CN102389409B - Trp-p8活性化合物和治病性治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本公开的化合物提供能够有效地预防或治疗疾病或病症，例如细胞增殖、血管生成或细胞凋亡介导的疾病。该公开包括化合物、类似物、前药、其可药用载体、药物组合物，以及用于预防和治疗疾病和其他与癌症、肿瘤有关的疾病等的方法。本公开还提供治疗方法，其包括给药有效量的本公开的化合物。

Description

TRP-P8活性化合物和治病性治疗方法
本申请是中国申请号为200480025186.0、发明名称为“TRP-P8活性化合物和治病性治疗方法”且申请日为2004年7月2日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2004/021509)的分案申请。
背景技术
施加至皮肤上时产生生理上的寒冷感的化合物是已知的，例如参见“NewCompounds with the Menthol Cooling Effect，”H.R.Watson，et al.，J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200。
Wei，E.T.，et al.，J.Pharm.Pharmacol，1983，35(2)，110-112描述了一种因其产生寒冷感的性能而命名为“icilin”的化合物(也称作AG-3-5)或3-(2-羟苯基)-6-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮(3-(2-Hydroxy-phenyl)-6-(3-nitro-phenyl)-3，4-dihydro-1H-pyrimidin-2-one)，其通式如下：
Figure BDA0000088533600000011
近来已经报道了其他具有冷却作用的化合物，参见H.Ottinger，et al.，J.Agric.Food Chem.，2001，49，5383-5390。
美国专利No.4,150,052公开了例如具有通式IIa3-1的薄荷烷甲酰胺(menthene carboxamide)的化合物：
Figure BDA0000088533600000021
据报道，该化合物对皮肤具有生理冷却作用。
美国专利No.4,070,496公开了具体的氧化膦(R1R2R3P＝O)化合物及其组合物，据报道，它们对皮肤具有生理冷却作用。
美国专利No.3,821,221公开了具体的四氢嘧啶-2-酮，据报道，其具有作为镇静剂或兴奋剂的中枢神经活性。
近来，已经显示特定TRP受体在热感觉(thermosensation)中具有作用，参见D.D.McKerny，et al.，“Identification of a Cold Receptor Reveals a GeneralRole  for TRP  Channels  in  Thermosensation，”Nature，2002，Mar  7；416(6876)：52-8。对于近来关于“The TRP Ton Channel Family，”的综述，参见D.E.Clapham，et al.，Nature Reviews，Neuroscience，2001，2，387-396<www.nature.com/reviews/neuro>。Okazawa et al Neuroscience letters (2004 Apr8)，359(1-2)：33-6；Nealen et al Journal of neurophysiology(2003 Jul)，90(1)：515-20；Thut et al.，Neuroscience(2003)，119(4)：1071-83。
通过筛选前列腺特异性的提取的(subtracted)cDNA库，已经发现了基因Trp-p8。预知蛋白具有与Ca2+通道蛋白的瞬时感受器电位(Trp)家族显著的同源性。Northern印迹分析表明，正常人组织内的Trp-p8表达大多限于前列腺上皮细胞。原位杂交分析表明，Trp-p8 mRNA表达在正常前列腺组织中处于中等水平，在前列腺癌中表现出升高。Trp-p8 mRNA还在胸腺、结肠、肺和皮肤来源的许多非前列腺原发性肿瘤中表达，而在相应的正常人组织中几乎无法检测到或没有检测到编码Trp-p8的转录物(Tsavaler，et al Cancer Research(2001)，61(9)：3760-3769)。
前列腺癌(PCa)的免疫疗法主要依赖于存在于高百分比的前列腺肿瘤中的合适的靶抗原的鉴定。假定的钙通道蛋白Trp-p8与Trp-p8 mRNA的表达损失以及明显更短时间的PSA无复发存活相关。Trp-p8的鉴定与前列腺癌的结果相关，表明该受体在前列腺致癌作用中具有整体(integral)作用。已经报道了来自前列腺特异性的蛋白瞬时感受器电位-p8(Trp-p8)的免疫源性肽，其被来自PCa患者的细胞毒素T淋巴细胞识别(Kiessling，et al(2003)Prostate56(4)：270-279；Henshall，et al Cancer Research(2003)，63(14)：4196-4203；Fuessel，et al International Journal of Oncology(2003)，23(1)：221-228；US2003108963 A1)。鉴定在肿瘤、增生等疾病或病症的治疗中有效的治疗剂仍然是重要的研究对象。近来的工作表明，与特定抗体制剂组合的特定治疗剂能够有效治疗血管生成相关的疾病等疾病或病症，例如参见美国专利No.6,582,959。
目前需要可用于治疗与调节Trp-p8受体相关的疾病和病症的治疗剂和方法。还需要对癌细胞具有特异性和选择性且对健康细胞具有低细胞毒性的治疗剂和处理方法。还需要与其他化学治疗剂(包括例如抗体制剂)组合的治疗剂及其组合治疗处理方法，所述治疗剂和处理方法可以用于治疗与调节Trp-p8受体相关的疾病和病症。
发明内容
已经发现，包括一些已知能够产生生理寒冷感(“致冷性”)的具体化合物表现出有用的生物活性，例如抗肿瘤活性，所述化合物例如是上面提到的四氢嘧啶-2-酮、氧化膦(phosphine oxide)、薄荷烷甲酰胺化合物(methanecarboxamide compound)、烷基取代的烷基酰胺化合物以及α-酮烯胺。
因此，本公开在示例性实施方案中提供了能够活化Trp-p8受体的化合物。在实施方案中，本公开提供了化合物和处理方法，其导致流入癌细胞的钙离子增加(即，“流量活化型”或“流量促进型”化合物)。在实施方案中，本公开提供了化合物、药物组合物以及处理方法，其通过引起细胞凋亡而抑制或杀伤癌细胞。
在实施方案中，本公开还提供了：
包含本公开的化合物和可药用赋形剂的药物组合物(该组合物优选包含治疗有效量的所述化合物或盐)；
用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含本公开的化合物及其组合；或者其可药用盐；以及可药用载体。
治疗哺乳动物(例如人)中的疾病或病症的方法，其中涉及Trp-p8受体且需要调节受体功能，该方法包括给药调节有效量的本公开的化合物；
治疗或预防哺乳动物中的疾病或Trp-p8受体相关的疾病(例如，肿瘤)的方法，包括给药治疗有效量的本公开的化合物；
用于医学诊断或治疗(例如，治疗或预防Trp-p8受体相关疾病或病症，例如肿瘤)的本公开的化合物；
本公开的化合物在制备可用于治疗或预防疾病或Trp-p8受体相关的疾病(例如，治疗或预防Trp-p8受体相关的疾病或病症，例如肿瘤)的药物中的用途；
治疗癌症例如肿瘤的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的本公开的化合物；
调节Trp-p8受体功能的方法，包括给药调节有效量的本公开的化合物；
以及
调节Trp-p8受体功能的方法，包括使Trp-p8受体接触调节有效量的本公开的化合物。
发明人还发现，本公开的具体化合物(例如已知能够产生生理上的寒冷感(“cool-genic”)的这些化合物和结构上相关的化合物)在与其他化学治疗剂(包括例如抗体)组合使用时具有有用的生物活性，例如抗肿瘤活性，所述化合物例如是上面提到的四氢嘧啶-2-酮、氧化膦、薄荷烷甲酰胺化合物、烷基取代的烷基酰胺化合物以及α-酮烯胺。
因此，本公开在实施方案中提供本公开的化合物(其能够激活Trp-p8受体)和其他化学治疗剂(包括例如抗体)的组合治疗剂。在实施方案中，本公开提供能够有效治疗癌细胞的组合治疗剂。在实施方案中，本公开提供组合治疗剂及其治疗方法，其能够例如通过引起细胞凋亡、抑制血管生成或引起细胞凋亡和抑制血管生成而有效抑制或杀伤癌细胞。
在实施方案中，本公开还提供：
包含与抗体和可药用载体组合的本公开的化合物的组合物；
药物组合物，包含本公开的化合物和抗体的治疗组合以及可药用赋形剂(该组合物优选包含治疗有效量的所述化合物或盐以及治疗有效量的至少一种其他化学治疗剂，例如，抗血管生成抗体)；
用于治疗肿瘤的药物组合物，其包括有效量的本公开的化合物或其可药用盐；其与有效抗肿瘤量的至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)和可药用载体组合；
治疗哺乳动物(例如人)中的疾病或病症的方法，其中涉及Trp-p8受体(例如，其中所述疾病或病症的特征在于过度表达Trp-p8受体)且需要调节受体功能，该方法包括联用给药调节有效量的本公开的化合物与有效抗癌量的至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)；
治疗或预防哺乳动物中的疾病或Trp-p8受体相关的疾病(例如，肿瘤)的方法，包括给药治疗有效量的本公开的化合物和至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)的组合；
与至少一种其他化学治疗剂(例如有效量的抗血管生成抗体)组合的本公开的化合物，用于药学诊断或治疗(例如，治疗或预防Trp-p8受体相关疾病或病症，例如肿瘤)；
与有效量的至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)组合的本公开的化合物在制备可用于治疗或预防疾病或Trp-p8受体相关的疾病(例如，治疗或预防Trp-p8受体相关的疾病或病症，例如肿瘤)的药物中的用途；
治疗癌症例如肿瘤的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药与有效量的至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)组合的、有效量的本公开的化合物；
调节Trp-p8受体功能的方法，包括与有效量的至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)联合给药调节有效量的本公开的化合物；以及
调节Trp-p8受体功能的方法，包括使Trp-p8受体接触与有效量的至少一种其他化学治疗剂(例如抗血管生成抗体)组合的、调节有效量的本公开的化合物。
发明人还发现，下面描述的特定的其他化合物例如特定的薄荷烷甲酰胺化合物的特征在于，它们还表现出有用的生物活性，例如杀伤细胞的抗肿瘤活性。
因此，在实施方案中，本公开还可提供了具有以下通式IIa的化合物：
Figure BDA0000088533600000051
其中
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是苯基或具有以下通式(-PhR3R4R5R6R7)的取代苯基
Figure BDA0000088533600000061
其中
R3、R4、R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素；
R5是卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)(C1-C6)烷基或(C1-C7)烷酰基；
或R5是-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是-H、(C1-C6)烷基，或者R8和R9与相连的氮一起形成吗啉代(morpholino)、吡咯烷酮(pyrrolidino)、哌啶基(piperzino)、哌啶嗪基(piperzino)、吲哚满基(indolino)、苯并咪唑啉基(benzimidazolino)、氮杂环丁烷基(azetidino)、吖丙啶基(aziridino)、吖庚因基(azepino)、1，4-噁嗪基(oxazino)或硫代吗啉代环(thiomorpholino ring)；
或R4和R5与相连的苯基一起形成具有4-7个碳原子的环，该环具有1-3的不饱和度；以及
立体异构形式，立体异构形式的混合物；
或其可药用盐；
条件是当-PhR3R4R5R6R7的R3、R4、R6和R7是-H时，R5不是-CH3、-OCH3、-OH、-F，或-NO2以及
条件是R2不是3-羟基-4-甲基苯基；且
条件是R2不是2-羟基萘基或吡啶基。
在实施方案中，本公开还提供具有上述通式IIa的化合物，其特征在于，该化合物可以有效杀伤表达TRP-p8的细胞，但是表达细胞的钙离子流量不必因所述化合物的存在而发生实质上的变化。
在实施方案中，本公开还提供：
杀伤哺乳动物体内表达Trp-p8的靶细胞但不会实质上改变哺乳动物的靶细胞(例如肿瘤)的钙流量特性的方法，该方法包括给药治疗有效量的具有通式IIa的本公开的化合物；
治疗哺乳动物(例如人)中的疾病或病症的方法，包括给药治疗有效量的具有通式IIa的本公开的化合物，该化合物对Trp-p8受体是细胞毒性的且增加钙离子流量；
治疗或预防哺乳动物中的疾病或Trp-p8受体相关的疾病(例如肿瘤)的方法，其包括给药治疗有效量的具有通式IIa的本公开的化合物，该化合物对Trp-p8受体是细胞毒性的；以及
任何上述杀伤细胞、治疗疾病或病症，或者治疗或预防疾病的方法都包括联合给药治疗有效量的本公开的化合物与本公开的其他化合物、抗血管生成抗体或其混合物。
这里阐述这些和其他实施方案。
附图说明
图1A-D示出与不表达Trp-p8的人细胞的相对不敏感性相比，本公开的所选致冷性化合物在杀伤表达Trp-p8的人细胞中的有效性。
图2示出与不表达Trp-p8的对照细胞系(PC3-Neo)相比，表达Trp-p8的克隆的癌细胞系(PC3/Trp-p8)的相对生长速率。
具体实施方式
本公开提供上述药物组合物和治疗方法。本公开还提供上述具有通式IIa的本公开的化合物、包含通式IIa的本公开的化合物的药物组合物，以及使用其进行治疗的方法，所述化合物和药物组合物对Trp-p8表达细胞是细胞毒性的。
致冷性化合物的实例是，例如，具有通式(I-XIII)的化合物：
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、Het或芳基，或如美国专利No.3,821,221所公开的；
Figure BDA0000088533600000081
其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基，或者如美国专利No.4,150,052和J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200中所公开的；
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基或芳基，或者如J Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200(以及其中引用的文献，例如参考文献1)中所公开的；
其中R1、R2和R3各自独立地是直链或支化的烷基或环烷基，或者如美国专利No.4,070,496中所公开的；
Figure BDA0000088533600000084
其中R3是-OH，-S(O)R1、-P(＝O)R1R2、-CO2H、-C(＝O)NH2、-OC(＝O)-CH(OH)CH3、-C(O)OC～H2～-OH，其中n是1-4、-NR1-C(＝O)NR1R2-SO2R1、-SO2NR1R2、-SONR1R2，且其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基，且R4是H，或者R3和R4与相连的碳原子一起是五元缩酮环，其任选具有通式为-OCH2-CH(CH2-OH)-O-的羟甲基取代基，或者如J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200中所公开的；
选自VI组的(-X)取代的环状或支化烃的核：
Figure BDA0000088533600000091
其中X是N-烷基甲酰胺、-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基，或者R1和R2与相连的氮原子一起是5-或6-元饱和或不饱和杂环(Het)环，其任选被氧(-O-)环杂原子取代，或者如J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200中所公开的；
Figure BDA0000088533600000092
其中X是N-烷基甲酰胺、-C(＝O)NHR1，其中R1是烷基或取代的烷基，例如在-C(＝O)NHEt或-C(＝O)NHCH2CO2Et中；或者是烷基砜，例如在-SO2Bt中，或者如J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200中所公开的；
烷基取代的脲化合物，例如，具有通式VIII：
Figure BDA0000088533600000101
或者如J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200中所公开的；
Figure BDA0000088533600000102
其中R1和R2各自独立地是烷基，或者R1和R2与相连的氮原子一起是5-或6-元饱和或不饱和杂环(Het)，其任选被氧(-O-)环杂原子(例如吗啉代环)取代，且该环可以任选被α-CO2H或α-CO2CH3取代基取代，以及
R3、R4和R5各自独立地是H或烷基，或者如J.Agric.Food Chem.，2001，49，5383-5390中所公开的；
Figure BDA0000088533600000103
其中R1和R2各自独立地是烷基，或者R1和R2与相连的氮原子一起是5-或6-元饱和或不饱和杂环(Het)环，R3、R4、R5和R6各自独立地是H或烷基，或者如J.Agric.Food Chem.，2001，49，5383-5390中所公开的；
Figure BDA0000088533600000104
其中R1和R2各自独立地是烷基，或
R1和R2与相连的氮原子一起是5-或6-元饱和或不饱和杂环(Het)环，且
R3和R4各自独立地是H或烷基，或者如J.Agric.Food Chem.，2001，49，5383-5390中公开的；
其中R1和R2各自独立地是烷基，或R1和R2一起形成5-或6-元饱和或不饱和环，以及
R3和R4各自独立地是H或烷基，或者如J.Agric.Food Chem.，2001，49，5383-5390中所公开的；或者
Figure BDA0000088533600000112
其中R1-R5各自独立地是H、烷基或芳基，R6是-OH，-S(O)R8，-P(＝O)R8R9，-CO2H，-C(＝O)NH2，-OC(＝O)-CH(OH)-CH3，-C(＝O)OCnH2n-OH，其中n是1-4，-NR8-C(＝O)NR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，或-SONR8R9，且其中R6的R8和R9各自独立地是H、烷基或芳基，且R7是H，或R6和R7与相连的碳原子一起是具有羟甲基取代基的5-元缩酮环，其具有通式-OCH2-CH(CH2-OH)-O-；
或其可药用盐。
除非另外指出，使用以下定义：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等表示直链和支化基团；但是提及单个基团例如“丙基”仅包括直链基团，而具体指明支链异构体例如“异丙基”。
“烷基”是包含伯、仲、叔或环状碳原子的C1-C18烃。实例是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-i-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“芳基”表示苯基或者具有约9-20个环原子的邻位稠合双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的。芳基(Ar)可以包括取代的芳基，例如具有1-5个取代基(例如，烷基，烷氧基等取代基)的苯基，且所述取代基与所述化合物一致并且包括关于具有通式(I-XIII)的化合物的上述专利或文献中所公开的取代基。
这里的术语“抗体”使用的是最广的含义，且具体包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)，以及抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性即可。抗体是能够识别和结合特异性抗原的免疫系统产生的蛋白质。就其结构进行描述，抗体是由四个氨基酸链(两个重链，两个轻链)组成的Y形蛋白质。在足以支持这一表述的简化模型中，每个抗体都主要具有两个区：高变区和恒定区。位于Y的臂末端的高变区结合靶抗原并与其相互作用。高变区包括互补决定区(CDR)，其识别和结合位于特定抗原上的特异性结合位点。位于Y的尾部的恒定区被免疫系统识别并与其相互作用(Janeway，C.，Travers，P.，Walport，M.，Shlomchik(2001)Immuno Biology，5th Ed.，Garland Publishing，New York)。靶抗原通常具有许多结合位点，也称作表位，其被位于多抗原上的CDR识别。特异性地结合不同表位的每个抗体都具有不同的结构。因此，一个抗原可以具有一个以上的相应抗体。
这里使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同族的抗体群得到的抗体，即，包括所述群的各抗体是相同的，除了可以少量存在的能够天然发生的突变。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。此外，与包括导向不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相对比，每个单克隆抗体都针对所述抗原上的单个决定子。除了它们的特异性，单克隆抗体的优势在于可以在不被其他抗体污染的情况下合成它们。修饰语“单克隆”表示从抗体的特性，如同基本上均质的抗体群获得，不应当理解为需要通过任何特定方法制备所述抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以用Kohler et al(1975)Nature 256：495中首次描述的杂交细胞法制备，或者可以用重组DNA法制备(参见US 4816567)。还可以使用例如Clackson et al(1991)Nature，352：624-628和Marks et al(1991)J.Mol.Biol.，222：581-597中描述的技术从噬菌体抗体库中分离“单克隆抗体”。
这里的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体以及这些抗体的片段，其中部分重链和/或轻链与来自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与来自其他物种或属于其他抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，只要它们表现出所需生物活性即可(US4816567；和Morrison et al(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855)。这里受到关注的嵌合抗体包括“灵长源化的(primatized)”抗体，该抗体包括来自非人类灵长类动物的高变区抗原结合序列(e.g.，Old World Monkey，Ape etc)和人的恒定区序列。
“化学治疗剂”可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷基化试剂，例如噻替哌(thiotepa)和CYTOXANTM环磷酰胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸酯如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如苄替哌(bezodepa)，卡波醌(carboquone)，美妥替哌(meturedopa)和尿烷亚胺(uredopa)；氮丙啶(ethylenimine)和methylamelamine包括六甲蜜胺(altretamine)，三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)，三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)，三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenins)(具体是bullatacin和bullatacinone)；delta9-四氢大麻醇(dronabinol，
Figure BDA0000088533600000131
)；β-拉帕醌；拉帕醇；coichicines；白桦脂酸；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan))；CPT-11(伊立替康(irinotecan)，
Figure BDA0000088533600000132
)，乙酰基喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；podophyilotoxin；鬼臼树酸(podophyllinic acid)；替尼泊甙(teniposide)；cryptophycins(具体是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥(nitrogen mustards)如苯丁酸氮芥，萘氮芥，胆磷酰胺(cholophosphamide)，雌氮芥(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，氮芥(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥；美法仑，新氮芥(novembichin)，胆甾醇苯乙酸氮芥(phenesterine)，松龙苯芥(prednimustine)，曲磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲(nitrosureas)如亚硝基脲氮芥(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，雷莫司汀(ranimustine)；抗生素诸如enediyne抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，具体是刺孢霉素γ1和刺孢霉素ω1(见，例如，Agnew，Chem Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994))；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括蒽环类抗生素A；esperamicin；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色素蛋白enediyne抗生素生色团)，aclacinomysins，放射菌素(actinomycin)，authramycin，氮丝氨酸(azaserine)，博莱霉素(bleomycin)，放线菌素C(cactinomycin)，carabicin，去甲柔红霉素(carminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，chromomycinis，更生霉素(dactinomycin)，柔红霉素，地托比星(detorubicin)，6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸，多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代-多柔比星，氰基吗啉代-多柔比星，2-吡咯啉-多柔比星和去氧多柔比星)，表阿霉素(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，发波霉素(marcellomycin)，丝裂霉素诸如丝裂霉素C，霉酚酸，诺加霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，potfiromycin，嘌呤霉素，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑菌素，链脲霉素(streptozocin)，杀结核菌素，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药如氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)，氨甲蝶呤，丁蝶翼素(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物例如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯基嘌呤，硫咪嘌呤，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷；雄激素类如卡普睾酮(calusterone)，丙酸甲雄烷酮(dromostanolong propionate)，环硫雄醇(epitiostanol)，美雄氨(mepitiostane)，睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类如氨鲁米特(aminoglutethimide)，邻氯苯对氯苯二氯乙烷(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂如frolinic acid；醋葡内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；elliptiniumacetate；epothilone；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登素类(maytansinoids)诸如美登素(maytansine)和柄型菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；nitraerine；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0000088533600000151
多糖复合体(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺(trichlorrotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(具体是T-2毒素，verracurinA，杆孢菌素(roridin)A和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春花碱酰胺
Figure BDA0000088533600000152
达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；溴丙哌嗪(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；三胺硫磷(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，如
Figure BDA0000088533600000153
紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)，ABRAXANETM无克列莫佛(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白改造的纳米颗粒配制剂(albumin-engineered  nanoparticle  formulation  of paclitaxel)(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)，和
Figure BDA0000088533600000154
doxetaxel(Poulenc Rorer，Antony，France)；chloranbucil；吉西他滨(gemcitabine)(
Figure BDA0000088533600000156
)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；vinbiastine
Figure BDA0000088533600000157
铂；鬼臼乙叉甙(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；vincristine 
Figure BDA0000088533600000158
oxaliplatin；leucovovin；长春瑞宾(vinorelbine)
Figure BDA0000088533600000159
novantrone；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素；氨基蝶呤；伊拜膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类(retinoids)诸如维甲酸；capecitabine
Figure BDA00000885336000001510
以及上述任何物质的可药用盐，酸或衍生物；以及两种或多种上述物质的组合，例如CHOP和FOLFOX，CHOP是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙(prednisolone)的组合治疗剂的缩写，FOLFOX是与5-FU和leucovovin组合的奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATINTM)的治疗配方的缩写。
此定义还包括能调节、降低、阻止或抑制激素对促进癌生长的作用的抗激素制剂，且经常以系统或全身治疗的形式使用。它们可以是激素本身。其实例包括抗雌激素制剂和选择性雌激素受体调节物(SERM)，包括，例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括
Figure BDA0000088533600000161
他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，keoxifene，LY117018，奥那司酮(onapristone)，和
Figure BDA0000088533600000163
托瑞米芬(toremifene)；抗孕酮；雌激素受体负调节剂(ERDs)；用于抑制或隔离卵巢的试剂，例如，释放黄体化激素的激素(LHR)；激动剂例如
Figure BDA0000088533600000164
知
Figure BDA0000088533600000165
亮丙瑞林(leuprolide acetate)\醋酸性瑞林(goserelin acetate)\醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和tripterelin；其他抗雄激素，例如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)；抑制芳香酶的芳香酶抑制物，该酶调节肾上腺中的雌激素生成，诸如，例如4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，
Figure BDA0000088533600000166
醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，
Figure BDA0000088533600000167
依西美坦(exemestane)，formestanie，法倔唑(fadrozole)，
Figure BDA0000088533600000168
伏氯唑(vorozole)，
Figure BDA0000088533600000169
来曲唑(letrozole)，和
Figure BDA00000885336000001610
阿那曲唑(anastrozole)。而且，化学治疗剂的此定义包括二碳磷酸盐化合物(bisphosphonates)例如氯膦酸盐(例如，
Figure BDA00000885336000001611
或
Figure BDA00000885336000001612
)、
Figure BDA00000885336000001613
1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、NE-58095、
Figure BDA00000885336000001614
唑来膦酸(zoledronic acid)/唑来膦酸盐(zoledronate)、
Figure BDA00000885336000001615
阿伦膦酸盐(alendronate)、
Figure BDA00000885336000001616
氨羟二磷酸二钠(pamidronate)、
Figure BDA00000885336000001617
替鲁膦酸(tiludronate)或
Figure BDA00000885336000001618
利塞膦酸盐(risedronate)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，具体是抑制异常细胞增生所涉及的信号途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如，例如，PKC-α，Raf，H-Ras和表皮生长因子抑制剂(EGF-R)；疫苗诸如疫苗和基因治疗疫苗，例如，
Figure BDA00000885336000001620
疫苗，
Figure BDA00000885336000001621
疫苗，和
Figure BDA00000885336000001622
疫苗；拓扑异构酶1抑制物；
Figure BDA00000885336000001624
rmRH；lapatinib ditosylate (ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称作GW572016)；具有抗癌作用的抗体，特别是与VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3、EGF-R、HER-2、CD20等结合的抗体，和上述任何物质的可药用盐、酸或衍生物。
“Het”是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，所述环具有1、2、3或4个选自氧、硫代、亚磺酰基、磺酰基和氮的杂原子，所述环任选与苯环稠合。Het包括“杂芳基”，其包含经由单环芳环的环碳连接的基团，所述芳环含有五个或六个由碳和分别选自非过氧化物氧、硫代和N(X)的1、2、3或4个杂原子组成的环原子，其中X不存在或是H、O、C1-4烷基，苯基或苄基，以及来自其的具有约8-10个环原子的邻位稠合二环杂环的基团，特别是苯衍生物或通过在其上稠合亚丙基、三亚甲基或四亚甲基双基而衍生的基团。
在实施方案中，术语“治疗”是指减轻、消除、抑制、改善、改变或预防疾病或病症，例如通过给药有效量的本公开的化合物或者通过给药与有效量的其他化学治疗剂(抗血管元抗体)组合的有效量的本公开的化合物，且术语“治疗”可以指医疗治疗和预防治疗。
在实施方案中，术语“调节”是指有效量的本公开的化合物能够在相对低的剂量水平上选择性地调节或改变癌细胞的多价离子(例如钙离子)通透性，所述癌细胞例如是表达Trp-p8的细胞，与其他细胞(例如健康或非癌变细胞和不表达Trp-p8的细胞)的相对不敏感性相反。
在实施方案中，为本公开的目的，“癌症治疗”、“治疗癌症”等术语是指治疗癌症的方法，其包括使癌细胞接触本公开的化合物，从而抑制癌细胞的生长、杀伤癌细胞、延长患者的存活时间或其组合，或者使癌细胞接触与抗血管生成抗体组合的本公开的化合物，从而抑制癌细胞的生长、杀伤癌细胞、延长患者的存活时间或其组合。通过本公开的方法治疗癌症还包括使所述细胞接触本公开的化合物，以激活癌细胞(例如肿瘤)中的Trp-p8受体，导致流向所述细胞的多价离子的流量增大，从而引起细胞郁积或细胞死亡。癌症可以包括其中异常细胞不受控制地进行分裂的疾病。癌细胞还可以侵袭邻近的组织并且经血流和淋巴系统分散到机体的其他部位。癌症的主要类型是癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。这些主要类型中存在许多亚群，所述亚群通常描述癌症起源的器官，例如胃腺癌或肺的燕麦细胞癌。
“肿瘤”是指例如组织的异常良性或恶性物质，所述组织可能没有发炎、来自预先存在的组织的细胞且可能不具有生理功能。良性肿瘤包括，例如，囊肿、疣、痣和息肉，通常不分散至机体的其他部位。恶性肿瘤通常由生长迅速的细胞组成，具有区别于正常细胞的其他异常性能，且经常侵袭其他正常组织。
“血管内皮细胞生长因子”或“VEGF”是指哺乳动物生长因子，例如美国专利No.5,332,671中所定义的。天然VEGF的生物活性是其任何类似物或其变体共有的，所述类似物或其变体促进血管内皮细胞而不是牛角膜内皮细胞、晶体上皮细胞、肾上腺皮层细胞、BHK-21纤维原细胞或角化细胞的选择生长。
“血管生成性疾病”或“血管生成性缺陷”是指需要使用抑制血管生成的试剂(例如血管张力化合物或组合物，例如本公开的化合物和抗血管生成抗体)治疗的异常病症。这些失调包括，例如，癌症类型，例如血管肿瘤，如血管瘤(毛细血管和海绵样)，血管球瘤(glomus tumor)、毛细血管扩张、芽孢杆菌性血管瘤病(bacillary angiomatosis)、血管内皮瘤、血管肉瘤、血管周细胞瘤(haemangiopericytoma)、卡波奇(Kaposi’s)肉瘤、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤，以及肿瘤血管生成。
与一种或多种其他治疗剂“组合”给药包括同时(并行)给药和以任何顺序连续给药。
致冷性化合物适用于哺乳动物。如这里所使用的，“哺乳动物”是指使用乳腺分泌的乳汁哺育它们的下一代的任何类型的高级脊椎动物，例如，人、马、牛、猪、羊、狗、兔和猴。
“调亡性细胞死亡”、“程序性细胞死亡”、“细胞凋亡”等术语是指由在细胞分化的特定阶段和反应特定刺激而产生的细胞事件的复杂级联引起的任何细胞死亡。凋亡细胞死亡的特征在于，将要死亡的细胞的细胞质和细胞核的浓缩(condensation)。细胞凋亡是需要合成新蛋白质的活性过程。通常，该过程需要ATP，涉及合成新的RNA和蛋白质，并在降解细胞DNA的内生内切核酸酶的活化过程中完结，从而破坏细胞动态平衡所需的基因模板。在形态发生、分化和整体细胞转变(general cell turnover)中，在细胞的可控缺失中观察到细胞凋亡，且通常受到受体偶联事件的调节。为此，细胞凋亡已经被称作“程序性细胞死亡”或“细胞自杀”。尽管每个细胞都可能有进行自杀的基因程序，但是它们通常受到抑制。在正常情况下，只有有机体不再需要的那些细胞才能活化该自毁灭程序。
在实施方案中，“治疗有效量”是指本公开的化合物的剂量或本公开的化合物和其他化性治疗剂的组合(有或没有赋形剂)的剂量，所述化合物和组合例如通过活化Trp-p8、刺激细胞凋亡或通过两者在体内或体外或同时在体内和体外抑制、减少或消除细胞生长。确切剂量取决于治疗目的，并且可由本领域中使用已知技术的普通技术人员确定。
在本公开的一个实施方案中，本公开的化合物与例如使用其他抗体治疗剂的疗法组合使用。在一个实施方案中，本公开的化合物与已知的癌症治疗
抗体组合使用。通常参见例如：PCT/US02/19592；PCT/US01/20118；PCT/US01/25464；PCT/US01/26626；PCT/US02/28859；PCT/US02/41798；PCT/US02/12206；PCT/US03/11148；PCT/US02/12619；和PCT/US02/33050。在另一个实施方案中，本公开的化合物与包括人、非人、小鼠、杂合子和嵌合形式的抗-VEGF抗体等抗体组合使用。例如参见美国专利No.6,582,959(VEGF)和美国专利申请No.2002/0122797A1(人VEGF)。
在本公开的实施方案中，本公开的化合物可以与其他治疗剂(例如上述抗体)组合使用，以治疗免疫疾病或病症，所述疾病或病症例如涉及免疫反应细胞例如B-细胞(B淋巴细胞)、T-细胞(T淋巴细胞)、辅助细胞(巨噬细胞和其他抗原提供细胞)、杀伤细胞(NK和K细胞)、肥大细胞等细胞。
在优选实施方案中，可用于本公开的化合物包括用于治疗非中枢神经系统细胞或疾病的非放射标记的化合物。在实施方案中，本公开的化合物不含放射标记且不是放射活性的。本公开的非标记化合物可以用于杀伤这里所述的癌细胞，例如表达Trp-p8的细胞，例如前列腺癌细胞和肝癌细胞。
本公开中的“受试者’包括人和其他动物，特别是哺乳动物。这样，所述方法适用于人治疗和兽医治疗。在优选实施方案中，受试者是哺乳动物，在最优选的实施方案中，受试者是人。
“改进的治疗结果”或“减少肿瘤细胞的数目”或“减小肿瘤大小”是指肿瘤大小或体积减小50％，优选减小80％，更优选减小90％，进一步优选减小100％，通过检查治疗前和/或后患者以及取自患者的样品所测定的，血液、感染组织或器官中的可检测循环癌细胞的数目减少。
“化合物”、“分子”、“多肽”等术语包括通过合成制备的化合物、基因改造的化合物(例如，重组DNA表达的蛋白质)、天然存在的化合物以及在给药不同化合物之后在体内产生的化合物。所述化合物可能不能够实现这里描述的给药的化合物的体内作用，但是所述给药的化合物或分子的一种或多种降解产物例如代谢物、偶联物、络合物、离子复合体、螯合物、水合物、溶剂化物等生物转化或组合可以实现所述作用。除了上述盐以外，“可药用盐”还可以包括体内存在或形成的盐的亚类。
本公开提供与TRP(瞬时感受器电位)离子通道族中的特定受体结合的化合物。更具体地，本公开提供能够特异性地结合长TRP(或TIRPM)通道的亚类的化合物，最具体地，本公开提供特异性地结合称作“Trp-p8”(或TRP-M8)的TRP通道的化合物。Trp-p8受体通常以高水平存在于癌例如前列腺癌中。本公开的化合物被赋予Trp-p8受体活化活性。Trp-p8受体的活化导致流入癌细胞中的钙离子流增加且最终导致细胞死亡。本公开的化合物可用于但不限于治疗细胞增殖疾病或病症，并刺激细胞凋亡。如这里所描述的，如何例如使用这里描述的标准试验或使用其他相似试验来测定Trp-p8受体活性是本领域所公知的。
本领域的普通技术人员应当理解，具有手性中心的本公开的化合物可以以光学活性和外消旋形式存在和分离。有些化合物可以表现出多形性。应当理解，本公开涵盖本公开化合物的任何外消旋、光学活性、多形性、互变异构或立体异构形式或其混合物，所述混合物具有这里描述的有用性能，如何制备光学活性形式(例如，通过使用重结晶技术溶解(resolution)外消旋形式，通过由光学活性原料进行合成，通过手性合成，或者通过使用手性固定相进行色谱分离)是本领域所公知的。特别地，应当理解，本公开的化合物(例如通式为(I-XIII)的化合物)可以含有手性中心，例如，在通式(I)的R1取代基中，通式(V)的R3取代基中，以及通式(XIII)的R1-R6取代基中含有手性中心。还应当理解，本公开的化合物例如通式为(I)的化合物可以以“烯醇”或相应的互变异构体“酮”的形式存在，并且所有这些互变异构体都包括在本公开的化合物范围内。
各种含烃部分的碳原子含量由表示所述部分中的碳原子数的下限和上限的前缀表示，例如前缀Ci-j表示整数“i”到整数“j”个碳原子(包括端点)的部分。因此，例如，C1-6烷基或(C1-C6)烷基表示具有1-6个碳原子(包括端点)的烷基。
通常根据IUPAC命名系统命名本公开的化合物。可以使用本领域普通技术人员公知的缩写(例如，“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时，且“rt”表示室温)。
下面列出的基团、取代基和范围的具体和优选值仅仅是为了说明目的；这些值不排除对于基团和取代基的限定范围内的其他限定值或其他值。本公开的化合物包括具有这里描述的值、具体值、更具体值和优选值的任意组合的通式(I-XIII)的化合物。
具体地，芳基可以是苯基、萘基、蒽醌基、菲基、芴基、四氢萘基或茚满基。
具体地，烷基例如(C1-6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、3-戊基、己基，或庚基；(C2-C6)烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、3-戊基，或己基；(C3-12)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环或多环取代基，例如具有以下通式的取代基：
C1-6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基，或己氧基；-C(＝O)烷基或(C2-C7)烷酰基可以是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、己酰基或庚酰基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；Het可以是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或杂芳基；杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Het的具体值是五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和环，其含有1、2、3或4个杂原子，例如非过氧化物氧、硫代、亚磺酰基、磺酰基和氮；以及来自其的具有约8-12个环原子的邻位稠合二环杂环的基团，特别是苯衍生物或通过在其上稠合亚丙基、三亚甲基、四亚甲基或另一个单环Het双基而衍生的基团。
通式(I)的具体化合物是通式(A)的化合物
Figure BDA0000088533600000212
A(Icilin，也称作AG-3-5)。
通式(II)的具体化合物是通式(B)的化合物
Figure BDA0000088533600000221
通式(II)的另一个具体化合物是通式(C)表现优选的立体化学的化合物：
Figure BDA0000088533600000222
通式(II)的另一个具体化合物是通式(D)的化合物：
Figure BDA0000088533600000223
通式(III)的具体化合物是通式(E)的化合物：
Figure BDA0000088533600000224
通式(IV)的具体化合物是通式(F)的化合物：
Figure BDA0000088533600000225
通式(V)的具体化合物是通式(G)的化合物：
Figure BDA0000088533600000231
通式(VI)的具体化合物是通式(H)的化合物：
Figure BDA0000088533600000232
通式(VII)的具体化合物是通式(I’)的化合物：
通式(IX)的具体化合物是通式(J)的化合物：
Figure BDA0000088533600000234
通式(X)的具体化合物是通式(K)的化合物：
Figure BDA0000088533600000235
通式(XI)的具体化合物是通式(L)的化合物：
Figure BDA0000088533600000241
通式(XII)的具体化合物是通式(M)的化合物：
Figure BDA0000088533600000242
通式(XIII)的具体化合物是通式(N)的化合物：
Figure BDA0000088533600000243
应当理解，上述通式(A-N)的具体化合物和本公开的所有其他化合物可以是或者包括其可药用盐。
具体化合物是3-(2-羟苯基)-6-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮或其可药用盐。
另一个具体化合物是2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺(2-isopropyl-5-methyl-yclohexanecarboxylic acid(4-methoxy-phenyl)-amide)或其可药用盐。
另一个具体化合物是2-异丙基-2，3，-N-三甲基-丁酰胺(2-isopropyl-2，3，N-trimethyl-butyramide)或其可药用盐。
另一个具体化合物是1-(仲丁基-异丁基-膦基(phosphinoyl))-庚烷或其可药用盐。
另一个具体化合物是2-异丙基-5-甲基-环己醇(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanol)或其可药用盐。
通式IIa的具体化合物是通式IIal的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000088533600000251
其中R1、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
通式lIa的其他具体化合物是通式IIa2-IIa12的各化合物或其可药用盐，其中R取代基如这里所定义：
Figure BDA0000088533600000261
Figure BDA0000088533600000271
以及
Figure BDA0000088533600000272
通式IIa的具体化合物包括：
2-异丙基(isopropyl)-5-甲基(methyl)-环己烷羧酸(cyclohexanecarboxylicacid)(4-吗啉(morpholin)-4-基(yl)-苯基(phenyl))-酰胺(amide)或其可药用盐；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(3-氯(chloro)-4-甲氧基(methoxy)-苯基)-酰胺或其可药用盐；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-仲丁基(sec-butyl)-苯基)-酰胺或其可药用盐，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸茚(cylclohexanecarboxylic acid indan)-5-基酰胺(ylamide)或其可药用盐，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-叔丁基(terr-butyl)-苯基)-酰胺或其可药用盐；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-丙基(propyl)-苯基)-酰胺或其可药用盐；
以及
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-异丙基-3-甲基-苯基)-酰胺或其可药用盐。
通式(I-XIII)的化合物和上述通式A-N的具体化合物的制备步骤、表征、致冷性性能、臭气(odor)性、结构-致冷性活性关系、设计原则等信息在相应的上述文献或专利有报道。
可以如例如以下方案中所描述的，通过与其类似的方法，通过上述文献或专利中的方法，或者通过本领域普通技术人员已知的或可显而易见得知的方法制备本公开的化合物例如通式B，C，D或N的化合物。本方案中使用的所有变量都在下面或本文的其他部分定义。方案1表示本公开的代表性化合物例如酰胺化合物3(IIa4-1)的制备。氯代化合物1经过Grignard中间体被羧化，得到羧酸2，羧酸2转化为酰胺3，如实施例1所述。
方案1
Figure BDA0000088533600000291
化合物3(IIa4-l)和相关酰胺化合物的其他制备方法使用上述羧酸化合物2的相应酸性氯化物(acid chloride)。羧酸化合物2的酸性氯化物(容易通过与SOCl2等试剂反应制得)可以与多种伯胺或仲胺化合物反应，形成与酰胺3类似的相应酰胺。可以相似地制备其他与酰胺3或通式II相关的化合物，如本文所述。
关于制备甲烷羧酸化合物2(IIa4-1的原料)的合成方法，参见下述列表中的D.G.Rowsell，Wilkinson Sword Ltd.，U.K.Patent(1975)。关于制备甲烷羧酸的另一合成方法，参见D.Cunningham，et.al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，2002，2692-2698。
对于制备J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29，185-200中所述的致冷性化合物的其他制备细节，参见第199页的参考文献1，列出了17个英国专利。
其他适用于由本文描述的多种中间体形成本公开的化合物的条件是本领域公知的。例如参见Feiser and Feiser，“Reagents for Organic Synthesis，”Vol.1，1967；March，J.“Advanced Organic Chemistry，”4th ed.，John Wiley & Sons，1992；House，H.O.，“Modern Synthetic Reactions”，2nd ed.，W.A.Benjamin，New York，1972；和Laroek，R.C.，“Comprehensive Organic Transformations，”2nd ed.，Wiley-VCH Publishers，New York，1999。
本文描述的合成方法中使用的原料可以购买到，且已经在科学文献中报道，或者可以使用本领域已知的方法由容易获得的原料制备。在所有或部分上述或其他合成方法中任选使用保护基是理想的。这些保护基及其引入和除去方法是本领域公知的。参见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“Protecting GroupsIn Organic Synthesis”2nd ed.，New York，John Wiley & Sons，Inc.，1991。
在化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的非毒性酸式盐或碱式盐的情况下，以盐的形式给药本公开的化合物是合适的。可药用盐的实例是由酸形成的有机酸加成盐，其形成生理上可接受的阴离子，所述盐例如是甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可以使用本领域公知的标准方法获得可药用盐，例如通过使具有足够碱性的化合物例如胺与提供生理可接受阴离子的合适的酸反应。还可以制备羧酸的碱金属盐，例如钠盐、钾盐或锂盐，或碱土金属盐，例如钙盐。
可以以含有与合适的赋形剂组合的本公开化合物的药物组合物的形式方便地给药本发明的化合物，所述组合物可用于治疗肿瘤。通过本领域公知的方法制备含有适用于抗肿瘤用途的化合物的药物组合物，所述组合物含有本领域公知的赋形剂。这些方法和成分的公知概要是E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Science(Mark PubI.Co.，15th ed.，1975)。根据例如肿瘤细胞的沉积或传播，可以通过肠胃外给药的方式，例如通过经静脉注射、经腹腔内注射或经肌肉内注射、口服或经直肠给药本公开的化合物和组合物。
在实施方案中，本公开范围所涵盖的抗体包括杂种抗体和重组抗体(例如，“人源化”和“人”抗体)，而不考虑起源物种或免疫球蛋白类或亚类命名，以及抗体片段(例如，Fab，F(ab’)2，和Fv)。参见美国专利No.4,816,567；Mage andLamoyi，in Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，79-97，Marcel Dekker，Inc.，New York，(1987)。
这样，修饰语“单克隆”表示从这种基本上均质的抗体群获得的抗体的特征，不应理解为需要通过任何特定方法制备抗体。例如，本公开的单克隆抗体可以使用在Kohler & Milstein，Nature，256：495(1975)中首次描述的杂种细胞方法制备，或者可以通过重组DNA方法制备。参见美国专利No.4,816,567。例如在Goding，Monoclonal Antibodies：Principles and Practice，59-103，Academic Press(1986)；Kozbor，J.Immunol.，133：3001(1984)，Brodeur，et al.，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，51-63，MarcelDekker，Inc.，New York(1987)中描述了其他已知的制备抗体的方法。
已经使用多种方法制备单克隆抗体(MAb)。杂交瘤技术(是指产生的单一类型的抗体的克隆的细胞系)使用各种物种的细胞，包括小鼠(鼠科动物)、仓鼠、大鼠和人的细胞。另一种制备MAb的方法使用基因工程，包括重组DNA技术。由这些技术制备的单克隆抗体包括嵌合抗体和人源化抗体。嵌合抗体组合来自一种以上类型物种的DNA编码区。例如，嵌合抗体可以源自来自小鼠的高变区和来自人的恒定区。人源化抗体主要来自人，即使其含有非人部分。如同嵌合抗体，人源化抗体可以含有完全的人恒定区。但是不像嵌合抗体，高变区可以部分地来自人。人源化抗体的非人合成部分经常来自小鼠抗体中的CDR。在任何情况下，这些区对于使抗体识别和结合特定抗原是关键的。
如所指出的，鼠抗体在这些技术中具有重要作用。尽管鼠抗体可以用于诊断和短期治疗，但是不能长期给药至人，该给药过程会增加有害免疫原性反应的风险。当人免疫系统识别小鼠抗体为异物并进攻它时，出现该反应，称作人抗小鼠抗体(HAMA)。HAMA反应会引起中毒性休克或甚至死亡。
嵌合和人源化抗体通过最小化给药抗体的非人部分而减小HAMA反应的可能性。此外，嵌合和人源化抗体具有活化次级人免疫反应的额外优点，例如抗体依赖性细胞毒性。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab，Fab′，F(ab′)2，和Fv片段；二价抗体(diabodies)；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
“完整”抗体是包含抗原结合高变区以及轻链恒定结构域(CL)和至少重链恒定结构域，CH1，CH2和CH3的抗体。所述恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。
所述完整抗体具有一或多种效应子功能，所述功能是指归因于抗体的Fc区(Fc区的天然序列或Fc区的氨基酸序列变体)的生物活性。抗体效应子功能的实例包括Clq结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，B细胞受体；BCR)的下调等。
根据其重链恒定结构域(CH)的氨基酸序列，完整抗体可分成不同类型。共有五个主要类型的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中的几个可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。相应于不同类型抗体的重链恒定结构域分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同类免疫球蛋白的亚组结构和三维构型是公知的。
当在体内使用进行组合治疗时，可以以治疗有效量(即，消除或减轻患者的肿瘤负荷的量)给药抗体。可以同时或顺序给药本公开的化合物和抗体的组合。它们通常是肠胃外给药，可能的话，在目标细胞位点给药或经静脉给药。剂量和给药方案取决于，例如，癌症的类型(原生的或转移的)、其群体、抗体针对的位点、特定抗毒素的特性(使用时)，例如，治疗指数、患者和患者病史。给药抗体的量通常为约0.1-约10mg/kg患者体重。与抗体组合给药的本公开的化合物的量通常为例如患者体重的约5-1,000mg/kg或约0.1-300mg/kg，并且可以取决于上述许多因素和考虑
本公开还设想在诊断应用中使用本公开的化合物和抗-TRP-P8抗体的组合。对于诊断应用，通常使用可检测部分标记本公开的抗体。可检测部分可以是能够产生直接或间接可检测信号的任何物质。例如，可检测部分可以是放射性同位素，例如3H、14C、32p、35S或125I；荧光或化学发光化合物，例如荧光素异硫氰酸盐、若丹明或萤光素；或酶，例如碱性磷酸酯酶、β-牛乳糖或辣根过氧化物酶。
可以使用用于将抗体单独偶联至可检测部分的本领域已知的任何方法，包括Hunter，et al.，Nature，144：945(1962)；David，et al.，Biochemistiy，13：1014(1974)；Pain，et al.，J.Immunol.Meth.，40：219(1981)；和Nygren，J.Histochem.And Cytochem，30：407(1982)中所述的方法。
对于治疗应用，可以以可药用剂型将抗体给药至哺乳动物，优选人，包括可以以药丸形式经静脉或长时间连续输注、经肌肉、皮下、关节内或吸入途径给药至人的剂型。抗体还适合通过经肿瘤内、肿瘤周围、损伤内或损伤周围的方式给药，以发挥局部和全身治疗作用。
所述剂型包括已知的本身无毒性和无治疗作用的可药用载体或赋形剂。通常以约0.1mg/ml-100mg/ml的浓度将抗体配制在所述赋形剂中。
为了预防或治疗疾病，本公开的化合物的组合的合适剂量取决于待治疗的疾病的类型(定义如上)、疾病的严重性和过程、是否为预防或治疗目的给药所述化合物、以前的治疗、患者临床病史和对化合物的反应，以及主治医师的判断力。所述化合物适于一次性或在系列治疗中给药至患者。
取决于疾病的类型和严重性，约0.015-15mg/kg的化合物是向患者给药的初始候选剂量，例如通过一次或多个单独给药或是连续输注。对于历时几天或更长时间反复给药，根据情况，重复治疗直至出现对疾病症状的所需抑制效果。但是，可以使用其他给药方案。
对于口服治疗给药，本公开的活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合并以可消化的片剂、口含片、药片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。这种组合物和制剂通常含有至少约0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分率可以变化，且可以方便地是给定单位剂型重量的约2-约60％。这些治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得可以获得有效的剂量水平。
片剂、药片、药丸、胶囊等还可以含有以下物质：粘结剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖；或调味剂，例如椒薄荷油、鹿蹄草(wintergreen)油或樱桃调味料等。当单位剂型是胶囊时，其除上述类型的物质以外还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。其他多种材料可以作为涂层存在或者用于改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、药丸、胶囊等可以涂布有明胶、蜡、虫漆或糖等。糖浆或酏剂可以含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的甲基对羟基苯甲酸酯类和丙基对羟基苯甲酸酯类，以及染料和调味剂，例如樱桃或橙子调味剂。当然，制备任何单位剂型所使用的任何材料应当是可药用的且基本上在所用量水平上是无毒性的。而且，可以将活性化合物掺入缓释制剂和装置中。
本公开的化合物或组合物还可以通过输注或注射而经静脉给药或经腹腔内给药。可以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选与无毒表面活性剂混合。还可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及在油中制备分散液。在常规的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，它们适用于临时制备可注射或可输注的无菌溶液或分散液，它们任选被包衣在脂质体或可植入的种子(seed)或小粒(pellet)中。在所有情况下，最终剂型应当是无菌流体并且在生产和储存条件下是稳定的。液体载体或赋性剂可以是包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物的溶剂或液体分散介质。例如通过形成脂质体、通过在分散液的情况下保持所需颗粒尺寸或者通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。借助各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等可以防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂例如糖、缓冲物或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射组合物的吸收。
可以通过将所需量的活性化合物与各种上述其他成分一起(根据需要)引入合适溶剂中然后进行过滤器灭菌而制备无菌注射液。对于用于制备无菌注射液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述方法产生活性成分加上存在于以前经无菌过滤的溶液中的任何额外所需成分的粉末。
可用的固体载体包括细分散固体例如滑石、粘土、微晶纤维素、硅石、矾土等。可用的液体载体包括水、醇或甘油或水-醇/甘油共混物，其中可以任选在无毒表面活性剂的帮助下溶解或分散有效量的本公开的化合物。可以加入辅助剂例如香精和额外的抗微生物剂以优化用于给定用途的性能。本公开的化合物的可用剂量可以通过在动物模型中比较它们的体内活性和体外活性来确定。用于在小鼠和其他动物例如人中给药有效剂量的方法是本领域已知的，例如参见美国专利No.4,938,949。
以单位剂型方便地给药所述化合物；例如所述剂型含有5-1000mg活性成分/单位剂型，有利地含有10-750mg，最有利地含有50-500mg。所需剂量可以方便地存在于单一剂量中或者作为以合适间隔例如每天两次、三次、四次或更多次小剂量给药的分离剂量。所述小剂量本身可以进一步分成例如以多次具体离散间隔给药；例如从吸入器多次吸入。
对于内部给药，可以以约0.1-300mg/kg动物体重，优选1.0-30mg/kg动物体重的剂量水平(作为自由基准计算)口服或经肠胃外给药所述组合物，可以在人体内使用具有单位剂型的所述组合物，以1-1000mg/单位剂量的量每天给药一次至四次。
对于经肠胃外给药或液滴形式给药，如用于治疗眼睛的情况，所述化合物以约0.1-约10％，更优选约0.1-约7％的浓度存在于水溶液中。所述溶液可以含有其他成分，例如乳化剂、抗氧化剂或缓冲物。
通常，通式(I-XI11)的化合物在液体组合物例如IV(静脉内)组合物中的浓度通常为约0.1-约25％，优选约0.5-约10重量％。在半固体或固体组合物例如凝胶或粉末中的浓度为约0.1-约5重量％，优选约0.5-约2.5重量％。
用于给药这里公开的化合物和组合物的确切配方必须取决于被直链的患者的需要、治疗类型，以及理所当然地，参加的医生的判断。
本公开的化合物的结合活性和结合选择性是本公开的化合物的抗肿瘤活性的优异预测指标。可以使用本领域熟知的药物模型或者使用下述分析法确定结合活性和结合选择性。生物试验的示例性结果总结在下表1中。
本申请还涉及以下方面：
项1.治疗癌症的方法，包括使癌细胞接触有效量的致冷性化合物。
项2.项1的方法，其中致冷性化合物选自具有通式(I-XIII)的化合物以及两种或多种通式(I-XIII)的化合物或其可药用盐的组合：
Figure BDA0000088533600000351
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、Het或芳基；
Figure BDA0000088533600000352
其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基；
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基或芳基；
其中R1、R2和R3各自独立地是直链或支化的烷基或环烷基；
Figure BDA0000088533600000362
其中R3是-OH；-S(O)R1；-P(＝O)R1R2；-CO2H；-C(＝O)NH2；-OC(＝O)-CH(OH)-CH3；-C(＝O)OCnH2n-OH，其中n是1-4；-NR1-C(＝O)NR1R2，-SO2R1，-SO2NR1R2，-SONR1R2，且其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基，且R4是H，或R3和R4与相连的碳原子一起是5元缩酮环，其任选具有通式如下的羟甲基取代基：
-OCH2-CH(CH2-OH)-O-；
选自IV组的(-X)取代的环状或支化烃的核：
Figure BDA0000088533600000371
其中X是N-烷基甲酰胺、-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2各自独立地是H、烷基或芳基，或者R1和R2与相连的氮原子一起是5-元或6-元饱和或不饱和杂环(Het)，其任选被氧(-O-)环杂原子取代；
其中X是N-烷基甲酰胺、-C(＝O)NHR1，其中R1是烷基或取代烷基或烷基砜；
通式VIII的烷基取代的脲：
Figure BDA0000088533600000381
通式IX的环戊烯酮化合物：
Figure BDA0000088533600000382
其中R1和R2各自独立地是烷基，或R1和R2与相连的氮原子一起是5元或6元饱和或不饱和杂环(Het)，其任选被氧(-O-)环杂原子取代，诸如吗啉代-环，且所述环可以任选被α-CO2H或α-CO2CH3取代基取代，且R3，R4，和R5各自独立地是H或烷基；
通式X的环己烯酮化合物：
Figure BDA0000088533600000383
其中R1和R2各自独立地是烷基，或R1和R2与相连的氮原子一起是5元或6元饱和或不饱和杂环(Het)，且R3、R4、R5和R6各自独立地是H或烷基；
通式XI的不饱和内酯化合物：
其中R1和R2各自独立地是烷基，或R1和R2与相连的氮原子一起是5元或6元饱和或不饱和杂环(Het)，且R3和R4各自独立地是H或烷基；
通式XII的化合物：
Figure BDA0000088533600000391
其中R1和R2各自独立地是烷基，或R1和R2一起形成5元或6元饱和或不饱和环，且R3和R1各自独立地是H或烷基；或
通式XIII的化合物：
Figure BDA0000088533600000392
其中R1-R5各自独立地是H、烷基或芳基，R6是-OH；-S(O)R8；-P(O)R8R9；-CO2H；-C(＝O)NH2；-OC(＝O)-CH(OH)-CH3；-C(＝O)OCnH2n-OH，其中n是1-4；-NR8-C(＝O)NR8R9；-SO2R8；-SO2NR8R9；或-SONR3R9，且其中R6的R8和R9各自独立地是H、烷基或芳基，且R7是H，或R6和R7与相连的碳原子一起是5元缩酮环，其具有通式如下的羟甲基取代基：
-OCH2-CH(CH2-OH)-O-。
项3.抑制或杀伤癌细胞的方法，该方法包括向细胞给药治疗有效量的通式(I-XII1)的化合物以及其组合，或其可药用盐。
项4.导致癌细胞中的细胞凋亡的方法，该方法包括使所述细胞接触有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项5.治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，其中涉及Trp-p-8受体且需要调节受体功能，该方法包括给药调节有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项6.治疗或预防哺乳动物中与Trp-p-8受体相关的疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项7.药物组合物，包含通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐，以及可药用赋形剂。
项8.用于医学诊断或治疗的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项9.项8的化合物，其中医学诊断或治疗是治疗或预防Trp-p-8受体相关的疾病或病症。
项10.通式(I-XIII)的化合物的用途，用于制备可用于治疗或预防疾病或Trp-p-8受体相关的疾病的药物。
项11.治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项12.调节Trp-p-8受体功能的方法，包括给药调节有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项13.调节Trp-p-8受体功能的方法，包括使Trp-p-8受体接触调节有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐。
项14.在癌细胞中引发细胞凋亡的方法，包括向患者给药有效量的通式(I-XIII)的化合物及其组合，或其可药用盐，从而在所述细胞中引起细胞凋亡。
项15.项1的方法，其中所述癌包括表达肿瘤抗原的形成肿瘤的人前列腺细胞。
项16.项2的方法，进一步包括给药与抗体组合的致冷性化合物，所述抗体导致细胞凋亡和/或抑制血管生成。
项17.通式(I-XIII)的化合物或其可药用盐，其与有效量的至少一种额外的化学治疗剂组合，用于治疗或预防疾病或Trp-p8受体相关的疾病。
项18.项17的化合物，其中所述化学治疗剂是VEGF抗体。
项19.项2的方法，其中通式(I-XIII)的化合物是：
3-(2-羟苯基)-6-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺；
2-异丙基-2，3，N-三甲基-丁酰胺；
1-(仲丁基-异丁基-膦基)-庚烷；以及
2-异丙基-5-甲基-环己醇；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-仲丁基-苯基)-酰胺；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸茚满-5-基酰胺；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-丙基-苯基)-酰胺，以及
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-异丙基-3-甲基-苯基)-酰胺，或其可药用盐。
项20.通式IIa的化合物：
Figure BDA0000088533600000411
其中
R1是H，或(C1-C6)烷基；
R2是苯基或具有通式(-PhR3R4R5R6R7)的取代苯基
Figure BDA0000088533600000412
其中
R3、R4、R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素；
R5是卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(＝O)(C1-C6)烷基或(C1-C7)烷酰基；
或R5是-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是-H，(C1-C6)烷基，或R5和R9与相连的氮原子一起形成吗啉代、吡咯烷酮、哌啶基、哌啶嗪基、吲哚满基、苯并咪唑啉基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、吖庚因基、1，4-噁嗪基，或硫代吗啉代环；
或R4和R5与相连的苯基一起形成具有4-7个原子的环，该环具有1-3个不饱和度；以及
立体异构形式，立体异构形式的混合物；
或其可药用盐，
条件是当-PhR3R4R5R6R7的R3、R4、R6和R7是-H时，R5不是-CH3、-OCH3、-OH、-F，或-NO2以及
条件是R2不是3-羟基-4-甲基-苯基；且另一条件是R2不是2-羟基-萘基，或吡啶基。
评估生物活性
用于评估和测量钙离子流量或细胞吸收并诱导细胞调亡的常用方法和R.Skyryrna，et al.，I Physiology，2000，527.1，71-83中公开的方法适用于本公开，如这里所述。其他试验方法和例如下述包括细胞系培养、转染和体内和体外肿瘤生长抑制的方法对于本领域的普通技术人员理解本公开是显而易见的。
活性分析
为了治疗癌症，多种熟知的动物模型可以用于进一步理解基因在肿瘤发展和发病机理中的作用并用于检验候选治疗剂的功效，所述治疗剂包括本公开的化合物和抗血管生成抗体的组合。这些模型的体内特性使它们能够具体预测人类患者中的反应。肿瘤和癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌等)的动物模型包括非重组和重组(转基因)动物。非重组动物模型包括，例如啮齿动物，例如小鼠模型。这些模型可以通过使用标准技术例如经皮下注射、末端血管注射、脾脏植入、腹膜内植入、肾囊下植入或常位(orthopin)植入将肿瘤细胞引入同基因小鼠内而制成，例如植入结肠组织中的结肠癌细胞。例如参见1997年9月18日公开的PCT公开No.WO 97/33551。
可能地，肿瘤学研究中最常用的动物物种是免疫缺陷小鼠，特别是裸小鼠。胸腺功能低下/发育不全的裸小鼠能够成功地充当人肿瘤异种移植物的宿主，这一观察结果导致裸小鼠被广泛用于该目的。已经将常染色体的隐性nu基因引入裸小鼠的大量独特异系同基因菌株中，例如ASW、A/He、AKR、BALB/c、B10.LP、C17、C3H、C57BL、C57、CBA、DBA、DDD、I/st、NC、NFR、NFS、NFS/N、NZB、NZC、NZW、P、RIII和SJL。此外，具有不同于裸小鼠的遗传免疫缺陷的其他多种动物已经被培养并用作肿瘤异种移植物的受体。对于更多细节，参见例如The Nude Mouse in Oncology Research，E.Boven and B.Winograd，eds.(CRC Press，Inc.，1991)。
引入这些动物中的细胞可以来自已知的肿瘤/癌细胞系，例如任何上述肿瘤细胞系，以及例如B104-1-1细胞系(稳定的NIH-3T3细胞系，转染neu原癌基因)；ras-转染的N1H-3T3细胞；Caco-2(ATCC HTB-37)；或适度良好区分的II级人结肠腺癌细胞系，HT29(ATCC HTB-38)；或来自肿瘤和癌。使用包括在液氮中冷冻和储存的标准条件，可以从手术中的患者体内获得肿瘤或癌细胞的样品。Karmali et al.，Br.J.Cancer；48：689-696(1983)。可以使用多种方法将肿瘤细胞引入动物例如裸小鼠体内。小鼠中的皮下(s.c)空间非常适合于肿瘤植入。肿瘤可以皮下移植，作为固体块、通过使用套管针作为针吸活组织检查，或者作为细胞悬液。对于固体块或套管针植入，将合适尺寸的肿瘤组织片段引入皮下空间。由原发性肿瘤或稳定肿瘤细胞系新鲜制备细胞悬液并皮下注射。肿瘤细胞还可以以皮下植入物的形式注射。在该位置，接种体沉积在真皮结缔组织下部和皮下组织之间。
可以例如通过基本上如Drebin，et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，83：9129-9133(1986)所述，向裸小鼠体内植入大鼠成神经细胞瘤细胞(由其初始分离neu致癌基因)或neu-转化的NIH-3T3细胞而产生乳腺癌的动物模型。
相似地，可以通过在动物例如裸小鼠体内传代结肠癌细胞，导致在这些动物中出现肿瘤，从而制备结肠癌的动物模型。例如Wang，et al.，CancerResearch，54：4726-4728(1994)和Too，et al.，Cancer Research，55：681-684(1995)已经描述了裸小鼠中的人结肠癌的常位移植模型。该模型基于所谓的“METAMOUSETM”，其由AntiCancer，Inc.(San Diego，Calif.)出售。
可以取出动物体内的肿瘤并体外培养。来自体外培养物的细胞然后可以传代给动物。这种肿瘤可以用作用于进一步试验或药物筛选的靶。或者，可以分离通过传代得到的肿瘤，并分析来自传代前的细胞和在一轮或多轮传代后分离的细胞的RNA，用于感兴趣的基因的差异表达。可以使用任何已知的肿瘤或癌细胞系实施这种传代技术。下面的实施例用于更详细地描述使用上述公开的方式，并且用于阐述用于实施本公开的各个方面的最佳方式。应当理解，这些实施例绝对不是用于限制本公开的真实范围，而是为示例目的而给出。
实施例1
由(-)薄荷基氯化物制备化合物IIa4-1。将1.39g镁金属(57mmol)放置在100mL烧瓶中并加入4mL干THF以覆盖镁金属。向金属-THF混合物中加入碘晶体并搅拌几分钟，然后加入10g(57mmol)(-)薄荷基氯化物(Aldrich)的约1/3份。加热该混合物以诱导Grignard形成，并将剩余的薄荷基氯化物(2/3份)加入50mL干THF中并搅拌直至反应结束。在氮气中将Grignard溶液以插管方式转移到含有过量干冰的容器中。使干冰淬灭的混合物打旋，将其倒入含有2mL浓HCl的300mL冰中。加入二乙醚并分离混合物。合并分离出的有机层并水洗，然后用NaOH水溶液萃取。使用HCl酸化水溶液(和油)直至形成固体，加入二乙醚，将酸萃取到有机相中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到4.18g(40％)白色针状体。
将酸(0.57g，3.1mmol)溶解在1.5mL二甲基乙酰胺(DMA)中。加入PyBOP(2.1g，4.0mmol)、对甲氧基苯胺(0.58g，4.7mmol，Aldrich)和DiPEA(2.7mL，15.5mmol)。在2小时和5小时后分别另外加入0.25g对甲氧基苯胺。7小时后用乙酸乙酯(EtOAc)稀释反应混合物，用1N的HCl洗涤两次，用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。合并分离出的有机层，并用硫酸钠干燥，浓缩至棕色固体。使该固体穿过具有30％EtOAc/己烷的硅胶栓塞(plug)以脱色。浓缩时产物开始结晶，因此允许结晶进行，使用吸液管除去溶剂，使用冷EtOAc洗涤白色针状体，真空干燥，得到0.365g(1.26mmol，40％的产率)的第一产物。重结晶母液额外产生0.346g(1.2mmol，39％的产率)的白色针状体。
LCMS表明产物的分子量为289，符合所需分子量，NMR谱图表明产物具有所需结构。
实施例2
证实反应所选致冷性化合物的离子通道活性-评估钙离子吸收。如下进行钙离子吸收实验。对于表达Trp-p8肿瘤抗原的细胞和不表达Trp-p8肿瘤抗原的细胞，在每种细胞系接触本公开的致冷性化合物之后，测量钙吸收量。结果表明随着致冷性化合物的浓度从约0.0001增加约五个浓度级达到约10mM，表达Trp-p8肿瘤抗原的细胞具有逐渐增加的钙吸收量。在所有致冷性化合物浓度下，化合物(IIa4-1)具有出乎意料地特别高的钙吸收量。不表达肿瘤抗原的细胞在所有致冷性化合物浓度范围内基本上没有可观察到的钙吸收量。在表达和不表达细胞系中，非致冷性化合物二甲基亚砜(DMSO)用作对照化合物，DMSO暴露的细胞在任何浓度下都不表现出明显的钙吸收量。细胞系包括非表达系：293、PC3和PC3/neo以及肿瘤抗原表达系：293、PC3和PC3/neo。
实施例3
使用活化Trp-p8的化合物在体外杀伤人细胞。参见附图，在图1中，评估了所选致冷性化合物在杀伤人细胞中的有效性。在两个相关的人细胞系中，比较致冷性化合物的量级(order)和效力，一个细胞系是表达Trp-p8的293细胞，第二个细胞系是用作对照的缺乏(不表达)Trp-p8的匹配293细胞。在平板接种中，它们是约50000个细胞/孔。在平板接种时加入致冷性化合物。通过在约0.1-约1000mM的变化浓度下将细胞暴露在各化合物中达72小时来处理细胞。X轴表示浓度增量，y轴表示在72小时结束时可存活的细胞数(具有任意单位)。图1A和1C示出表达Trp-p8且用具有所示编号或命名的致冷性化合物处理的细胞的反应。图1B和1D示出没有(不表达型)Trp-p8且也用所示致冷性化合物处理的细胞的反应。图1A和1C的结果表明，致冷性化合物对具有Trp-p8的细胞具有一定范围的杀伤反应或有效性。化合物IIa4-1对于表达Trp-p8的细胞具有最佳的杀伤效果(IC50＜I mM)。图1B和1D的对比结果表明，没有Trp-p8的细胞对相同致冷性化合物，特别是在低浓度的致冷性化合物(例如，低于100mM)情况下具有较低或基本上没有杀伤反应。
实施例4
使用活化Trp-p8的化合物在体内抑制肿瘤生长的方法。制备转染的癌细胞例如表达Trp-p8的转染的癌细胞的方法对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的，参见例如J.M.Schallhom，et al.，Nucleic Acids Res.，1996，Feb 15；24(4)：596-601。参见图2，该图示出被转染以表达肿瘤抗原的PC3克隆细胞(PC3/Trp-p8.c8和.c9)和不表达肿瘤抗原的PC3克隆细胞(PC3-Neo)在无胸腺的裸小鼠(5百万个细胞/小鼠)中的生长。形成人前列腺癌细胞系的非Trp-p8表达型肿瘤PC3-Neo 200(-·-)显示预期的指数型肿瘤细胞生长速率。相反，形成人前列腺癌细胞系的Trp-p8表达型(即“过度表达型”)肿瘤PC3/Trp-p8：.c8(克隆8)220(-■-)；和.c9(克隆9)230(-▲-)分别表示实质上较慢的生长速率和静止生长速率。
给无胸腺小鼠(每组8个)在侧腹部接种约5×106的稳定表达Trp-p8的PC3克隆细胞(cl.8)或载体对照细胞系(PC3-Neo)。使每个肿瘤生长至约200mg的尺寸，此时每天给药一次或两次致冷性化合物，剂量为约1-30mg/kg体重。使用测径器每三天I.V.或P.O.测量肿瘤体积，并计算平均体积。
将Trp-p8表达型癌细胞例如上述细胞与具有适度至高效力的本公开的特定致冷性化合物进行体内接触，如上所述，预期对Trp-p8表达癌细胞造成强的细胞杀伤效果，对健康或非Trp-p8表达细胞不造成细胞杀伤效果或造成低的细胞杀伤效果。该预期结果与实施例3所示的上述体外人细胞杀伤的结果一致。
表1总结了示例性的离子通道活性和对上述或下面示出的所选致冷性化合物的细胞杀伤反应，并提供了这些化合物的可比较的或相对的活性等级。
表1对所选致冷性化合物反应的离子通道活性和细胞杀伤
Figure BDA0000088533600000461
1.峰值(FLIPR)是在10mM下的最大钙离子流量的量度。FLIPR是指荧光计成像板读数器；可从例如Molecular Devices Corp.购得。
Figure BDA0000088533600000471
实施例5
制备具有通式IIa其他所选化合物。对于下面的每个化合物制备实施例，大体上重复实施例1，不同之处是使用相应的胺代替实施例1的胺(对甲氧基苯胺)共反应物，以制备具有所示结构的化合物作为纯化时的主要产物。例如通过质谱表征以下每个实施例的主要产物，所述产物在约所示分子量处具有母峰。
Figure BDA0000088533600000491
Figure BDA0000088533600000501
表2总结了对于293/Trp-p8.克隆18和293/Trp-p8.克隆10，所示薄荷烷甲酰胺化合物对的IC50结果。
表2对于293/Trp-p8.克隆18和293/Trp-p8.克隆10，薄荷烷甲酰胺的IC50数据。
Figure BDA0000088533600000502
Figure BDA0000088533600000511
实施例6
表3总结了对于293/Trp-p8.克隆21，所示薄荷烷甲酰胺化合物的IC50一式双份的结果。
表3对于PC3/Trp-p8.克隆21，薄荷烷甲酰胺的IC50数据(一式两份)。
Figure BDA0000088533600000512
Figure BDA0000088533600000521
  化合物IIa4，其中R5-是   化合物ID#   IC50
  4-MeO-Ph-   IIa4-1   1.5938
  4-HO-Ph-   IIa4-3   3.7606
  4-iPr-Ph-   IIa4-4   3.1039
  4-secBu-Ph-   IIa4-10   48.613
  4-nPr-Ph-   IIa4-12   16.473
实施例7
载体制品例如可购买的或常规生产的可植入种子或球粒可以与单独的一种或多种本公开的化合物或其与其他化学治疗剂或其他药物或赋形剂的组合配制在一起，或者所述载体制品可包含后面所述的物质。优选的制剂可以具有例如致冷性化合物或其他成分的可选择的定时释放特性，例如用于治疗前列腺癌。对于在治疗性癌症治疗例如前列腺癌中的非放射活性的持续释放植入物的实例，参见美国专利No.5,633,274，其全部内容通过引用并入本文。
实施例8
下面示例含有本公开的化合物(“化合物x”)例如通式I或II的化合物的代表性药物剂型，其在人体中用于治疗或预防用途。
Figure BDA0000088533600000531
Figure BDA0000088533600000541
可以通过药物领域熟知的常规方法而获得上述制剂。
实施例9
联用治疗-共给药。下面示例含有与抗体直接组合(混合物)的本公开化合物的代表性药物剂型(“组合物y”)，在人体中用于治疗或预防用途。例如，将本公开的化合物例如通式I或II的化合物与抗体例如抗-VEGF抗体组合。得到的组合制剂‘组合物y’代替上述实施例8的注射液制剂中的一种或多种‘化合物x’。可以通过药物领域熟知的常规方法而获得上述制剂。
实施例10
联用治疗-依次给药。下面示例含有与抗体(‘抗体z’)顺序组合(混合物)的本公开化合物(‘化合物x’)的代表性药物剂型，在人体中用于治疗或预防用途。例如，将本公开的化合物例如通式I或II的化合物与抗体例如抗-VEGF抗体依次给药。例如，依次给药的组合可以包括：本公开化合物(‘化合物x’)的第一次给药是实施例7或8的上述制剂中的任一种，然后是抗体(‘抗体z’)的第二次注射给药。或者，首先给药‘抗体z’，然后给药‘化合物x’。可以通过药物领域熟知的常规方法而获得上述制剂。
实施例11
用于制备抗体和表征抗体(包括抗原特异性、表位绘图、同种型、结合亲和力)的方法、实例和其他参考文献在上述美国专利No.6,582,959中公开。
所有期刊、专利和专利文献都通过引入全部并入本文，如同通过引用分别并入本文。已经参考各种具体和优选实施方案和技术描述了本公开。但是，应当理解，在本公开的精神和范围内可以对其做出许多变化和改进。

Claims (8)

1.致冷性化合物在制备用于治疗前列腺癌症的药物中的用途，其中所述治疗包括使以表达Trp-p-8受体为特征的前列腺癌细胞接触有效量的该致冷性化合物，其中致冷性化合物选自具有通式(II)的化合物：
Figure FDA00003582962200011
其中
R1是H或(C1-C6)烷基：
R2是苯基或具有以下通式(-PhR3R4R5R6R7)的取代苯基：
Figure FDA00003582962200012
其中
R3、R4、R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素；
R5是卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(=O)(C1-C6)烷基、(C1-C7)烷酰基或吗啉代；
或R4和R5与相连的苯基一起形成具有4-7个原子的环，该环具有1-3的不饱和度；及
立体异构形式或立体异构形式的混合物；
或其可药用盐；
条件是当-PhR3R4R5R6R7中的R3、R4、R6和R7是-H时，R5不是-CH3、-OCH3、-OH、-F或-NO2；及
条件是R2不是3-羟基-4-甲基苯基；且条件是R2不是2-羟基萘基或吡啶基。
2.通式(II)的化合物以及其组合或其可药用盐在制备用于抑制或杀伤以表达Trp-p-8受体为特征的前列腺癌细胞的药物中的用途。
3.通式(II)的化合物及其组合或其可药用盐在制备用于导致以表达Trp-p-8受体为特征的前列腺癌细胞中的细胞凋亡的药物中的用途。
4.通式(II)的化合物及其组合或其可药用盐在制备用于抑制以表达Trp-p-8受体为特征的前列腺癌细胞生长的药物中的用途。
5.药物组合物，包含通式(II)的化合物及其组合或其可药用盐以及可药用赋形剂，其中通式(II)的化合物为：
Figure FDA00003582962200021
其中
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是苯基或具有以下通式(-PhR3R4R5R6R7)的取代苯基：
Figure FDA00003582962200022
其中
R3、R4、R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素；
R5是卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(=O)(C1-C6)烷基、(C1-C7)烷酰基或吗啉代；
或R4和R5与相连的苯基一起形成具有4-7个原子的环，该环具有1-3的不饱和度；及
立体异构形式或立体异构形式的混合物；
或其可药用盐；
条件是当-PhR3R4R5R6R7中的R3、R4、R6和R7是-H时，R5不是-CH3、-OCH3、-OH、-F或-NO2；及
条件是R2不是3-羟基-4-甲基苯基；且条件是R2不是2-羟基萘基或吡啶基。
6.权利要求1的用途，其中通式(II)的化合物是：
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-仲丁基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸茚满-5-基酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-丙基-苯基)-酰胺，以及
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-异丙基-3-甲基-苯基)-酰胺，
或其可药用盐。
7.通式IIa的化合物：
Figure FDA00003582962200031
其中
R1是H或(C1-C6)烷基;
R2是具有以下通式(-PhR3R4R5R6R7)的取代苯基：
Figure FDA00003582962200032
其中
R3和R7是-H；
R4和R6各自独立地是-H、(C1-C6)烷基或卤素；
R5是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
或R5是-NR8R9，其中R8和R9与相连的氮原子一起形成吗啉代环；
或R4和R5与相连的苯基一起形成具有4-7个原子的环，该环具有1-3个不饱和度；以及
立体异构形式或立体异构形式的混合物；
或其可药用盐，
条件是当-PhR3R4R5R6R7中的R3、R4、R6和R7是-H时，R5不是-CH3、-OCH3、-OH、-F或-NO2；以及
条件是R2不是3-羟基-4-甲基-苯基；且另一条件是R2不是2-羟基-萘基或吡啶基。
8.权利要求7的通式IIa的化合物，其中所述化合物是：
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-仲丁基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-丙基-苯基)-酰胺，或
2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(4-异丙基-3-甲基-苯基)-酰胺。
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