＴＲＰＭ８(−／−)動物の間で変動が大きかった。それにもかかわらず、上皮神経綱及び房状の上皮内神経終末の一般的形態は、全ての事例において、ＴＲＰＭ８-ＥＹＦＰ陽性線維のものと類似した。更に、終末の総合密度において有意な相違は認められず、よって、電気生理学的検査において観察された活動及び低温応答の欠如は、記録ピペットが届かなかった終末のせいである可能性が排除された。
加えて、ＴＲＰＭ８．３０チャネルの低発現により低温への応答が低減することが予測されるＴＲＰＭ８(＋／−)マウスで、低温誘発活動を調査した。これら動物では、３０％の神経終末は自発活動性であったが、自発活動を示す低温非感受性ユニットが例外的であった（７％）野生型動物とは対照的に、低温及びメントール感受性を欠いた。活動性の神経終末の間で、３４℃での平均自発活動はＴＲＰＭ８(＋／＋)動物よりも有意に低かった（２．２±０．４インパルス／秒対４．４±０．９インパルス／秒、ｎ＝１１；ｐ＝０．０２５、マン−ホイットニー検定）一方、冷却勾配の間、発火頻度の増加を誘発するのに必要な温度である閾値温度は野生型マウスよりも低い温度であり（３０．６±０．５℃対３２．７±０．４℃、ｐ＝０．００４、マン−ホイットニー検定）、冷却の間の平均ピーク頻度はＴＲＰＭ８(＋／−)角膜において野生型マウスよりも有意に低い（１９．４±３．４インパルス／秒対３３．８±３．５インパルス／秒、ｐ＝０．００８、ｔ検定）ことが立証された（図３Ａ、実線）。メントール（５０μＭ）は、ＴＲＰＭ８(＋／−)マウスにおいて、ＴＲＰＭ８(＋／＋)動物よりは有意に低かったが、基礎体温における発火頻度、冷覚閾値及びピーク頻度を高めた（図３Ａ、実線）。
次に、涙の生成が低温受容器線維の神経活動に関連するのであれば、自発活動を欠くＴＲＰＭ８(−／−)マウスでは基礎涙流量が減少するであろうと推論した。図４Ａは、これが実際に事実であったことを示す。涙液量は、涙で湿ったときに色が変化するフェノールレッド糸が染色された長さとして表され、２分間収集され、基礎条件下ＴＲＰＭ８(−／−)マウスで測定した涙液量（１．５±０．２ｍｍ、ｎ＝２３）は、野生型動物（３．７±０．４ｍｍ、ｎ＝３５、ｐ＜０．００１）と比較して有意に低かった。対照的に、ＴＲＰＡ１(−／−)マウスの基礎流涙量は、野生型動物と有意に相違しなかった（図４Ａ、黒色柱）。一方で、ポリモーダル侵害受容器のＴＲＰＶ１チャネル及びＴＲＰＡ１チャネルの２つの周知の刺激剤であるカプサイシン（１μＭ）及びＡＩＴＣ（５００μＭ）の局所適用は、ＴＲＰＭ８(−／−)マウス及び野生型マウスの眼において涙流量を有意に増加させ、ビヒクルは増加させなかった（図４Ｂ）。
次に、角膜温度と基礎流涙量との間の関係性がヒト対象者においても存在するか否かを確認することを試み、別々のセッションにおいて、３２％の一定湿度下で１８℃、２５℃及び４３℃の環境温度に１０分間曝露した１１人の若年のヒト（２８．９±１．８歳）ボランティアの流涙量を測定した。これらの環境温度への曝露は、角膜温度をそれぞれ３２．４±０．４℃、３４．２±０．１℃及び３６．０±０．２℃にさせた。これらの値は有意に相違した（ｐ＜０．００１、反復測定ＡＮＯＶＡ）。対照的に、４３℃の環境でのみ、流涙量が有意に低下した：１７．１±１．４ｍｍ対２５℃で２２．８±１．２ｍｍ又は１８℃で２３．２±２．３ｍｍ（反復測定ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．００６）（図４Ｃ）。４３℃への曝露（角膜温度３６±０．１℃）を６２．５％の環境湿度水準で繰り返すと、３２％湿度環境よりも流涙流量の減少は変わらなかった（１７．６±２．４ｍｍ）。これら実験を、ヒトでの実験で使用した同一環境条件に置くことによって、麻酔した野生型マウス及びＴＲＰＭ８(−／−)マウスで再現した、つまり、これらマウスを一定の湿度条件下で高度及び中程度の環境温度に曝露した。野生型マウスの平均角膜温度が３６．４±０．２℃（ｎ＝１１）まで上昇させられたとき、流涙は１．８±０．４ｍｍまで減少し（図４Ａ）、一方、中程度の温度環境では、平均角膜温度は２７．２±０．１℃であり（ｎ＝６）、流涙値は４．６±０．８ｍｍであった（ｐ＝０．０１７、マン−ホイットニー検定）。対照的に、同様の条件に曝露したＴＲＰＭ８(−／−)マウスでは、角膜表面温度が変化したとき、流涙流量が有意に相違しなかった（図４Ａ）。
別の態様では、本発明は、少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルとを含む組成物に関する。
[1]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせの使用。
[2]
前記疾患が眼球乾燥症である、[1]の使用。
[3]
前記アゴニストがＴＲＰＭ８活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、[2]の使用。
[4]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが表１に記載されたアゴニストから選択される、[1]〜[3]のいずれかの使用。
[5]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体から選択される、[4]の使用。
[6]
少なくとも１種のＴＲＰＭ８アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[7]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療用医薬品を製造するための[6]の組成物の使用。
[8]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが表１に示すＴＲＰＭ８アゴニストから選択される、[6]又は[7]の組成物又は使用。
[9]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＴＲＰＭ８アゴニスト及び／又はメントール若しくはその誘導体でないアゴニストから選択される、[6]の組成物又は[7]若しくは[8]の使用。
[10]
前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８に特異的なアゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体から選択される、[9]の使用又は組成物。
[11]
流涙症の治療用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アンタゴニストの使用。
[12]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、[11]の使用。
[13]
前記アンタゴニストがＴＲＰＭ８不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、[11]又は[12]の使用。
[14]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される、[11]〜[13]のいずれかの使用。
[15]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、[14]の使用。
[16]
少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[17]
流涙症の治療用医薬品を製造するための[16]の組成物の使用。
[18]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、[17]の使用。
[19]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される、[16]の組成物又は[17]若しくは[18]の使用。
[20]
前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、[19]の組成物又は使用。

Claims (20)

  1. 眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アゴニスト又はその組み合わせの使用。
  2. 前記疾患が眼球乾燥症である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記アゴニストがＴＲＰＭ８活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、請求項２に記載の使用。
  4. 前記ＴＲＰＭ８アゴニストが表１に記載されたアゴニストから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体から選択される、請求項４に記載の使用。
  6. 少なくとも１種のＴＲＰＭ８アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
  7. 眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される１又は２以上の疾患の治療用医薬品を製造するための請求項６に記載の組成物の使用。
  8. 前記ＴＲＰＭ８アゴニストが表１に示すＴＲＰＭ８アゴニストから選択される、請求項６又は７に記載の組成物又は使用。
  9. 前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＴＲＰＭ８アゴニスト及び／又はメントール若しくはその誘導体でないアゴニストから選択される、請求項６に記載の組成物又は請求項７若しくは８に記載の使用。
  10. 前記ＴＲＰＭ８アゴニストがＷＳ−５（エチル３−(ｐ−メンタン−３−カルボキサミド)）、ＣＰＳ３６９、ＣＰＳ３６８、ＣＰＳ１２５、フレスコラートＭＧＡ−２異性体、クーリングエージェント１０、(−)−イソプレゴール（クールアクトＰ(登録商標)）、比率約６２：３８の(＋)−シス及び(−)−トランスｐ−メンタン−３,８−ジオール（クールアクト３８Ｄ(登録商標)）、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、ＩＦＦ製新ＧＲＡＳ冷却物質、イシリン、５−メチル−４−(１−ピロリジニル)−３−[２Ｈ]−フラノン、４,５−ジメチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、４−メチル−３−(１−ピロリジニル)−２[５Ｈ]−フラノン、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ＷＳ−１１（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル酸)−アミド）、ＷＳ−１２（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(４−メトキシフェニル)−アミド）、ＷＳ−１４（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド）、ＷＳ−２３（２−イソプロピル−Ｎ−２,３−トリメチルブチルアミド）、ＷＳ−３０（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２,３−ジヒドロキシ−プロピル）、ＷＳ−１４８（１−(ジ−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン）、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、ＰＭＤ−３８（ｐ−メンタン−３,８−ジオール）、ＴＲＰＭ８に特異的なアゴニスト抗体、及び構成的に活性なＴＲＰＭ８変異体から選択される、請求項９に記載の使用又は組成物。
  11. 流涙症の治療用医薬品を製造するためのＴＲＰＭ８アンタゴニストの使用。
  12. 前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記アンタゴニストがＴＲＰＭ８不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、請求項１１又は１２に記載の使用。
  14. 前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
  15. 前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
  16. 少なくとも１種のＴＲＰＭ８アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも１種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
  17. 流涙症の治療用医薬品を製造するための請求項１６に記載の組成物の使用。
  18. 前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー（動物、花粉等）、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが表３に示すＴＲＰＭ８アンタゴニストから選択される、請求項１６に記載の組成物又は請求項１７若しくは１８に記載の使用。
  20. 前記ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＰＭ８配列に特異的なＤＮＡ酵素、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子に特異的なマイクロＲＮＡ、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、ＴＲＰＭ８をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉ＲＮＡ、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、ＴＲＰＭ８に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、ＢＣＴＣ（Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−カルボキサミド）、ＣＴＰＣ（(２Ｒ)−４−(３−クロロ−２−ピリジニル)−２−メチル−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペラジン−カルボキサミド）、チオ−ＢＣＴＣ（Ｎ-(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−(３−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピラジン−１(２Ｈ)−(チオ)カルボキサミド）、ＳＢ−４５２５３３（Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(２−[エチル(３−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア）、ＳＫＦ９６３６５（１−[２−(４−メトキシフェニル)−２−[３−(４−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−１Ｈ−イミダゾール）、エコナゾール（１−[２−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)エチル]−１Ｈ−イミダゾール）、クロトリマゾール（１−[(２−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール）、ＡＣＡ（Ｎ−(ｐ−アミルシンナモイル)アントラニル酸）、ＡＭＴＢ（Ｎ−(３−アミノプロピル)−２−{[(３−メチルフェニル)メチル]オキシ}−Ｎ−(２−チエニルメチル)−ベンズアミド）、カプサゼピン（Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボチオアミド）、フェナントロリン、ＭＡＤ１ｄ（Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−４−カルボキサミド）、ＭＡＤ２ｅ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルバメート）からなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物又は使用。
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