JP5105873B2 - Trp−p8活性化合物と治療的処置方法 - Google Patents
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Description
皮膚に適用したときに生理学的な冷感(クールセンセーション)を生じさせる化合物が知られており、例えば、"New Compounds with the Menthol Cooling Effect," H. R. Watson等, J Soc. Cosmet. Chem., 1978, 29,1185-200が参照できる。
Wei, E.T.等, J. Pharm. Pharmacol., 1983, 35(2), 110-112は、その冷感誘起特性に由来して「イシリン(icilin)」と名付けられた次の式の化合物(AG-3-5としても知られている)又は3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-ニトロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンを記述している:
米国特許第4150052号は、皮膚に対して生理学的な冷感作用を有することが報告されている例えば式IIa3-1:
のメンタンカルボキシアミド化合物を開示している。
米国特許第4070496号は、皮膚に対して生理学的な冷感作用を有することが報告されているある種のホスフィンオキシド(R1R2R3P=O)化合物及び組成物を開示している。
米国特許第3821221号は、抑制薬又は興奮薬として中枢神経系を有することが知られているある種のテトラヒドロピリミジン-2-オン化合物を開示している。
しかして、生理学的な冷感(クールセンセーション)をつくり出す(「冷感誘起」)ことが知られているものを含むある種の化合物、例えば上述のテトラヒドロピリミジン-2-オン類、ホスフィンオキシド類、メンタンカルボキシアミド化合物、アルキル置換アルキルアミド化合物、及びαケトエナミン類が有用な生物活性、例えば抗腫瘍活性を示すことが発見された。
従って、本発明は、例示的実施態様において、Trp-p8レセプターを活性化する化合物を提供する。実施態様では、本発明は、癌性細胞中へのカルシウムイオンの流入を増大させる化合物(つまり、「流束活性化」又は「流束促進」化合物)及び治療方法を提供する。実施態様では、本発明は、例えばアポトーシスを生じさせることにより、癌性細胞を抑制又は死滅させる化合物、薬学的組成物、及び治療方法を提供する。
本発明の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物(組成物は好ましくは治療的有効量の化合物又は塩を含有する);
本発明の化合物、その組み合わせ、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含有する、腫瘍の治療に使用される薬学的組成物;
Trp-p8レセプターが関係しレセプター機能の調節が望まれる哺乳動物(例えばヒト)における疾患又は症状を治療する方法において、有効調節量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法;
哺乳動物におけるTrp-p8レセプター関連症状(例えば腫瘍)を治療又は予防する方法において、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法;
医療診断又は治療(例えば腫瘍のようなTrp-p8レセプター関連疾患又は症状の治療又は予防)での使用のための、本発明の化合物;
疾患又はTrp-p8レセプター関連症状を治療又は予防(例えば、腫瘍のようなTrp-p8レセプター関連疾患又は症状を治療又は予防)するために有用な医薬を調製するための、本発明の化合物の使用;
癌、例えば腫瘍を治療する方法において、有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法;
Trp-p8レセプター機能の調節方法において、有効調節量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法;及び
Trp-p8レセプター機能の調節方法において、有効調節量の本発明の化合物にTrp-p-8レセプターを接触させることを含んでなる方法。
従って、本発明は実施態様において(Trp-p8レセプターを活性化させることができる)本発明の化合物と、例えば抗体を含む更なる化学療法剤の治療的組み合わせを提供する。実施態様では、本発明は、癌性細胞の治療において効果的でありうるそのような治療的組み合わせを提供する。実施態様では、本発明は、例えばアポトーシスを生じさせ、血管新生を阻害し、又はその双方をなすことによって、癌性細胞を抑制又は死滅させるのに有効でありうる、そのような治療的組み合わせ及びその治療方法を提供する。
抗体との併用での本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する組成物;
本発明の化合物と抗体の治療的組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物(組成物は好ましくは治療的有効量の化合物又は塩と治療的有効量の少なくとも一種の更なる化学療法剤、例えば抗血管新生抗体を含有する);
例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効抗腫瘍量との併用での有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含有する、腫瘍の治療に使用される薬学的組成物;
Trp-p8レセプターが関係し(例えば疾患又は症状がTrp-p8レセプターの過剰発現によって特徴付けられるもの)レセプター機能の調節が望まれる哺乳動物(例えばヒト)における疾患又は症状を治療する方法において、有効調節量の本発明の化合物を、例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効抗癌量と併用して投与することを含んでなる方法;
哺乳動物における疾患又はTrp-p8レセプター関連症状(例えば腫瘍)を治療又は予防する方法において、本発明の化合物と、例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の組み合わせの治療的有効量を投与することを含んでなる方法;
医療診断又は治療(例えば腫瘍のようなTrp-p8レセプター関連疾患又は症状の治療又は予防)における使用のための、例えば有効量の抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤との併用での本発明の化合物;
疾患又はTrp-p8レセプター関連症状の治療又は予防(例えば腫瘍のようなTrp-p8レセプター関連疾患又は症状の治療又は予防)に有用な医薬を調製するための、例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効量との併用での本発明の化合物の使用;
例えば腫瘍のような癌の治療方法において、そのような治療を必要とする哺乳動物に、例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効量との併用での本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法;
Trp-p8レセプター機能の調節方法において、有効調節量の本発明の化合物を、例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効量と併用して投与することを含んでなる方法;
Trp-p8レセプター機能の調節方法において、例えば抗血管新生抗体のような少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効量と併用して有効調節量の本発明の化合物にTrp-p8レセプターを接触させることを含んでなる方法。
従って、実施態様では、本発明はまた次の式IIaの化合物を提供する:
上式中、
R1はH、又は(C1-C6)アルキルであり;
R2がフェニル又は式(-PhR3R4R5R6R7)
(ここで、
R3、R4、R6、及びR7はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、又はハロであり;
R5はハロ、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-C(=O)(C1-C6)アルキル又は(C1-C7)アルカノイルであり;
又はR5は-NR8R9(ここで、R8とR9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキルであるか、あるいはR8とR9はそれらが結合する窒素と共に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペルジノ、インドリノ、ベンズイミダゾリノ、アゼチジノ、アジリジノ、アゼピノ、1,4-オキサジノ、又はチオモルホリノ環を形成する)であり;
又はR4とR5が、それらが結合するフェニルと共に、4から7の原子を有する環を形成し、該環は1から3の不飽和を有する)
の置換フェニルであり;及び
立体異性体形態、立体異性体形態の混合物;
又はその薬学的に許容可能な塩で、
但し、-PhR3R4R5R6R7のR3、R4、R6、及びR7が-Hである場合、R5は-CH3、-OCH3、-OH、-F、又は-NO2以外であり;
但し、R2は3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル以外であり;更に
R2は2-ヒドロキシ-ナフチル、又はピリジル以外である。
実施態様では、本発明はまた次のものを提供する:
哺乳動物において標的細胞(例えば腫瘍)のカルシウム流束特性を実質的に変化させないでTrp-p8を発現する標的細胞を死滅させる方法において、式IIaの本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法;
哺乳動物(例えばヒト)において疾患又は症状を治療する方法において、式IIaの本発明の化合物の有効量を投与することを含み、その化合物はTrp-p8レセプター及び増加したカルシウムイオン流束に対して細胞傷害性である方法;
哺乳動物において疾患又はTrp-p8レセプター関連症状を治療又は予防する方法において、式IIaの本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含み、その化合物はTrp-p8レセプターに対して細胞傷害性である方法;及び
細胞を死滅させ、疾患又は症状を治療し、又は疾患を治療又は予防するための任意の上記方法において、式IIaの本発明の化合物の治療的有効量を、本発明の他の化合物、抗血管新生抗体、又はその混合物との併用で、投与することを含む方法。
これらの実施態様及び他の実施態様をここで例証する。
冷感誘起化合物の例は、例えば式(I−XIII)の化合物である:
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してH、アルキル、Het、又はアリールであり、又は米国特許第3821221号に開示されている通りである);
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアリールであり、又は米国特許第4150052号及びJ. Soc. Cosmet. Chem., 1978,29, 185-200に開示されている通りである);
(上式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアリールであり、又は例えばJ. Soc. Cosmet. Chem., 1978,29, 185-200(及び文献1のようにそこに引用されている文献)に開示されている通りである);
(上式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立して直鎖状又は分枝状のアルキル又はシクロアルキルであり、又は米国特許第4070496号に開示されている通りである);
(上式中、R3は-OH、-S(O)R1、-P(=O)R1R2、-CO2H、-C(=O)NH2、-OC(=O)-CH(OH)-CH3、-C(=O)OCnH2n-OH(ここでnは1−4である)、-NR1-C(=O)NRlR2、-SO2R1、-SO2NR1R2、-SONR1R2であり、R1とR2はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアリールであり、R4はHであり、あるいはR3とR4はそれらが結合した炭素原子と共に、式-OCH2-CH(CH2-OH)-O-のヒドロキシメチル置換基を有していてもよい5員ケタール環であり、又は例えばJ. Soc. Cosmet. Chem., 1978,29, 185-200に開示されている通りである);
基VIの(-X)置換環状又は分枝状炭化水素から選択されるコア:
(上式中、XはN-アルキルカルボキシアミド、-C(=O)NR1R2(ここで、R1とR2はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアリールであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、酸素(-O-)環ヘテロ原子で置換されていてもよい5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、又は例えばJ. Soc. Cosmet. Chem., 1978,29, 185-200に開示されている通りである);
(上式中、XはN-アルキルカルボキシアミド、-C(=O)NHR1で、ここで、R1は、例えば-C(=O)NHEt又は-C(=O)NHCH2CO2Etにおけるようにアルキル又は置換アルキル、又は-SO2Etにおけるようにアルキルスルホンであり、又は例えばJ. Soc. Cosmet. Chem., 1978,29, 185-200に開示されている通りである);
式VIIIのアルキル置換尿素:
又は例えばJ. Soc. Cosmet. Chem., 1978,29, 185-200に開示されている通りであり;
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、モルホリノ環のように、酸素(-O-)環ヘテロ原子で置換されていてもよい5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、該環は場合によってはアルファ-CO2H又はアルファ-CO2CH3置換基で置換され得、
R3、R4、及びR5はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、又は例えばJ. Agric. Food Chem., 2001, 49, 5383-5390に開示されている通りである)
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、R3、R4、R5、及びR6はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、又は例えばJ. Agric. Food Chem., 2001, 49, 5383-5390に開示されている通りである)
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、R3及びR4はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、又は例えばJ. Agric. Food Chem., 2001, 49, 5383-5390に開示されている通りである)
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2は共に5員又は6員の飽和又は不飽和環を形成し、R3及びR4はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、又は例えばJ. Agric. Food Chem., 2001, 49, 5383-5390に開示されている通りである);又は
(上式中、R1からR5はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアリールであり、R6は-OH、-S(O)R8、-P(=O)R8R9、-CO2H、-C(=O)NH2、-OC(=O)-CH(OH)-CH3、-C(=O)OCnH2n-OH(ここでnは1−4である)、-NR8-C(=O)NR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、-SONR8R9であり、R6のR8とR9はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアリールであり、R7はHであり、あるいはR6とR7はそれらが結合した炭素原子と共に、式-OCH2-CH(CH2-OH)-O-のヒドロキシメチル置換基を有する5員ケタール環である);
又はその薬学的に許容可能な塩。
「アルキル」は通常の、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC1−C18炭化水素である。例はメチル(Me,-CH3)、エチル(Et,-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr,n-プロピル,-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr,i-プロピル,-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu,n-ブチル,-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu,i-ブチル,-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu,s-ブチル,-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu,t-ブチル,-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)である。
「調節する(modulate)」、「調節」、「調節する(modulating)」、「調節性」及び類似用語は、実施態様では、癌性細胞、例えばTrp-p8発現細胞の多価イオン(例えばカルシウムイオン)透過性を、他の細胞、例えば健康な又は非癌性細胞及びTrp-p8を発現しない細胞の相対的非感受性と比較して、選択的にかつ相対的に低い用量レベルで調節又は改変する有効量の本発明の化合物の能力を意味する。
「血管内皮細胞増殖因子」又は「VEGF」は例えば米国特許第5332671号に定義されたような哺乳動物の成長因子を意味する。天然VEGFの生物学的活性は、ウシ角膜内皮細胞、水晶体上皮細胞、副腎皮質細胞、BHK-21線維芽細胞、又はケラチン生成細胞のものではなく血管内皮細胞の選択的成長を促進する任意の類似体又はその変異体によって共有される。
一又は複数の更なる治療剤「との併用での」投与は同時(併用)投与及び任意の順序の連続投与を含む。
「アポトーシス細胞死」、「プログラム細胞死」、「アポトーシス」及び類似用語は、細胞分化の特定の段階で特定の刺激に応答して生じる細胞性事象の複雑なカスケードから生じうる任意の細胞死を意味する。アポトーシス細胞死は死滅しつつある細胞の細胞質と核の凝縮によって特徴付けることができる。アポトーシスは新しいタンパク質合成を必要とする活動的なプロセスである。典型的には、そのプロセスにはATPが必要で、新規のRNA及びタンパク質合成を含み、細胞のDNAを分解する内在性エンドヌクレアーゼの活性化で終わり、それによって細胞のホメオスタシスに必要とされる遺伝子鋳型を破壊する。アポトーシスは変態、分化、及び一般的細胞代謝回転の間に細胞の制御された除去において観察され、レセプター結合事象によって通常は調節されると思われる。このために、アポトーシスは「プログラム細胞死」又は「細胞自殺」と呼ばれている。あらゆる細胞は自殺をする遺伝子プログラムを有している可能性があるが、通常はそれは抑制される。通常の状況下では、生物によってもはや必要とされていない細胞のみがこの自己破壊プログラムを活性化させる。
本発明の一実施態様では、本発明の化合物は、例えば他の抗体療法剤との併用療法に使用される。一実施態様では、本発明の化合物は既知の癌治療抗体との併用で使用される。一般的には、例えば、PCT/US02/19592;PCT/US01/20118;PCT/US01/25464;PCT/US01/26626;PCT/US02/28859;PCT/US02/41798;PCT/US02/12206;PCT/US03/11148;PCT/US02/12619;及びPCT/US02/33050を参照のこと。他の実施態様では、本発明の化合物はヒト、非ヒト、マウス、ハイブリッド、及びキメラ形態を含む抗VEGF抗体及び類似抗体との併用で使用される。例えば米国特許第6582959号(VEGF)及び米国特許出願第2002/0122797A1(ヒトVEGF)を参照のこと。
好適な実施態様では、本発明に有用な化合物は非中枢神経系細胞又は疾患の治療のための非放射標識化合物を含む。実施態様では、本発明の化合物は放射標識を含まず、放射性ではない。本発明の未標識化合物はここに例証された癌細胞、例えばTrp-p8発現細胞、例えば前立腺癌細胞及び肝癌細胞を死滅させるために使用することができる。
本発明の目的のための「患者」には、ヒトと他の動物、特に哺乳動物の双方が含まれる。よって、本方法はヒトの治療及び獣医用途の双方に適用可能である。好適な実施態様では、患者は哺乳動物であり、最も好適な実施態様ではヒトである。
「化合物」、「分子」、「ポリペプチド」及び類似の用語には、合成的に調製された化合物、遺伝子操作された化合物(例えば組換えDNA発現タンパク質)、天然に生じる化合物、及び異なった化合物の投与後にインビボで産生されるものが含まれる。ここに記載された投与化合物のインビボ効果は、化合物そのものによって生じるのではなく、投与された化合物(群)又は分子(群)の、一又は複数の分解産物、例えば代謝産物、コンジュゲート、包接体、イオン錯体、キレート、水和物、溶媒和物、又は類似の生物学的変換体又は組み合わせによって生じる場合がある。「薬学的に許容可能な塩」はまたここで例証されているものに加えて、インビボで形成され又は存在する塩のサブクラスを含みうる。
本発明の化合物は一般にIUPAC命名法に従って名称が付与されている。当業者にはよく知られている略号を用いることができる(例えばフェニルに対して「Ph」、メチルに対して「Me」、エチルに対して「Et」、時間に対して「h」及び室温に対して「rt」)。
基(ラジカル)、置換基、及び範囲に対して以下に列挙する特定の好ましい基(values)は例示のためのみのものである;それらは基及び置換基に対して定義された範囲内の他の基又は他の定義される基を排除するものではない。本発明の化合物には、ここに記載された基、特定の基、より特定の基、及び好適な基の任意の組み合わせを有する式(I−XIII)の化合物が含まれる。
特に、(C1−6)アルキルのようなアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルであり得;(C2−6)アルキルはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、又はヘキシルであり得;(C3−12)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、二環式、又は多環式置換基、例えば次の式のものでありうる:
特定の化合物は、3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-ニトロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン;又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の特定の化合物は、2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド;又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の特定の化合物は、2-イソプロピル-2,3,-N-トリメチル-ブチルアミド;又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の特定の化合物は、1-(sec-ブチル-イソブチル-ホスフィノイル)-ヘプタン;又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の特定の化合物は、2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサノール;又はその薬学的に許容可能な塩である。
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド、又はその薬学的に許容可能な塩;
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-アミド、又はその薬学的に許容可能な塩;
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4-sec-ブチル-フェニル)-アミド、又はその薬学的に許容可能な塩;
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸インダン-5-イルアミド、又はその薬学的に許容可能な塩;
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、又はその薬学的に許容可能な塩;
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4-プロピル-フェニル)-アミド、又はその薬学的に許容可能な塩;及び
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4-イソプロピル-3-メチル-フェニル)-アミド、又はその薬学的に許容可能な塩。
本発明の化合物、例えば式B、C、D又はNの化合物は、例えば以下のスキームで例証されるようにして、それに類似の手順によって、上述の文献又は特許の手順によって、又は当業者に知られ又は直ぐに分かる手順によって、調製することができる。スキームにおいて使用される変動要因の全ては以下に又は本明細書の他の場所において明確にした通りである。スキーム1は、アミノ化合物3(IIa4-1)のような本発明の代表的な化合物の調製を例証している。クロロ化合物1をグリニャール中間体を経てカルボキシル化してカルボン酸2を得、この酸2をアミド3に、本明細書の実施例1に記載されているようにして転換させた。
メンタンカルボン酸化合物2(IIa4-1のための出発材料)を製造するための合成手順に対しては、以下に述べるリストのD. G. Rowsell, Wilkinson Sword Ltd.の英国特許 (1975)を参照のこと。メンタンカルボン酸化合物を製造するための他の合成手順については、D. Cunningham等, J.Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2002,2692-2698を参照のこと。
J. Soc. Cosmet. Cem., 1978,29, 185-200に述べられた冷感誘起化合物を製造するための更なる調製の詳細手順については、199頁の17の英国特許リスト中の文献1を参照のこと。
ここに記載された合成方法において用いられる出発材料は市販され、科学文献に報告され、あるいは当該分野で知られている手順を使用して直ぐに入手できる出発材料から調製することができる。上述の又は代替の合成手順の全体又は一部において場合によっては保護基を使用することが望ましい場合がある。そのような保護基とその導入及び除去方法は当該分野でよく知られている。Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" 2版, New York, John Wiley & Sons, Inc., 1991を参照のこと。
薬学的に許容可能な塩は、例えばアミンのような十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学的に許容可能なアニオンを形成することによって、当該分野でよく知られている標準的な手順を使用して得ることができる。カルボン酸の、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム又はリチウム、あるいはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムをまた製造することができる。
よって、「モノクローナル」という修飾詞は、実質上均一な抗体集団から得られたという抗体の性質を示し、抗体を何らかの特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明のモノクローナル抗体は、Kohler & Milstein, Nature 256:495(1975)によって初めて記載されたハイブリドーマ法を使用して作製することができ、あるいは組換えDNA法によって作製することができる。例えば、米国特許第4816567号を参照。抗体産生の他の既知の方法は例えばGoding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103, Academic Press(1986); Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984), Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 51-63, Marcel Dekker, Inc., New York (1987)に記載されている。
キメラ及びヒト化抗体は投与された抗体の非ヒト部分を最小にすることによりHAMA応答の可能性を低減する。更に、キメラ及びヒト化抗体は、抗体依存性細胞性細胞傷害性のような二次ヒト免疫応答を活性化させるという更なる利点を有する。
「抗体断片」は、無傷の抗体の一部を含み、好ましくはその抗原結合性又は可変領域を含んでなる。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2、及びFv断片;ダイアボディー(diabodies);直鎖状抗体;単鎖抗体分子;及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
無傷の抗体は一又は複数のエフェクター機能を有し、これは、抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に帰因する生物学的活性を意味する。抗体エフェクター機能の例は、Clq結合;補体依存性細胞傷害性;Fcレセプター結合;抗体依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC);食作用;細胞表面レセプターのダウンレギュレーション(例えばB細胞レセプター;BCR)等を含む。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、無傷の抗体は異なる「クラス」に分類することができる。無傷の抗体の5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMがあり、これらの幾つかは更に「サブクラス」(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及びIgA2に分類される。異なる抗体クラスに相当する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれている。異なったクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び3次元構造はよく知られている。
Hunter等, Nature, 144: 945 (1962);David等, Biochemistry, 13: 1014 (1974);Pain等, J.Immunol. Meth., 40: 219 (1981);及びNygren, J. Histochem. and Cytochem, 30: 407 (1982)によって記載されている方法を含む、検出可能な部分に抗体を別個に結合させるために当該分野で知られている任意の方法を使用することができる。
そのような投薬形態は本来的に非毒性で非治療性である既知の薬学的に許容可能な担体又はビヒクルを包含する。抗体は典型的には約0.1mg/mlから100mg/mlの濃度でそのようなビヒクル中に製剤される。
疾患のタイプと重篤さに応じて、約0.015から15mg/kgの化合物が、例えば一以上の別々の投与であろうと、あるいは連続注入によるものであろうと、患者への初期候補投与量である。数日間又はそれ以上にわたる繰り返し投与の場合は、状況に応じて、疾患徴候の望ましい抑制が起こるまで治療を続ける。しかし、他の用量計画も有用でありうる。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はまた次のものを含みうる:結合剤(バインダー)、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン;賦形剤、例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム;及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム又は香料添加剤、例えばペパーミント、冬緑油、又はチェリー香料を添加することができる。単位投薬形態がカプセルである場合、それは、上述の物質に加えて、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含みうる。様々な他の物質がコーティングとして又は固形単位投薬形態の物理形態を改変等するために存在しうる。例えば、錠剤、丸薬、又はカプセル剤はゼラチン、ロウ、シェラック、又は糖などによってコーティングされうる。シロップ又はエリキシル剤は活性化合物、甘味料としてスクロース又はフルクトース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、染料(着色料)及び香味料、例えばチェリー又はオレンジ香味料を含みうる。もちろん、単位投薬形態を調製する場合に使用されるあらゆる材料は用いられる量で薬学的に許容可能であり実質的に非毒性でなければならない。また、活性化合物は徐放性製剤及びデバイス中に導入することもできる。
注射又は注入に適した医薬投薬形態は、滅菌水溶液又は分散液、滅菌注射可能又は注入可能溶液又は分散液の即時調製に適した活性成分を含有する滅菌パウダーを、場合によってはリポソーム又は移植可能な種剤又はペレットに封入された状態で、含みうる。全ての場合、最終的な投薬形態は、製造及び保存条件下で滅菌性、流体で安定でなければならない。液状担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、又は液体ポリエチレングリコール等々)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びその好適な混合物を含む溶媒又は液体分散体媒質でありうる。例えば、リポソームの生成、分散液の場合には要求された粒子サイズの維持、又は界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等々によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含ませるのが望ましい。注射可能組成物の長期にわたる吸収は、組成物中に吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含有させることによってもたらすことができる。
有用な固形担体には、微細に破砕された固形物、例えばタルク、クレー、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等々が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコール又はグリコール又は水-アルコール/グリコール混合物が含まれ、それに本発明の化合物を、場合によっては非毒性の界面活性剤を助剤として用いて有効レベルで溶解させ又は分散させることができる。アジュバント、例えば香料及び更なる抗菌剤を添加して与えられた用途に対する性質を最適化することができる。本発明の化合物の有用な投薬量はそのインビトロ活性及び動物モデルでのインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効な用量のヒトへの推定は当該分野で既知である;例えば米国特許第4938949号を参照のこと。
内部投与の場合、組成物は、遊離塩基として計算して、約0.1から300mg/kg、好ましくは1.0から30mg/kg(哺乳動物体重)の用量レベルで経口的に又は非経口的に投与することができ、単位用量当たり1から1000mgの量で毎日1回から4回投与される単位用量形態でヒトに使用することができる。
非経口投与又は目の治療の場合のように滴下剤としての投与の場合、化合物は約0.1から約10%、より好ましくは約0.1から約7%の濃度で水溶液中に存在する。溶液は他の成分、例えば乳化剤、抗酸化剤又はバッファーを含んでいてもよい。
ここに開示した化合物及び組成物の投与に対する正確なレジメンは、治療されている個々の患者の必要性、治療のタイプ、そしてもちろんのこと臨床医の判断に必然的に依存する。
本発明の化合物の結合活性と結合選択性は本発明の化合物の抗腫瘍活性の優れた予測指標である。結合活性と結合選択性は当該分野でよく知られた薬理学的モデルを使用するか、又は以下に記載するアッセイを使用して測定することができる。生物学的試験法の例示的な結果を以下の表1にまとめる。
カルシウムイオン流束又は細胞の取り込み、及びアポトーシスの誘導を評価し測定するためにR. Skyryma等, J Physiology, 2000,527. 1,71-83に開示された一般的な方法と材料を,本発明で使用し、ここに例証するために適合させた。細胞株培養、形質移入、及びインビボ及びインビトロ腫瘍成長阻害を含む以下に記載のような他の試験法及び手順は本発明を理解する際に当業者には直ぐにあきらかであろう。
癌の場合、様々なよく知られた動物モデルを使用して腫瘍の発生及び病因における遺伝子の役割を理解し、本発明の化合物と抗血管新生抗体の組み合わせを含む候補治療剤の効能を試験することができる。そのようなモデルのインビボ特性により特にヒト患者における応答を予測することができる。腫瘍及び癌(例えば乳癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌等々)の動物モデルには非組換え及び組換え(トランスジェニック)双方の動物が含まれる。非組換え動物モデルには、例えば齧歯類、例えばマウスモデルが含まれる。そのようなモデルは、標準的な方法、例えば皮下注射、尾部静脈注射、脾臓移植、腹腔内移植、腎臓カプセル下での移植、又はオルトピン(orthopin)移植、例えば大腸組織に移植された大腸癌細胞を使用して同系マウス中に腫瘍細胞を導入することによって産生することができる。例えば1997年9月18日に公開されたPCT公報番号WO97/33551を参照のこと。
同様に、大腸癌の動物モデルは、動物、例えばヌードマウスに大腸癌細胞を継代させ、これらの動物に腫瘍を出現させることによって産生することができる。ヌードマウスにおけるヒト大腸癌の同所性移植モデルは例えばWang等, Cancer Research, 54: 4726-4728 (1994)及びToo等, Cancer Research, 55: 681-684 (1995)によって記載されている。このモデルはAntiCancer, Inc. (San Diego, Calif.)によって販売されているいわゆる「METAMOUSE」TMに基づいている。
(-)塩化メンチルからの化合物IIa4-1の調製。 1.39グラムのMg金属(57mmol)を100mLフラスコに配し、4mLのドライTHFを添加してMg金属を被覆した。ヨウ素の結晶を金属-THF混合物に添加し、数分間撹拌した後、10グラム(57mmol)の(-)塩化メンチル(Aldrich)の約1/3部を添加した。混合物を加熱してグリニャール生成を誘導し、残りの塩化メンチル(2/3部)を50mLのドライTHFに添加し、反応が完了するまで撹拌した。ついで、グリニャール溶液を窒素下でカニューレで過剰のドライアイスを含む容器中に入れた。このドライアイスで急冷した混合物を旋回させ2mLの濃HClを含む300mLの氷中に注いだ。ジエチルエーテルを添加し混合物を分離した。分離した有機層を混合し、水で洗浄し、ついでNaOH水溶液で抽出した。水溶液(及び油)を固形物が形成されるまでHClで酸性化し、ジエチルエーテルを添加し、酸を有機相中に抽出し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色針状物として4.18グラム(40%)を得た。
LCMSは、生成物が所望の分子量に対応する289の分子量を有していることを示し、NMRスペクトルはそれが所望の構造を有していることを示した。
選択された冷感誘起化合物に対する応答におけるイオンチャネル活性の証明−カルシウムチャネル取り込みの評価。 カルシウムイオンの取り込み実験を次のようにして実施した。Trp-p8腫瘍抗原を発現する細胞及びTrp-p8腫瘍抗原を発現しない細胞に対して、各細胞株を本発明の冷感誘起化合物に接触させた後に、カルシウムの取り込みを測定した。その結果は、冷感誘起化合物濃度が約0.0001から約10マイクロMまでの約5桁分の濃度にわたっての増分で増加すると、Trp-p8腫瘍抗原を発現する細胞がカルシウムの取り込みを漸次増加させることを示している。化合物(IIa4-1)は意外にも全ての冷感誘起化合物濃度で特に高いカルシウム取り込みを示した。腫瘍抗原を発現しない細胞は全ての冷感誘起化合物濃度にわたって観察可能なカルシウムの取り込みは本質的になかった。非冷感誘起化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)を、発現細胞株と非発現細胞株の双方においてコントロール化合物として使用し、そのDMSO暴露細胞は何れの濃度でも有意なカルシウム取り込みを示さなかった。細胞株は非発現株:293、PC3、及びPC3/neo;及び腫瘍抗原発現株:293、PC3、及びPC3/neo。
Trp-p8を活性化させる化合物によるインビトロでのヒト細胞の死滅化。 図を参照すると、図1では、ヒト細胞死滅化における選択された冷感誘起化合物の効果を評価した。冷感誘起化合物のオーダーと強さを二つのヒト細胞株において比較した。一つはTrp-p8を発現する293細胞であり第二はコントロールとして使用したTrp-p8を欠く(発現しない)一致した293細胞であった。プレーティングの際にウェル当たり約50000細胞が存在していた。プレーティングの際に冷感誘起化合物を加えた。約0.1から約1000マイクロMの変動濃度で72時間、個々の化合物に細胞を暴露することによって細胞を処理した。x軸は濃度の増分を、y軸は72時間の終わりの時点で残っている生存細胞の数(任意単位)を示している。図1A及び1Cは示された番号又は名前の冷感誘起化合物で処理されたTrp-p8発現細胞の応答を示している。図1B及び1Dは、Trp-p8がなく(発現せず)、また示された冷感誘起化合物で処理された細胞の応答を示している。図1A及び1Cの結果は、Trp-p8のある細胞が冷感誘起化合物に対してある範囲の死滅応答又は能力を有していることを示している。化合物IIa4-1はTrp-p8発現細胞に対して最良の死滅度(IC50<1マイクロM)を有していた。図1B及び1Dの比較例の結果は、Trp-p8のない細胞が、特に冷感誘起化合物の低濃度、例えば100マクロモル濃度以下で、同じ冷感誘起化合物に対して低い死滅応答か又は本質的に死滅応答を示さなかったことを示している。
Trp-p8を活性化させる化合物による腫瘍成長のインビボでの阻害の手順。 Trp-p8を発現するもののようなトランスフェクト癌性細胞を調製する方法は当業者には直ぐに自明である。例えばJ.M. Schallhorn等, Nucleic Acids Res., 1996, Feb 15;24(4):596-601を参照のこと。図2には、胸腺欠損マウス(5百万細胞/マウス)において、腫瘍抗原を発現するようにトランスフェクトされたPC3クローン細胞(PC3/Trp-p8.c8及び.c9)、及び腫瘍抗原を発現しないPC3クローン細胞(PC3-Neo)の成長が示されている。非Trp-p8発現腫瘍形成ヒト前立腺癌細胞株PC3-Neo200(-●-)は期待された指数腫瘍成長速度を示している。これに対して、Trp-p8発現(つまり、「過剰発現」)腫瘍形成ヒト前立腺癌細胞株PC3/Trp-p8:.c8(クローン8)220(-■-);及び.c9(クローン9)230(-▲-)はそれぞれ大幅に遅い成長速度及び停滞した成長速度を示している。
胸腺欠損マウス(グループ当たり8)の側腹部にTrp-p8を安定に発現する約5x106のPC3クローン細胞(cl.8)又はベクターコントロール細胞株(PC3-Neo)を接種した。腫瘍をそれぞれおよそ200mgのサイズにさせて、その時点で、約1−30mg/kg体重の範囲の用量で一日あたり一回又は二回、静脈内又は経口的に投与する。腫瘍体積を三日毎にノギスによって測定し、平均体積を算定する。
上に例証したもののようなTrp-p8発現癌性細胞を、ここに例証したような本発明の中程度から高能力のある種の冷感誘起化合物にインビボで接触させると、Trp-p8発現癌性細胞では高い細胞死滅化率となることが、健常細胞又は非Trp-p8発現細胞に対しては細胞死滅化はないか又は低い細胞死滅化を示すことが予想される。この予想は実施例3に提供したインビトロでの上述のヒト細胞死滅化結果と一致している。
式IIaの他の選択された化合物の調製。 次の調製化合物の実施例の各々に対して、実施例1のアミン(p-アニシジン)共反応物を精製時に主要産物として示した構造を有する化合物をつくり出すために対応のアミンで置換した以外は、実施例1を一般に繰り返した。次の実施例の各々に対する主要産物は、例えば示した分子量の回りに親のピークを有する質量スペクトルによって特徴付けられた。
表2に、293/Trp-p8.クローン18及び293/Trp-p8.クローン10に対する示したメンタンカルボキサミド化合物のIC50の結果をまとめる。
担体物品、例えば商業的に入手できるか又は特注製作される移植可能な種又はペレットを、単独で又は他の化学療法剤又は他の医薬又は賦形剤と併用して、本発明の一又は複数の化合物を製剤化し、含浸させることができる。好適な製剤は例えば冷感誘起化合物に対して又は例えば前立腺癌治療に使用される他の成分に対して選択可能な持続放出特性を有しうる。前立腺癌のような治療的癌処置における非放射性持続放出移植片の例については、開示の全体が出典明示によりここに取り込まれる米国特許第5633274号を参照のこと。
次の例は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための、式I又はIIの化合物のような本発明の化合物(「化合物x」)を含む代表的な薬学的投薬形態を例証する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
「化合物x」 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
マイクロクリスタリンセルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
「化合物x」 20.0
マイクロクリスタリンセルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
「化合物x」 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
ゼラチン化前処理デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射剤1(1mg/ml) mg/ml
「化合物x」 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0-7.5に調整) 適量
注射用水 1mLまで適量添加
(v)注射剤2(10mg/ml) mg/ml
「化合物x」 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0-7.5に調整) 適量
注射用水 1mLまで適量添加
(vi)エアゾール mg/缶
「化合物x」 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5000.0
ジクロロジフルオロメタン 10000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5000.0
上記の製剤は薬学的分野においてよく知られている常套的手順によって得ることができる。
併用療法−同時投与。 次の例は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための、抗体(集合的に「組成物y」)と直接組み合わせて(混合)本発明の化合物を含む代表的な薬学的投薬形態を例証する。よって、例えば本発明の化合物、例えば式I又はIIの化合物が、抗体、例えば抗VEGF抗体と混合される。得られた組み合わせ「組成物y」を、実施例8の上述の注射用製剤の一又は複数における「化合物x」の代わりにする。上記の製剤は薬学的分野においてよく知られている常套的手順によって得ることができる。
併用療法−連続投与。 次の例は、例えばヒトにおける治療的又は予防的使用のための、抗体(「抗体z」)との連続的併用での、本発明の化合物(「化合物x」)を含む代表的な薬学的投薬形態を例証する。よって、本発明の化合物、例えば式I又はIIの化合物が、抗体、例えば抗VEGF抗体と共に連続的に投与される。例えば、連続的に投与される組み合わせは、本発明の化合物(「化合物x」)の最初の投与が実施例7又は8の上述の製剤の何れかであり、その後に抗体(「抗体z」)の第二の注射による投与が続く。あるいは、「抗体z」が最初に投与され、次に「化合物x」が投与される。上記の製剤は薬学的分野においてよく知られている常套的手順によって得ることができる。
抗体の調製のための方法、実施例、及び更なる文献、及び抗原特異性、エピトープマッピング、アイソタイプ決定、結合親和性を含む抗体の特徴付けは、上述の米国特許第6582959号に開示されている。
全ての刊行物、特許及び特許文献は、あたかも個々に出典明示により取り込まれるかのようにその全体が出典明示によりここに取り込まれる。本発明を様々な特定の好適な実施態様及び技術を参照して記述した。しかしながら、本発明の精神と範囲内にありながら多くの変形と変更を行うことができることが理解されなければならない。
Claims (12)
- i)式IIa:
{上式中、
R1がH、又は(C1-C6)アルキルであり;
R2が式(-PhR3R4R5R6R7)
(ここで、
R3、R4、R6、及びR7はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、又はハロであり;
R5はハロ、(C 1 -C 6 )アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-C(=O)(C1-C6)アルキル又は(C1-C7)アルカノイルであり;
又はR5は-NR8R9(ここで、R8とR9はそれぞれ独立して-H、(C1-C6)アルキルであるか、あるいはR8とR9はそれらが結合する窒素と共に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペルジノ、インドリノ、ベンズイミダゾリノ、アゼチジノ、アジリジノ、アゼピノ、1,4-オキサジノ、又はチオモルホリノ環を形成する)であり;
又はR4とR5が、それらが結合するフェニルと共に、4から7の原子を有する環を形成し、該環は1から3の不飽和を有する)
の置換フェニルである}の化合物;及び
その立体異性体形態、立体異性体形態の混合物;
又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、-PhR3R4R5R6R7のR3、R4、R6、及びR7が-Hである場合、R5は-CH3、-OCH 3 、又は-F以外である;
の冷感誘起化合物
又はii)前記式IIaの冷感誘起化合物と一又は複数の式(I、III−XIII):
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してH、アルキル、Het、又はアルキル又はアルコキシで置換されてもよいアリールである);
(上式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアルキル又はアルコキシで置換されてもよいアリールである);
(上式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立して直鎖状又は分枝状のアルキル又はシクロアルキルである);
(上式中、R3は-OH、-S(O)R1、-P(=O)R1R2、-CO2H、-C(=O)NH2、-OC(=O)-CH(OH)-CH3、-C(=O)OCnH2n-OH(ここでnは1−4である)、-NR1-C(=O)NRlR2、-SO2R1、-SO2NR1R2、-SONR1R2であり、R1とR2はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアルキル又はアルコキシで置換されてもよいアリールであり、R4はHであり、あるいはR3とR4はそれらが結合した炭素原子と共に、式-OCH2-CH(CH2-OH)-O-のヒドロキシメチル置換基を有していてもよい5員ケタール環である);
基VIの(-X)置換環状又は分枝状炭化水素:
(上式中、XはN-アルキルカルボキシアミド、-C(=O)NR1R2(ここで、R1とR2はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアルキル又はアルコキシで置換されてもよいアリールであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、酸素(-O-)環ヘテロ原子で置換されていてもよい5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環である)である);
(上式中、XはN-アルキルカルボキシアミド、-C(=O)NHR1(ここで、R1はアルキル又は置換アルキル、又はアルキルスルホンである)である);
式VIIIのアルキル置換尿素:
式IXのシクロペンテノン化合物:
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、モルホリノ環のように、酸素(-O-)環ヘテロ原子で置換されていてもよい5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、該環は場合によってはアルファ-CO2H又はアルファ-CO2CH3置換基で置換され得、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立してH又はアルキルである);
式Xのシクロヘキセノン化合物:
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、R3、R4、R5、及びR6はそれぞれ独立してH又はアルキルである);
式XIの不飽和ラクトン化合物:
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合した窒素原子と共に、5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環式(Het)環であり、R3及びR4はそれぞれ独立してH又はアルキルである);
式XIIの化合物:
(上式中、R1及びR2はそれぞれ独立してアルキルであるか、あるいはR1とR2は共に5員又は6員の飽和又は不飽和環を形成し、R3及びR4はそれぞれ独立してH又はアルキルである)
式XIIIの化合物:
(上式中、R1からR5はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアルキル又はアルコキシで置換されてもよいアリールであり、R6は-OH、-S(O)R8、-P(=O)R8R9、-CO2H、-C(=O)NH2、-OC(=O)-CH(OH)-CH3、-C(=O)OCnH2n-OH(ここでnは1−4である)、-NR8-C(=O)NR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、又は-SONR8R9であり、R6のR8とR9はそれぞれ独立してH、アルキル、又はアルキル又はアルコキシで置換されてもよいアリールであり、R7はHであり、あるいはR6とR7はそれらが結合した炭素原子と共に、式-OCH2-CH(CH2-OH)-O-のヒドロキシメチル置換基を有する5員ケタール環である);
又はその薬学的に許容可能な塩の組み合わせ
の有効量を含んでなるTrp−p−レセプター関連疾患又は症状の治療又は阻害のための医薬。 - 式IIaの特定の化合物が、
(上式中、R 5 はハロ又は(C 1 -C 6 )アルキルであり;
又はR 5 は-NR 8 R 9 であり、ここで、R 8 とR 9 はそれらが結合した窒素原子と共に、モルホリノ環を形成する);
(上式中、R 5 はハロ(C 1 -C 6 )アルキルであり;
又はR 5 は-NR 8 R 9 であり、ここで、R 8 とR 9 はそれらが結合した窒素原子と共に、モルホリノ環を形成する);
(上式中、R 4 はハロであり、R 5 は(C 1 -C 6 )アルコキシである);
(上式中、R 4 はハロであり、R 5 は(C 1 -C 6 )アルコキシである);
(上式中、R 3 は(C 1 -C 6 )アルコキシである);
(上式中、R 3 は(C 1 -C 6 )アルコキシである);
(上式中、R 4 は(C 1 -C 6 )アルコキシ又はハロである);
(上式中、R 4 は(C 1 -C 6 )アルコキシ又はハロである);
(上式中、R 3 は(C 1 -C 6 )アルキルであり、R 5 は(C 1 -C 6 )アルコキシである);
(上式中、R 3 は(C 1 -C 6 )アルキルであり、R 5 は(C 1 -C 6 )アルコキシである);
の一つである、請求項1に記載の医薬。 - 式IIaの化合物が、
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(4モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキサンカルボン酸(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-アミド;
又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の医薬。 - 疾患又はTrp-p-8レセプター関連症状の治療又は予防のための少なくとも一種の更なる化学療法剤の有効量と併用される、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。
- 化学療法剤が抗VEGF抗体である、請求項4に記載の医薬。
- 請求項1から5の何れか一項に記載のTrp−p−レセプター関連疾患又は症状が癌である、医薬。
- 癌が腫瘍抗原を発現する腫瘍形成ヒト前立腺細胞を含む、請求項6に記載の医薬。
- 癌細胞が腫瘍形成ヒト乳癌、大腸癌、肺癌又は皮膚癌細胞を含む、請求項6に記載の医薬。
- アポトーシスを生じさせ、血管新生を阻害し、又はその双方をなす抗体と併用される請求項6に記載の医薬。
- 癌治療用医薬の製造方法において、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬を、少なくとも一種の更なる化学療法剤と組み合わせることを含む方法。
- 更なる化学療法剤が抗VEGF抗体である、請求項10に記載の方法。
- 癌性細胞においてアポトーシスを生じさせるインビトロ方法において、請求項1から8の何れか一項に記載の有効量の医薬に細胞を接触させることを含んでなる方法。
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