JP2020533270A - 眼の病態を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号No.P30GM106392および米国商務省経済開発局によって授与されたプロジェクト番号08−69−04921下の政府支援で行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
生理学的血管新生および新血管形成プロセスは、胚発生、組織リモデリング、および創傷治癒に重要である。しかしながら、眼などの特定の組織および疾患において、これらの厳密に制御されたプロセスの異常調節は、血管形成媒介性の病理学的状態を引き起こし得る。病理学的な眼の新生血管形成および血管機能の異常調節は、重大な健康上の合併症を引き起こす、間質性角膜炎、増殖性網膜症、および黄斑変性症を含む様々な状態をもたらし、それらからもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、5−HT2A受容体アゴニストは、2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)である。他の実施形態では、5−HT2A受容体アゴニストは、R−2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(R−DOI)である。
いくつかの実施形態では、5−HT2A受容体アゴニストは、2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)である。他の実施形態では、5−HT2A受容体アゴニストは、R−2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(R−DOI)である。
いくつかの実施形態では、5−HT2A受容体アゴニストは、2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)である。他の実施形態では、5−HT2A受容体アゴニストは、R−2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(R−DOI)である。いくつかの実施形態では、キットの抗ウイルス剤は、TFT、アシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、シドフォビル、シドフォビル類似体誘導体、リバビリン、インターフェロン、ホスホノアセテート、ホスカルネット、ホミビルセン、またはバルガンシクロビルである。
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈で別段に規定されない限り、複数の参照物を含む。特許請求の範囲および/または明細書において「含む」という用語と共に使用される場合、「1つの(a)」または「1つの(an)」という語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つ以上」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは2つ以上」の意味とも一貫している。
1つ以上の好ましい実施形態の詳細な説明が本明細書に提供される。しかしながら、本発明は、様々な形態で具現化することができる。したがって、本明細書に開示される具体的な詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、むしろ、特許請求の範囲の基礎として、および当業者に本発明を任意の適切な方法で利用することを教示するための代表的な基礎として解釈されるべきである。
セロトニン(5ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、その効果が13個のGタンパク質結合受容体および1個のリガンド開口型イオンチャネルからなる、14個の異なるサブタイプを含む、受容体タンパク質の7個の異なるファミリーでの相互作用を通して媒介される、神経伝達物質およびホルモンである。本明細書に記載される実施形態は、受容体タンパク質の7個の異なるファミリーの受容体タンパク質のいずれかを含むことができる。
「眼の状態」という用語は、眼の正常機能を低下させる眼の1つ以上の組織、部分、または眼領域の疾患または状態を指すことができる。前眼部は、眼球の前の3分の1を指し、角膜の前面と硝子体との間に位置する構造を含む。後眼部は、眼球の後ろの3分の2(水晶体の後ろ)を指し、硝子体、網膜、視神経円板、脈絡膜、および毛様体扁平部を含む。
本発明は、角膜炎を低減、または改善、または予防するために使用することができる組成物、方法、およびキットを提供し、その非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「網膜症」は、眼の網膜への持続性または急性の損傷を指すことができる。特定の例では、眼の網膜への損傷は、眼の機能の喪失を引き起こし得る。特定の例では、過敏症および血管リモデリングは、その病態に罹患している対象によって気づかれずに長時間にわたって発生し得る。
「糖尿病性網膜症」は、糖尿病によって引き起こされる、網膜への損傷または網膜の障害を指すことができる。例えば、損傷は、酸素および栄養素を網膜に運搬するために不可欠である、眼の網膜における血管に対するものであり得る。
「黄斑変性症」は、眼の裏にあり網膜の中央に位置する小さな黄色の領域である黄斑の変性を指すことができる。黄斑の位置(網膜の中心)のために、黄斑変性症において結果として起こる視力喪失は、中心視力である。多くの症例では、加齢性黄斑変性症に罹患している人々は、正常な周辺視力を有するが、それらの視覚経路の真ん中に盲点を生成する。したがって、黄斑変性症は、読む、運転する、および顔を認識する能力に影響を及ぼし得る。
病因は、起源の形態、生物学的機構(複数可)、または疾患もしくは状態の発症を指すことができる。例えば、病因は、過敏症、例えば、血管またはリンパ管の血管新生;血管形成;血管閉塞;血管漏出;血管透過性;血管新生;リンパ管新生;新生血管形成;血管拡張;血管収縮、例えば、リンパ管または血管のもの;血管閉塞;浮腫;角膜上皮欠損;眼内圧の増加;酸素飽和の増加;虚血;出血;壊死性炎症;上皮過増殖;上皮肥厚化;線維形成;またはそれらの組み合わせを指すことができる。
「アゴニスト」は、細胞応答を生成するために、セロトニン受容体などの受容体と組み合わせるおよび/または相互作用することができる、化合物を指すことができる。アゴニストは、受容体に直接結合するリガンドであり得る。あるいは、アゴニストは、例えば、(a)受容体に直接結合する別の分子と複合体を形成することによって、または(b)そうでなければその化合物が受容体に直接結合するような別の化合物の修飾をもたらすことによって、受容体と間接的に組み合わせ得る。アゴニストは、5−HT2Aセロトニン受容体アゴニスト(例えば、DOIまたはR−DOI)などの特定のセロトニン受容体のアゴニストと称され得る。
「組成物」という用語は、単一の化合物を指すことができるか、または少なくとも2つの化合物の組み合わせを指すことができる。例えば、組成物は、セロトニン受容体アゴニストおよび薬学的に許容される担体を含むことができる。他の実施形態では、組成物は、3つ以上の化合物を含むことができる。例えば、組成物は、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、5−HT2A受容体アゴニスト、例えば、DOI)、抗病原体剤(例えば、抗ウイルス剤、例えば、TFTまたはガンシクロビル)、および薬学的に許容される担体を含むことができる。
本発明は、上記の組成物と、任意に、1つ以上の追加の薬剤とを含む、単位剤形を含有する1つ以上の容器(例えば、ボトル、ブリスターパック、バイアル、アンプル)を有することができるキットをさらに提供する。各薬剤(例えば、セロトニン受容体アゴニストまたは抗ウイルス剤)は、別々の容器に、または同じ容器に含めることができる。そのような容器(複数可)と関連したもの(例えば、容器と一緒にパッケージに封入されるもの)は、薬学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関(例えば、米国食品医薬品局または欧州医薬品庁)によって規定された形態の通知であり得、これは急性または慢性疼痛の治療のためのヒト投与についての製造、使用、または販売の機関による承認を反映する。通知は、例えば、用量、投与の経路および/もしくは方法、承認された適応症、治療有効レベルについて監視する方法、ならびに/または他の使用情報を、医療従事者および/または患者に説明することができる。
セロトニンまたは5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)は、主に神経伝達物質としてのその役割で知られている小モノアミン分子である。脳内で、5−HTは、認知、気分、攻撃性、配偶、摂食、および睡眠を含む様々な挙動を調整する(Nichols and Nichols,2008)。これらの挙動は、14個の別個のサブタイプを含む7個の異なる受容体ファミリー(5−HT1−7)での相互作用を通して媒介される(Nichols and Nichols,2008)。これらの各々は、リガンド開口型イオンチャネルである5−HT3受容体を除き、Gタンパク質結合受容体である。全てのセロトニン受容体の中で、Gαqエフェクター経路に主に結合することが知られている(Roth et al.,1986)、5−HT2A受容体は、複雑挙動に最も密接に関連したものである。
上に示されたデータは、DOIが眼の疾患関連血管形成を強力に阻害し、通常は疾患進行と関連した慢性病態を予防したことを示す。理論に縛られることを望むことなく、DOIは、血管細胞に対する直接または間接効果を通してこれらの疾患プロセスにおいて血管新生および血管恒常性を調整し得る。
データは、5−HTアゴニスト、R−DOIが眼内で疾患プロセスを抑制することができることを示す。具体的には、R−DOIの眼科用製剤は、眼のHSV誘発性病理学的血管形成を抑制し、慢性宿主媒介性の、視力を脅かす疾患プロセスを消失させた。理論に縛られることを望むことなく、これは、5−HT受容体が眼組織内の関連疾患プロセスに関与し、特定の5−HT受容体活性の調整が眼疾患の予防および回復のための治療可能性を有することを示す。
ウサギの眼は、臨床疾患パラメータを正確に反映し、ヒト疾患続発症の臨床的回復についての薬物の可能性を予測するFDA承認眼前臨床モデルである。加えて、ウサギの眼は、HSV複製およびその関連疾患兆候を調査するための決定的な臨床モデルである。薬物治療パラメータは、図10に定義されるように臨床パラメータを毎日スコア付けするウサギヘルペス性眼疾患モデルおよび図11に描写されるプロトコルにおいて評価することができる。
本発明の態様は、DOI、ヘルペス性角膜炎を治療することができる5−HT2Rアゴニストに関する。研究では、(R)−DOIは、初期および慢性のヘルペス性角膜炎のマウスモデルにおいて抗血管形成特性を示した。加えて、エクスビボニューロンモデルでは、(R)−DOIは、再発性ヘルペス性間質性角膜炎の発症の主な原因であるHSV−1の潜伏からの再活性化を阻害した。理論に縛られることを望むことなく、本明細書に記載される実験は、(i)(R)−DOIがヘルペス性角膜炎と関連した血管形成を改善することを示し、(ii)有効な(R)−DOI眼送達のための製剤および投与パラメータを開発し、(iii)眼科用(R)−DOIについてのCNS安全性プロファイルを構築する。
局所製剤中の(R)−DOIの眼忍容性、ウサギの眼における(R)−DOIの薬物分布および薬物動態評価を含む、投与パラメータを決定するように設計された一連の実験を行う。この情報を用いて、現在の標準治療である抗ウイルス(トリフルオロチミジン、TFT)および抗炎症(デキサメタゾン)治療と比較した(R)−DOIの治療有効性を調査する。
薬物動態研究および忍容性研究の両方のために、意識のあるDutch−Beltedウサギ(Vertebrate Animals文献参照)に、両眼の眼表面への局所適用によって試験化合物を投与する。50μLの製剤化試験物品を、校正されたピペットを用いて投与する。ポケットとして機能するように下瞼を眼表面から少し引っ張り、投与後約15秒で放す。製剤のビヒクルは、食塩水中の0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)である。
実験アプローチ:3つの(R)−DOI用量(低、中、および高(100、300、1000μΜ))、およびビヒクル単独の眼忍容性を、両眼へ1日3回(TID)4日間の試験製剤の局所投与後に特徴付け(試験中の合計8匹のウサギについて、N=2ウサギ/群、n=4眼/群、眼あたり50μl、表4)、ドレイズスコアリングを投薬前、ならびに1、3、および5日目に行う。完全眼科検査を投薬前および5日目の安楽死前に行う。組織病理学のために眼を摘出し、固定する。
実験アプローチ:両眼への試験製剤の単回の眼局所投与後の(R)−DOIの眼曝露を特徴付ける。用量を各ウサギの両眼に1回投与する。動物を、以下の時点:投与後0.25、0.5、1、3、6、および24時間の直前に安楽死させる。眼組織結膜、虹彩毛様体、硝子体液、網膜、脈絡膜、および角膜の正確な解剖および処理を行い、薬物レベルの決定のために各動物から房水(前眼房)および血漿を収集する。合計12匹のウサギについて各時点で2匹の動物(n=4眼)を使用する。(R)−DOIについての血漿および眼マトリックスの試料分析のためのクロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)方法の開発および設定には、n=144眼試料(24眼x6マトリックス)およびn=12血漿試料を使用する。
マウスモデルデータは、ヘルペス性間質性角膜炎の形成の予防に対する治療有効性を示す。マウス研究を行い、特にヒト臨床ヘルペス関連慢性および再発性疾患に直接関連したモデルにおいて治療有効性を調査した。加えて、これらの研究は、ウイルス性および炎症媒介性疾患のための局所眼治療剤の開発において予測能力を示したモデルである、急性ヘルペス性角膜炎ウサギ眼モデルにおける治療有効性を調査することによって補完される。
下位研究の各々は、1)対照BSS治療、2)抗ウイルス薬(TFT)、または3)抗炎症デキサメタゾンと比較した(R)−DOIの2つの用量の効果を評価する5つのアーム(表5に要約)を有する同様の実験設計に従う。全ての治療群はカラーコーディングによってマスキングされる。各下位研究について、別々の臨床、挙動、およびウイルス学的評価は、治療についてマスキングされている独立した調査員によって毎日スコア付けされる。各下位研究プロトコルの終わりに、眼が摘出され、組織病理学が行われる。
HSV−1感染のウサギ眼モデルは、HSV媒介性急性眼疾患に影響を及ぼす薬物の能力のゴールドスタンダード小動物モデル評価として確立されている。急性HSV−1感染のウサギ眼モデルは、ヒト感染のウイルス学的、および新生血管形成関連臨床パラメータを厳密に模倣する。マウスの眼における他の研究とは異なり、ウサギの眼は、多くの点において、より形態学的にヒトの眼に類似しており、ウイルス複製および急性ヘルペス性角膜炎疾患の経過は、ヒト疾患のように起こる。そのようなものとして、局所治療剤の薬学的有効性をロバストに予測することが示されている。上で構築された眼薬理学的パラメータは、疾患転帰と関連付け、今後の投与および治療レジメンを最適化するために利用することができる。
急性ウサギ眼モデルは、薬物研究のウイルス学的、臨床的、および薬理学的パラメータを効果的に評価するが、急性モデルは、ヘルペス性間質性角膜炎の一因となる慢性宿主媒介性因子の評価を効率的には可能にしない。HSV−1(RE)株でのBalbCマウスの感染によって、動物のほぼ100%が失明性ヘルペス性間質性角膜炎を発症し、抗ウイルス剤によるウイルス複製の有効な抑制にもかかわらず大きなパーセンテージが疾患を発症する。したがって、このモデルは、宿主媒介性慢性HSV関連眼疾患発症に対する(R)−DOIの効果を評価するために使用される。
ヒトにおける失明性ヘルペス性間質性角膜炎は、長年のHSV再活性化および再発性眼疾患の後に発生する。それらは、薬物有効性の決定においてその有用性を有するが、本明細書に記載される一次HSKモデルは、HSKのいくつかの態様を要約せず、これはHSVに対して適応免疫応答を発現した免疫宿主の文脈における再活性化の結果として起こる。したがって、このモデルは、HSV再活性化および再発性免疫関連疾患の発症後の(R)−DOIの効果を評価する。
病理学的血管形成および血管機能の異常調節は、ウイルス媒介性病態、がん、関節リウマチ、乾癬、および重度の肺感染症などの多くの疾患の転帰における重要な決定因子である。加えて、眼内、特に通常は血管のない角膜内での病理学的血管形成は、失明性間質性角膜炎、増殖性網膜症、および黄斑変性症を含む、多くの眼疾患の主な原因である。本明細書に記載される研究は、眼の血管形成関連疾患プロセスの回復における5−HT2Aアゴニストの治療可能性および有効性を決定する。
毒性、安全性、および耐性プロファイルは、薬物の実際の濃度、治療指数、および忍容性を変化させ得るそれらが担体製剤に与える特性に情報を伝える。適切な眼機能に重要な再生および創傷治癒能力を有する、眼の露出上皮では、追加の基準が満たされなければならない。薬物製剤は、1)角膜上皮に対して細胞毒性を示す、2)細胞代謝活性を減少させる、3)角膜に熱傷を与え得る眼生理学的pHを変化させる、4)角膜縁からの幹様細胞の複製能力を阻害する、5)上皮移動/創傷治癒を損なうべきではない。この研究は、これらの基礎的基準および全てのその後インビトロおよびインビボ研究内で使用することができる機能的パラメータを構築する。これは、動物実験委員会の評価基準としても役立つ。
毒性のインビトロ評価は、角膜上皮に対する細胞毒性、角膜上皮の掻爬創傷修復、および角膜上皮の放射創傷修復を評価することによって示される。眼の性質を考慮すると、局所点眼液について、角膜上皮に対する細胞毒性を測定することは、直接細胞毒性、創傷治癒および修復に対する効果、ならびに細胞増殖および代謝エネルギー産生に対する変化を含む、多パラメータ評価を含む。
初代ヒト角膜上皮に対する薬理学的細胞毒性評価:
1)用量依存的細胞毒性
2)時間依存的細胞毒性(毎日および長期評価)
3)50%細胞毒性(CC50)の決定
細胞生存性は以下によって評価する:
1)膜完全性アッセイ
2)代謝活性アッセイ
3)エネルギー産生アッセイ
4)細胞増殖アッセイ
創傷治癒評価:
1)24時間での濃度依存的治癒パーセント
2)創傷治癒の動力学
3)創傷治癒に対する眼薬物担体効果
眼毒性のインビボ評価は、刺激/ドレイズ、角膜上皮の掻爬創傷修復、および角膜上皮の放射創傷修復を含む。毎日の臨床評価は、眼内圧、創傷サイズ、閉塞速度、細隙灯生体顕微鏡検査、角膜新生血管形成、角膜上皮、角膜炎症、流涙、間質炎症、強膜炎症、結膜炎症、眼瞼炎、炎症性の目やに、挙動毒性を含む。
5HT2a受容体アゴニスト局所眼科用製剤:
1.局所眼科用担体および非毒性薬物濃度の選択。
2.可溶性、pHなどの決定。pHの最適化。
3.処方特性の短期維持の評価:8日
4.処方特性の長期維持の評価:30日
眼刺激評価反復投与(ウサギ眼モデル):
1.短期急性毒性:1用量、本明細書に定義される臨床パラメータの24時間評価。
2.反復投与毒性:1日4〜8回投与、臨床評価 本明細書に定義される臨床パラメータによって1日2回(朝/晩):7日
眼創傷治癒(ウサギ眼モデル)に対する薬物効果:
1.角膜クロスハッチ掻爬の治癒に対する薬物の効果の決定
2.10mm放射角膜脱上皮化の治癒に対する薬物の効果の決定
3.本明細書に定義される全ての臨床パラメータの毎日の評価
眼局所または全身送達後の5−HT2Aアゴニストの組織分布および局所化濃度は、追加の潜在的な治療適応症に情報を伝えることができる。この研究は、下位研究1Bに記載されるインビボ眼安全性および毒性研究と連携している。全ての研究の完了後、いずれの眼毒性も示さなかった薬物濃度で治療された眼を採取し、以下の組織を収集する:1)角膜、2)結膜、3)強膜、4)房水、5)硝子体液、6)網膜、7)血液/血清。今後の分析のために試料をカタログ化し、急速凍結し、−80℃で貯蔵する。
感染関連眼疾患は、角膜失明および視覚罹病の主な原因であり、5億人の個体が影響を受けている。病原体関連眼疾患は、病原体媒介性外傷と宿主媒介性病態の複雑な組み合わせである。眼科使用に入手可能である場合、抗病原体薬物は、病原体の複製を阻害することができ、多くの場合、病原体関連疾患の重症度を低下させる。しかしながら、それらは、所与の病原体に特異的であり、角膜上皮の薬物誘発性毒性を誘導し、病原体の複製機構の単一の態様のみを標的とし得る。HSV−1などの持続性または再発性眼感染について、これらの薬物の長期使用は、薬物抵抗性バリアントの発生をもたらし得る。より重要なことに、現在の抗病原体薬物は、宿主媒介性新生血管形成応答を阻害することができず、したがって眼疾患は、炎症を制御する薬物の能力にもかかわらず進行し得る。この研究は、5−HT2Aアゴニストの眼および肺適応症を直接評価する4つの下位研究(3A〜3D)を含む。
ウイルス複製の分析:New Zealand Whiteウサギ(1.5〜2kg)の両眼の角膜を4x4クロスハッチパターンで乱切し、直ちに50μlの眼科用BSSに懸濁させた3x105PFUのHSV−1を接種する。予防研究について、動物を治療群にランダムに割り当て、薬物または特定の対照を感染後3時間で投与開始し、臨床およびウイルス学的評価を感染後24時間で開始する。感染および臨床疾患の回復について、感染は衰えずに3日間進行し、その際に動物を臨床的にスコア付けし、治療を開始する前に臨床的にバランスのとれた群に選別した。このプロセスは、動物間の固有の相違を正常化し、ヘルペス性病変の発症をクリニックに報告する者の臨床シナリオを要約する。局所薬物は、毎日、例えば、1日4〜6回投与する。本明細書に示されるように、毎朝、感染後9日目まで、臨床疾患パラメータのスコアを細隙灯生体顕微鏡検査によって評価する。加えて、眼内圧を評価する。スコアリング後、臨床転帰に影響を及ぼすことなくウイルス複製に対する効果を評価するために、感染性ウイルスを涙から眼スワブで収集する。ウイルス複製に対する効果を、感染性ウイルスに陽性の眼の数、評価された各日の眼スワブあたりのウイルスの相対力価によって決定する。
ウサギの眼は、眼科用薬物の有効性を良好に予測することができ、関連疾患の転帰がヒト感染症において観察されるものを模倣するので、アデノウイルス複製および関連疾患の誘発のウサギ眼モデルを使用する。
この研究は、5−HT2A受容体アゴニストが新生血管/血管新生プロセスに直接影響を及ぼすことを確認する。この目的は、3つの補完的な下位研究を通して達成される。
5−HT2A受容体アゴニストでの治療は、新生血管形成の特定のメディエーターの発現を抑制することができる。新生血管形成のメディエーターの産生に対する5−HT2A受容体アゴニストの効果を評価する。具体的には、(1)新生血管形成関連PCRアレイを利用して、様々なインデューサーでの処理および刺激後に病理学的プロセスを促進するこれらの疾患と関連した遺伝子の相対転写プロファイルを評価する。これらのアレイは、成長因子およびそれらの受容体、シグナル伝達経路、細胞周期調節経路、サイトカインおよびケモカイン、接着分子、プロテアーゼ、ならびにマトリックスタンパク質の分析を含む。これらのアレイは、5−HT2A受容体アゴニストがこれらの経路において遺伝子の転写発現にどのように影響を及ぼすかの統計分析も提供し、(2)分泌したタンパク質の多重化定量的タンパク質分析を、疾患進行または予後不良と関連した様々なインデューサーによる処理および刺激後にBioplexによって行う。この作業は、抗新生血管形成活性についての追加の機構的情報をもたらすために、インビボ研究と組み合わせてもよく、(3)異常調節された血管プロセスに関与する一酸化窒素および/または他の活性酸素種を、処理および刺激されたマクロファージおよび/または樹状細胞系統から評価する。
例えば、5−HT2A受容体アゴニストは、内皮細胞遊走、血管発芽、管形成、および安定化を消失させることができる。内皮細胞遊走に対する効果を評価する。血管内皮の遊走は、新たな血管の形成に必須である。初代HUVECおよびHMVECの遊走を阻害する5−HT2A受容体アゴニストの能力を、掻爬創傷治癒アッセイおよびトランスウェル遊走アッセイによって評価する。
本明細書に記載される感染性および生化学モデルを利用して、5−HT2A受容体アゴニストが病理学的血管形成を予防および消散させることができるかを決定する。しかしながら、ウイルス複製を阻害する5−HT2A受容体アゴニストの能力によって複雑となるので、これらの研究の性質は、直接的な抗血管形成活性の対応付けを妨げる。VEGFは、いくつかの重篤な眼疾患およびがんにおける病理学的血管新生および増加した血管透過性の誘発に関与する。したがって、補完的で直接翻訳可能な2つのモデルシステムにおいて、DOIがVEGF媒介性新生血管形成を直接遮断することができるかを評価する。1)薬物の抗血管形成活性を評価するための標準となったVEGF媒介性眼血管形成モデル、2)疾患組織の血管形成を遮断する局所および全身投与DOI送達の能力を評価するマトリゲル移植片腫瘍血管形成モデル。
ウサギ角膜マイクロポケットアッセイを使用して、VEGF媒介性角膜血管形成を予防する局所投与されたDOIの能力を評価する。VEGFまたは食塩水対照徐放性マイクロペレットを以前に記載されるように生成する。角膜マイクロポケットを各ウサギ眼において角膜縁から3.0mmに形成し、マイクロペレットを移植する。移植の翌日から開始して、対となるOD眼およびOS眼を、それぞれ対照(OD眼)またはDOI(OS眼)液滴で1日4回治療した。局所薬物評価のための姉妹眼の利用は、動物間のばらつきを制御する。眼を毎日臨床的に評価し、本明細書において全ての他の眼研究に記載されるように細隙灯生体顕微鏡検査によって画像化する。
ほとんどの抗血管形成療法は、固形腫瘍の血管形成を阻害するために開発されている。この研究は、局所または全身送達後の血管形成を抑制するその有効性を同時に評価しながら、血管新生および病理学的血管形成を抑制する5−HT2A受容体アゴニストの能力の評価を拡張する。マトリゲルにVEGF(および/またはPDGF)を注入し、5−HT2A受容体アゴニストまたは対照治療と組み合わせる。得られた対の懸濁液を、各マウス横腹に皮下注射し、重合させる。移植後7〜10日に、マウスを屠殺し、マトリゲルへの血管形成の程度を評価する。並列実験では、未処理成長因子注入マトリゲルを移植し、5−HT2A受容体アゴニストまたは対照のいずれかを、全身投与がマトリゲル移植片の血管形成を抑制することができるかを評価するために、毎日皮下注射によって全身送達する。
図13に示されるように、屠殺したマウスから大動脈を取り出し、清浄化し、1mm細管切片に切断した。これらの大動脈リングをマトリゲル基底膜に移植し、血管内皮成長因子を含有する内皮細胞成長媒体においてインキュベートする。大動脈を、指定された濃度の5−HT2A受容体アゴニストおよびアンタゴニストの存在下で連続してインキュベートし、毎日顕微鏡で検査する。対照大動脈リングにおいて、新たな血管の広範な発芽、分岐、およびネットワーク形成を観察することができ、ただし、形成された広範な血管ネットワークを捕捉するためには複数の画像を合わせることが必要であった。
毛細管様内皮管形成を阻害する5−HT2Aアゴニストおよびアンタゴニストの能力を評価するために、ヒト微小血管内皮細胞を、Geltrex基底膜に播種し、血管内皮成長因子(VEGF)および指定される薬物を含有する内皮成長培地で覆った。図14に示されるように、5−HT2Aアゴニストおよびアンタゴニストは、内皮管ネットワークの形成、分岐する複雑な毛細管構造の形成、および毛細管の相互接続性を破壊した。
60日間を超えてそのニューロン内に潜伏性HSV−1ゲノムを含有した7匹の眼感染マウスからの14個の三叉神経節を取り出し、7個の神経節の2つの群にランダムに分け、その後500nMのDOIまたは同等の薬物を含まないバッファー対照のいずれかを含有した培地に外植および摘出した。潜伏性ニューロンからのHSV−1再活性化を、1時間の温熱ショック(42C)を用いて誘発した。外植および再活性化の誘発後10日間にわたって毎日、培地体積の1/5体積を取り出し、感染性HSV−1の存在について評価し、潜伏性からのウイルスの再活性化を示した。この体積を500nMのDOI薬物または同等のモック担体バッファーのいずれかを含有した培地で置き換えた。
セロトニンは、ヒト微小血管内皮細胞(HMEC、図16)から誘導される組織様スフェロイドにおいて血管形成様複製および細管成長を誘発した。対照的に、複数の5−HT2A受容体アゴニスト(DOI、TCB2、および2C2I)は予想外にも、HMECスフェロイドからの血管様細管成長の形成を消失させた。HMEC細胞を、組織様三次元スフェロイドを形成するために、特別にコーティングされたU字底96ウェルプレートにおいて培養した。スフェロイドをその後、血管内皮成長因子(VEGF)が補足された、または飢餓状態にした(飢餓対照VEGFなし)、マトリゲル基底膜を含有するウェルに移植した。培養培地を、セロトニン(50nM)、(R)−DOI(100nM)、またはTCB2(500nM)のいずれかで処理し、血管様構造のスフェロイドからの成長を顕微鏡で監視した。
健康(APRE)およびがん性(Y−79)網膜細胞株を、変動用量のR−DOIで処理し、24時間間隔で溶解によって細胞毒性について監視した。図17に示される結果は、R−DOIが24時間で網膜芽細胞腫細胞の強い用量依存的毒性を示し、殺滅効果が全ての用量で48時間までに飽和したことを示す。比較すると、試験されたR−DOIの最高用量のみが、健康な網膜色素上皮細胞に対して控えめな細胞毒性を示した。まとめると、これらのデータは、がん性細胞を選択的に殺滅するための5−HT2A受容体アゴニストの使用を支持する。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物のそれらの全体における開示は、本明細書に記載および特許請求される本発明の時点での当業者に知られている最先端をさらに十分に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
Claims (32)
- 病理学的な眼の新血管形成と関連した状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される担体中の治療有効量のセロトニン受容体アゴニストまたはその塩を投与することを含む、方法。
- 前記病理学的な眼の新血管形成が、角膜新血管形成または脈絡膜新血管形成である、請求項1に記載の方法。
- 前記病理学的な眼の新血管形成が、黄斑変性症、角結膜炎、結膜炎、糖尿病性網膜炎、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、虚血性増殖網膜症、網膜色素変性症、錐体ジストロフィー、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーバー病、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、虹彩ルベオーシス、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、網脈絡膜血管新生、がん、またはそれらの組み合わせと関連している、請求項1または2に記載の方法。
- 眼の瘢痕化を低減する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される担体中の治療有効量のセロトニン受容体アゴニストまたはその塩を投与することを含む、方法。
- ドライアイを治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される担体中の治療有効量のセロトニン受容体アゴニストまたはその塩を投与することを含む、方法。
- 黄斑変性症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される担体中の治療有効量のセロトニン受容体アゴニストまたはその塩を投与することを含む、方法。
- 前記黄斑変性症が、加齢性黄斑変性症である、請求項6に記載の方法。
- 角膜炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される担体中の治療有効量のセロトニン受容体アゴニストまたはその塩を投与することを含む、方法。
- 前記角膜炎が、ウイルス性角膜炎である、請求項8に記載の方法。
- 前記ウイルス角膜炎が、ヘルペス性角膜炎である、請求項9に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、5−HT2A受容体アゴニストである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5−HT2A受容体アゴニストが、2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)である、請求項11に記載の方法。
- 前記5−HT2A受容体アゴニストが、R−2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(R−DOI)である、請求項12に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療剤が、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗生物質剤、抗炎症剤、抗VEGF剤、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、トリフルリジン(TFT)またはガンシクロビルである、請求項16に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、前記追加の治療剤とは異なる時点で投与される、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、前記追加の治療剤と同時に投与される、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、眼に投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼投与が、局所投与、結膜嚢への滴下、硝子体内投与、結膜下投与、球後、前房内、またはテノン嚢下投与である、請求項20に記載の方法。
- 前記局所投与が、点眼液またはゲルによる、請求項21に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、全身に投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項24に記載の方法。
- セロトニン受容体アゴニストおよび抗ウイルス剤を含む、薬学的組成物。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、5−HT2A受容体アゴニストである、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記5−HT2A受容体アゴニストが、2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)である、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記5−HT2A受容体アゴニストが、R−2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(R−DOI)である、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、TFT、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、シドフォビル、シドフォビル類似体誘導体、リバビリン、インターフェロン、ホスホノアセテート、ホスカルネット、ホミビルセン、またはバルガンシクロビルである、請求項26〜30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項26〜31のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、キット。
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