JP2008283966A - 糖尿病随伴性および/または動脈性難治創傷の治療および/または予防のための、そして薬理学的に活性な物質を同定するための、アルファ1−アンチキモトリプシンポリペプチド類またはそれらをコードしている核酸の使用、または、actポリペプチドまたはそれをコードしている核酸を、発現している細胞の使用 - Google Patents
糖尿病随伴性および/または動脈性難治創傷の治療および/または予防のための、そして薬理学的に活性な物質を同定するための、アルファ1−アンチキモトリプシンポリペプチド類またはそれらをコードしている核酸の使用、または、actポリペプチドまたはそれをコードしている核酸を、発現している細胞の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】難治性である糖尿病随伴性および/または動脈性創傷の診断、治療および/または予防のための、そしてアルファ1−アンチキモトリプシン(ACT)の発現または機能、特に活性に影響を及ぼす薬理学的に活性な物質を同定するための、特定の配列からなるACTポリペプチド類および/またはそれらをコードしている核酸、または当該ポリペプチドに対して向けられた抗体またはその断片、または当該ポリペプチドまたはそれをコードしている核酸を発現している細胞の使用に関する化合物。
【選択図】なし
Description
ACTはまた、マスト細胞中のキマーゼ類を阻害することも明らかにされたが、その理由としてACTはアレルギー反応との関係で記載されている(LindmarkおよびWallengren,Allergy,1992,47:456−458)。さらに、キマーゼおよびそのインヒビターACTの役割が、乾癬性病巣で研究されている。しかしそれらの結果は、キマーゼが、乾癬の病理機構で付随的役割を演じているに過ぎなく(Harvimaら,1999,ActaDerm.Veneorol.,79:98−104)、そして乾癬患者の非損傷皮膚でのキモトリプシンインヒビター活性のレベルは変わっていない(Glinskiら,1991,Arch.Dermatol.Res.,283:224−229)ことを、示している。EP0432117によれば、ACTは“皮膚炎症”、“火傷”、および“皮膚病状態”の治療に使用可能という。しかしEP0432117は“皮膚病状態”の意味を説明していない。“皮膚炎症”は、機械的に傷害を受けた皮膚すなわち創傷、または創傷治癒の途中で消失組織が回復する経過における変質、とは異なる、乾癬または皮膚炎のような皮膚の炎症性疾患を指す。“皮膚炎症”は、したがって、本発明の難治性動脈性創傷または難治性糖尿病随伴創傷を含まない、皮膚の病理的状態を表す。同じ理由で、用語“皮膚病状態”は本発明の創傷を含まない:すなわち用語“皮膚病状態”は、本質的に内的過程に由来する皮膚の障害の症状を表す水疱、のう疱、斑のような障害皮膚の状態を指す。他方、創傷は身体外部から来る機械的な力に起因する。
用語“ストリンジェントなハイブリッド形成条件”は、ハイブリッド形成が、例えば、2.5xSSC緩衝液中で60℃で起り、続いてより低い緩衝液濃度で37℃において数回の洗浄工程を行い、そしてなお安定なままである条件を、特に意味するとして、理解されるものとする。
本発明の意味内で、治癒しにくい動脈性創傷は、例えば、動脈性潰瘍、および、血管の動脈硬化性破壊に起因する創傷治癒遅滞であると理解されるものとする。
エラスターゼについての“プロテアーゼインヒビター特異性における有意な変化”とは、エラスターゼインヒビター活性に、未変性のACT配列と比較して、少なくとも100倍台の、特に少なくとも1000倍台の、とりわけ少なくとも10000倍台の、増加があること、または、もしそうした活性が当該未変性配列で測定できなければ、内因性エラスターゼインヒビターアルファ1−プロテアーゼインヒビターのものと比較して、少なくとも0.0001倍のエラスターゼインヒビター活性がある、変化であるとして理解されるものとする。プロテアーゼインヒビター特異性の測定のための検定法は、当業者に知られており、そしてさらに詳しく以下に記載される。
真核生物において細胞周期特異的発現を可能にする調節可能なエレメントの例は、次の遺伝子のプロモーターである:cdc25A,サイクリンA,サイクリンE,cdc2,E2F,B−mybおよびDHFR(ZwickerJ.およびMuller R.(1997)Trends Genet.13,3−6)。
遺伝子治療で適用可能なベクターのもう1つの形は、生体適合性マトリックス、例えばコラーゲンマトリックス中へ“裸の”発現ベクターを導入することにより、調製が可能である。このマトリックスは、例えば、当該発現ベクターで移入細胞をトランスフェクトするために、そして当該細胞中で本発明に従って使用されるポリペプチドを発現させるために、糖尿病随伴性および/または動脈性創傷へ導入が可能である(GoldsteinおよびBanadio,US5962427)。
本発明のもう1つの好ましい態様は、治癒し難い糖尿病随伴性および/または動脈性創傷の予防および/または治療のために融合タンパク質の形での、本発明に従って使用可能なACTポリペプチドの使用であって、その融合タンパク質は、本発明に従って使用可能な前記の核酸を用いて調製される。
本発明に従って使用可能な核酸を含み、そして上で説明したように、ベクターまたは細胞中に含まれる、または本発明に従って使用可能なポリペプチドを含む、遺伝子療法治療のための、薬剤が特に優先される。
診断薬の好ましい態様は抗体である。本発明に従って使用可能な抗体は、当業者に知られている(例えば、EP0162812;EP585201;Deiningerら,1999,J.Neuroimmunol.,93:156−63);しかしそれらは周知の方法を用いて調製することも可能である:前記のACTポリペプチド、またはその機能性変異体、または少なくとも6アミノ酸の、好ましくは少なくとも8アミノ酸の、特に少なくとも12アミノ酸の、長さをもつそれらの部分で、適切な場合には、例えばフロイントアジュバントおよび/または水酸化アルミニウムゲルの存在下において、哺乳動物、例えばウサギを免疫することによる(例えば、DiamondB.A.ら(1981)The New EnglandJournal of Medicine,1344−1349を参照)。免疫反応の結果として当該動物中に形成されるポリクローナル抗体は、次いで、周知の方法を用いて当該血液から、容易に単離し、例えば、カラムクロマトグラフィーにより精製が可能である。モノクローナル抗体は、例えばWinterおよびMilstein(Winter,G.およびMilstein,C.(1991)Nature,349,293−299)の既知の方法を用いて、調製が可能である。本発明に従って、用語の抗体はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能性抗体、両特異的またはオリゴ特異的抗体、一本鎖抗体、およびF(ab)またはF(ab)2断片のような組換え的に調製され、そして適切な場合には、修飾された抗体、およびそれらの抗体結合部分、も意味することと理解される(例えば、EP−B1−0368684,US4816567,US4816397,WO88/01649,WO93/06213,WO98/24884を参照)。ポリクローナルウサギ抗ヒト抗血清は商業的に入手可能であり、そして本発明に従って診断薬として使用することが可能である(Heidtmannら,1990,ClinChem 36:2077−2081)。
もう1つの好ましい態様では、ACTポリペプチドおよびそれらをコードしているmRNAsの機能、特に活性に影響を及ぼす薬理学的に活性な物質を同定するために、少なくとも1つのACTポリペプチドが少なくとも1つの細胞により発現され、そして少なくとも1つの物質がその薬理学的活性について調べられる。
それゆえ、本発明に従って使用可能なACTを発現する細胞、例えば好中球は、生体外で(invitro)の遺伝子発現を分析するためのテストシステムとして培養可能で、その際、皮膚細胞、特に角化細胞、繊維芽細胞、または内皮細胞が優先される。この状況では、可能性があるテストシステムは、一般に入手可能なヒト角化細胞細胞系HaCaTである。
本発明のもう1つの態様は、当該スクリーニング法を用いて同定される、薬理学的に活性な物質に関する。
もう1つの好ましい態様では、本発明に従って使用可能な少なくとも1つのACTポリペプチドが少なくとも1つの細胞により発現され、そして少なくとも1つの物質がその薬理学的活性について調べられる。
本発明はまた、第1工程で、薬理学的に活性な物質が、そうした物質を同定するための前記方法の1つを用いて同定され、そしてさらなる工程で、同定された薬理学的に活性な物質(類)が、適当な補助物質および/または添加物と接触または組合せられる、薬剤を製造するための方法に関する。
表および配列
表1: 本発明に従って使用可能であるACTポリペプチドおよびそれらをコードしているcDNA,およびまたSwissProt,Genebankおよび示された特許明細書に見られるようなアクセス番号を、表にした要約。
表2: さまざまなマウス創傷治癒モデルにおけるmACTの相対発現を表にした要約。実験は、若齢の、老齢の、難治性の、および正常治癒のBalb/cマウスを用いて行った。糖尿病性および対応する対照動物で実施した実験は、それぞれC57/B1/KsおよびC57/B1/Ks−db/db/Olaマウスで実施した。難治性創傷を発生させるために、Balb/c株のマウスを薬剤デキサメタゾン(DEX)で処理した。
表3: 遺伝子治療によりmACTで処理された正常および糖尿病ラットにおける創傷の引張り強さの変化を、対照ベクターで処理された創傷の引張り強さに比べた、平均値。E/C値は、ACTで処理されたラットで測定された絶対引張り強さ(E)および対照ベクターで処理されたラットで測定された絶対引張り強さ(C)の商である。
表4:ACTの欠損の状況下にある創傷治癒障害の例として、無傷の皮膚に比較して、創傷後の時間(時間(h)および日(d))との関係で、正常および糖尿病マウスの創傷治癒におけるACT発現の、“Taq−Man”分析により決定された示差的調節の速度論。
表5: ACTの欠損により起因する糖尿病患者において選択的に生じている創傷治癒障害についての例として“Taq−Man”分析により測定されたヒト(正常創傷治癒および糖尿病性潰瘍)の2つの異なる創傷治癒状態におけるACT発現の示差的発現に関する比較データ。“患者1−5のプール”は、無傷の皮膚または創傷後の示された時点のいずれかから採取された6名の健康人の生検からつくられた、それぞれRNAプールまたはcDNAプールを表す。“患者6−8のプール”は、無傷の皮膚、糖尿病随伴性潰瘍の創傷縁または創傷基部のいずれかから採取された6名の糖尿病患者の生検からつくられた、それぞれRNAまたはcDNAプールを表す。
表6: 糖尿病随伴性難治性創傷に選択的に生じている低下活性の例としての、正常に治癒している創傷および示されたような異なる難治性創傷に由来するヒト創傷浸出液内の活性ACTタンパク質相対量の比較。
配列番号1から配列番号4は、本発明に従って使用が可能であるポリペプチドの配列を示す。
配列番号5から配列番号8は、本発明に従って使用が可能である核酸の配列を示す。
配列番号9から配列番号18は、実施例のために使われたオリゴヌクレオチドの配列を示す。
実施例
実施例1: 正常に治癒している、よく治癒している、および異なる病因背景をもつ3つの異なるタイプの難治性の、創傷におけるマウスACT発現のTaqMan分析
TaqMan分析を使って、Applied Biosystemsにより供給されたGeneAmp5700中で、マウスACT(mACT)cDNAsの発現の強さを測定したが、その際、まずさまざまなマウス創傷治癒モデルで測定し、それによって創傷治癒の過程の病因背景をACT発現に関連づけることが可能になった。このために、正常に治癒している1日目の創傷および無傷の皮膚を、等張塩類溶液で処理された10週齢BALB/cマウスから、鋏で切ることにより採取した。特に良好な創傷治癒を示したマウスからの組織を採取するために、4週齢の若いBALB/cマウスから得た無処理1日目創傷および無傷皮膚を使用した。グルココルチコイドデキサメタゾンで処理した動物(DEX動物)、老齢動物、および糖尿病動物を創傷難治癒の動物モデルとして使用した(Davidson,1998,Arch.Dem.Res.,290:S1−S11)。DEX動物を得るために、BALB/cマウスを、創傷形成前に、デキサメタゾン(体重1kg当り等張塩類溶液中0.5mgのデキサメタゾンを1日2回5日間、腹腔内注射)で処理した。上記のように、等張塩類溶液で処理されたマウスからの無傷の皮膚を、対照として使用した。老齢マウスからの組織は無処理1日目の創傷から、無傷皮膚試料は12月齢BALB/cマウスから、分離した。創傷組織および無傷皮膚は糖尿病マウス(db/dbマウスから無処理1日目の創傷を分離することにより、および無傷皮膚は10週齢C57B1/ks−db/db/Olaマウス)から鋏で切ることにより、採取した。C57B1/Ks野生型マウスを対照動物として用いた。無傷皮膚および無処理1日目創傷は、同様に後者動物から採取した。
創傷の満足すべき閉鎖は、全治癒過程の間の当該創傷の部位におけるタンパク質分解および抗タンパク質分解活性の微妙に調整された平衡に決定的に依存するので、創傷治癒過程の際のACT発現の速度論を、健康および糖尿病動物で比較した。この目的のために、無傷皮膚の創傷のパンチ生検を、正常治癒対照マウス(C57B1/6)および糖尿病マウス(C57B1/Ks−db/db/Ola)から、さまざまな時点で(創傷形成後、1時間、7時間、15時間、24時間、3日、5日、7日、14日)採取した。実施例1に記載のように、当該生検をホモジナイズし、そしてRNAを単離した。続いて、DNアーゼ消化およびcDNAへの逆転写を行った。創傷治癒関連cDNAsの定量も、実施例1に記載のように行った。マウスACTの特異的増幅のために、配列番号13(5’TCCAGTTGTGTCCCATTGTCA 3’)および配列番号14(5’CTGTCCTCTGCTTCCCAGATG 3’)のプライマーを、ACT(配列番号5)の配列に基づいて選択した。GAPDHを基準遺伝子として本実験では使用した。それゆえ、配列番号11(5’ATCAACGGGAAGCCCATCA 3’)および配列番号12(5’GACATACTCAGCACCGGCCT 3’)のプライマーを、GAPDH遺伝子(GeneBank:M17851)の配列に基づきPCR増幅のために採用した。各反応における定量のために、10ngの逆転写総RNAから得たcDNAを、25μlの全容量中で増幅した。PCRは、製造元の説明書(PE Applied Biosystems,SYBR Green PCR andRT−PCR Reagents Protocol,1998)に従って、行った。CT値を分析し、そしてGAPDH mRNAと比較したACT mRNAの頻度を、これらの値に基づいて計算した(実施例1を参照)。実験の結果は表4に表されており、そして観察の全間隔の間中、ACTは、無傷の皮膚に比較して糖尿病動物で強く減少した仕方で発現された。正常に治癒している創傷で観察された発現速度論との比較は、創傷生成後の最初の3日以内に、プロテアーゼインヒビターACTの強く増加した発現と、それゆえに対応するプロテアーゼの減少した活性とが、正常な創傷治癒過程に不可欠らしいことを、明らかにしている。。これは、健康マウスにおける創傷治癒の際のACTの極度に強く増加した発現から明らかであり、それは糖尿病動物の場合、5.1の倍率で減少している。
実施例3:生体内に(in vivo)マウスACT相同体を投与することによる糖尿病ラットの創傷治癒の改善
ここでの目的は、ラット創傷におけるmACTの量の増加が、実際に、糖尿病動物において改善された創傷治癒をもたらすかどうかを、調べることであった。このために、糖尿病性雄SpragueDawleyラットに、配列番号1のマウスACT遺伝子を投与した後で、創傷治癒を調べた。創傷治癒を定量化するために、当該創傷の引張り強さを調べたが、この場合、より高い引張り強さは創傷治癒の改善を反映した。
当該糖尿病性ラット動物モデルは、治癒が難しい糖尿病随伴性創傷を調べるための確立されたモデル系である(Davidson,Arch.Dermatol.Res.290:S1−S11)。糖尿病は微小血管障害を伴うので、本動物モデルも、創傷治癒における動脈的に決められた障害を調べるに適している。
pMHIntACTで治療された創傷の引張り強さは糖尿病動物だけでは明白に増加するが、一方このプラスミドの投与は対照動物では何ら有意な作用を及ぼさないことが、判明した。このことは、難治性糖尿病随伴性および/または動脈性難治性創傷におけるACTの発現の調節低下が、ACTの投与により特異的に補われることが可能で、そして創傷治癒の著しい改善をもたらすことを、強調している。一方、本治療は、mACTを投与することにより創傷治癒に何ら有意な改善を達成できなかった、対照動物における創傷治癒を改善するには適当ではなかった。
動物実験のデータがどの程度ヒトに転嫁できるかを調べることが、本実験の目的であった。この目的のために、ヒトACTの発現を、さまざまな創傷治癒障害で分析した:皮膚試料は、6名の患者から4mmおよび6mmパンチにより、正常無傷皮膚から、創傷形成後1時間目の創傷から、1日目創傷から、ならびに5日目および15日目創傷から採取し、そして各ポイント時点での生検はプールした。さらに、パンチ生検を、糖尿病性潰瘍の6名の患者から、無傷皮膚からならびに創傷基部および創傷縁から、同時に採取し、続いて各群の当該生検(無傷皮膚、創傷基部、創傷縁)をプールした。実施例1に記載のように、RNAを全生検から単離し、DNアーゼ−Iで消化した。次いでcDNAを、抽出されたRNAを用いて合成した(実施例1)。このようにして得たcDNAを、SYBRGreen PCR MasterMixes(Perkin Elmmer)を用いる定量PCRにより3つの異なる反応で定量した(実施例1を参照)。この目的のために、配列番号15(5’AGGCCTTTGCCACTGACTTTC3’)および配列番号16(5’GCGAGTCAAGGTCCTTGATCA3’)のプライマーを、ヒトACTをコードする配列番号7に基づいて選択した。基準としてGAPDHの代わりに、シクロフィリンA(GeneBank:XM039526)を採用し、それは、配列番号17(5’GGAATGGCAAGACCAGCAAG3’)および配列番号18(5’GGATACTGCGAGCAAATGGG3’)のプライマーを用いて増幅した。分析は、シクロフィリンA基準に比較したACTの相対存在量を測定することにより行った。それゆえ、実施例1に示すように、最初に、前記希釈系列のCT値を、PCR反応のcDNA量の値(転写されたRNAのngでの)の対数に対してプロットすることにより、そしてその直線の勾配を測定することにより、標準曲線を決定した。すると、PCRの効率(E)は次のように与えられる:E=10-1/S−1。シクロフィリンとの関係で分析されたACT cDNA分子種(Y)の相対存在量(X)は、すると:X=(1+Ecyclophilin)C T (cyclophilin)/(1+EY)C T (Y)となる。続いて、健康被験者の無傷皮膚からのcDNAの量を1に等しいとセットすることにより、数値を標準化した。さまざまな創傷治癒状態におけるACT発現の相対的変化を表5に表した。その結果、分析した健康被験者の全創傷治癒状態で、無傷皮膚に比べて、前記動物実験と同様な3ないし7倍のACT発現の増加が観察された。それに対して、糖尿病性難治性潰瘍に罹っている患者では、創傷治癒の際の正常値に相当する創傷縁でのACTの量の増加はなかった。これらの患者では、創傷辺縁でのACTの量は1.9の倍率だけ増加したが、一方、創傷基部ではACTの発現は本質的に全く存在しなかった。したがって、プロテアーゼ/プロテアーゼインヒビター平衡は、プロテアーゼに向って、それゆえ創傷治癒の悪化へシフトしている。
実施例5:正常治癒創傷、難治性静脈性潰瘍、および糖尿病患者の創傷のヒト創傷浸出液中のACT活性の定量
本実験は、難治性糖尿病性創傷ではACTポリペプチドが不活性であることを、ACTについての活性検定により示すことを、目的とした。この目的のために、ACTポリペプチドの活性を、異なる難治性創傷をもつ患者からの創傷浸出液中に測定し、そして手術後の急性正常治癒創傷から由来する創傷浸出液中に見られる活性に比較した。
特に、配列番号1、2、3または4に示した配列変異型および/またはそれらの成熟変異型で、部分シグナルペプチド成分(moiety)をもつ、またはもたないものを、予防および/または治療に使用が可能である。
本発明の組成物および方法にさまざまな修飾ができることは、当業者には明らかであろう。それゆえ本発明は、特許請求の範囲およびそれらの均等の範囲内にあれば、そうした修飾および変化を網羅することが、意図される。
優先権の基礎出願DE10121255.0は2001年4月30日に出願され、そして米国仮出願US 60/323348は2001年9月18日に出願された。本明細書に引用されたすべての刊行物は、参照により全ての内容が援用される。
Claims (16)
- 難治性糖尿病随伴性創傷および/または難治性動脈性創傷から選択された疾患の診断、治療および/または予防のために使用される、配列番号1から配列番号4のACTポリペプチドの機能性変異体または当該ポリペプチドをコードしている核酸、または当該ポリペプチドに対して向けられた抗体またはその断片、または当該ポリペプチドまたは当該ポリペプチドをコードしている核酸を発現している細胞。
- 創傷が糖尿病性潰瘍または動脈性潰瘍である、請求項1記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- ポリペプチドが融合タンパク質の形で使われる、請求項1または2記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- 核酸が発現ベクターの形で使われる、請求項1から3の何れか1項記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- 発現ベクターが遺伝子治療に適用可能なベクターである、請求項4記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- 細胞が自己のまたは同種の細胞である、請求項1から5の何れか1項記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- 細胞が角化細胞、繊維芽細胞、または内皮細胞のような皮膚細胞である、請求項6記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- 抗体またはその断片が当該ポリペプチドの活性を増加させる触媒抗体である、請求項1または2記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- ACTの機能、特に活性に影響を及ぼす少なくとも1つの薬理学的に活性な物質の同定のために使用される、配列番号1から配列番号4のACTポリペプチド、またはその機能性変異体、または当該ポリペプチドをコードしている核酸、または当該ポリペプチドまたは当該ポリペプチドをコードしている核酸を発現している細胞、または当該ポリペプチドに対して向けられた抗体またはその断片。
- ACTの発現に影響を及ぼす少なくとも1つの薬理学的に活性な物質の同定のための、配列番号1から配列番号4のACTポリペプチド、またはその機能性変異体、または当該ポリペプチドをコードしている核酸、または当該ポリペプチドまたは当該ポリペプチドをコードしている核酸を発現している細胞、または当該ポリペプチドに対して向けられた抗体またはその断片。
- 配列番号1から配列番号4の少なくとも1つのACTポリペプチド、またはその機能性変異体が固相に結合されており、そして少なくとも1つの物質がその薬理学的活性について調べられる、請求項9記載のACTポリペプチド、またはその機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片。
- 少なくとも1つのACTポリペプチドまたはその機能性変異体が少なくとも1つの細胞により発現され、そして少なくとも1つの物質がその薬理学的活性について調べられる、請求項9または10記載のACTポリペプチド、またはその機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片。
- 診断のための核酸がプローブまたはプライマーの形で使われる、請求項1または2記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- プローブがDNAまたはRNAである、請求項13記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- プライマーがDNAまたはRNAである、請求項13記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
- ポリペプチドの機能性変異体が配列番号1から配列番号4の何れか1つに対して少なくとも約70%、好ましくは少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも約90%の配列同一性を有する、請求項1乃至15の何れか1項記載の機能性変異体、または核酸、または抗体またはその断片、または細胞。
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