JPS6118765A - コレシストキン拮抗剤としてのベンゾ縮合ラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン（ＣＣＫ　）は３３個のアミノ酸から
なる中性ペプチドである〔ムット及びジョルペス、バイ
オケム・ジエイ、１２５巻。

６７８頁、１．９７１年（Ｍｕｔｔ　ａｎｄ　、ｒｏｒ
ｐｅｓ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、１２５　６７８（１９７］）参照
〕。カルホキシル末端オクタペプチド（ＣＣＫ−８）も
自然に発生し、充分に活性である。ＣＣＫは胃腸組織及
び中枢神経系の双方に存在する〔ブイ・ムット、胃腸ホ
ルモン、シー・ビー・ジエイ・グラス、編集、ラベンプ
レス、ニューヨーク、１．９８０年、１６９頁（Ｖ、Ｍ
ｕｔｔ。

Ｑａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ＨＯｒｍＯｎｅＳ
、　Ｇ、　Ｂ、　Ｊ、Ｇｌａｓｓ。

Ｅｄ、、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、＋　（１，
９８０）　Ｉ）、１６９）’：ｌ。

ＣＣＫは食欲の調節に重要な役割を果たすと考えられて
おり、しかもＣＣＫは生理学的飽満ホ／Ｌ　モノ（ｓａ
ｔ、１ｅｔｙ　ｈｏｒｍｏｎ　）であるかもしれない〔
ジー・ビー・スミス、食事とその疾患。

ニー・シエイ・スタンカード及びイー・ステラ−９編集
、ラベンプレス、ニューヨーク。

１９８４年、６７頁（Ｑ、ｐ、　Ｓｍｉ　ｔｈ、　ｐａ
ｔｉｎｇ　ａｎｄ■ｔｓ　］）ｉｓｏｒｄｅｒｓ、ム、
Ｊ、　３ｔｕｎｋａｒｄ　ａｎｄ　Ｅ、５ｔｅｌｌａｒ
。

Ｅｄｓ、　Ｒａｖｅｎ　ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、　］、　９　ｓ　４　、　Ｉ）、　６７）〕。

ＣＣＫのその他の効果としては、結腸運動の促進、胆嚢
収縮の促進、膵臓酵素分泌の促進及び胃排出抑制がある
。ＣＣＫ　Ｖｉ報告によると、ある中脳ニューロン内で
ドーパミンと一緒に共存しており、このため、それ自体
が神経伝達物質として作用するのみならず、脳内におい
てドーパミン作用系を活性化させる役割をも有している
かもしれない〔ニー・ジエイ・プランジら、′中枢神経
系のペプチド類“。

アン・レプシ・メト・ケム、１７巻、３１号。

３３頁、　、１９８２年（Ａ、　Ｊ、　Ｐｒａｎｇｅ　
ｅｔ　ａｌ、　。

ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎ
ｅｒｖｏｕｓ　３ｙｓｔｅｒｄ’。

Ａｎｎ、ＲｅｐｔｓｌＭｅｄ、ｃｈｅｍ、Ｉ　７，３１
．３３　（１９８２））及びその引用文献；シエイ・ニ
ー・ウィリアムス、バイオメト・レズ、３巻、１ｏ７頁
。

１９８２年（Ｊ、　Ａ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｂｉｏｍ
ｅｄ、　Ｒｅｓ、　３１０７　　（１９８２））；並び
にシエイ・イー・モーリー、ライフ・サイ、３０巻、４
７９頁。

１９８２年（Ｊ、ＥｌＭｏｒｌｅｙ、　１ｉｆｅ　ｓａ
ｉ、３０．４７９（１９８２））参照〕。

ＣＣＫ拮抗剤は、動物、特にヒトにおける胃腸系、中枢
神経系及び食欲調節系のＣＣＫ関連疾患の治療及び予防
において有用である。

ＣＣＫレセプター拮抗剤の１３種の化学的分類が報告さ
れた。一つの分類は環状ヌクレオチド誘導体であり、詳
細な構造−活性研究により、この分類の各種のものの中
で、ブチリル環状ＧＭＰが最も有効であることが証明さ
汎た〔エフ・バーロスら、アム・ジエイ・フィシオル。

２４２巻、Ｇｌ　６１，１９８２年（Ｎ、　Ｂａｒｌｏ
ｓｅｔ　ａｌ、、Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、２４２
．　Ｇｌ６１（１９８２）及びビー・ロバレツヒトら４
モル・ファーマコル、１７巻、２６８頁、１９８０年（
Ｐ−Ｒｏｂｌ）−ｅｒｅｃｈ４　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｏ
Ｊ、、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１７．２６８（１９
８０））参照〕。第二の分類はＣ末端フラグメント及び
ＣＣＫ類縁体であるペプチド拮抗剤からなる。最近の構
造−活性研究では、ＣＣＫの短いＣ末端フラグメント（
ＢＯＣ−Ｍｅｔ−ＡＳｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ｍｅ　ｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２＞は長いＣＣＫフラグメント（
ＣＢｚ−ＴＹｒ　（Ｓｏ、Ｈ）　−Ｍｅ　ｔ−ＧｉＹ−
Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ−ＡＳＩ）−ＮＨ２）と同様にＣＣＫ
拮抗剤として作用し得ることが示された〔アール・ティ
ー・ジエンセンら、バイオキム・バイオフイズ・アクタ
、７５７巻、２５０頁、１．９８３年（Ｒ，Ｔ＋Ｊｅｎ
ｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、１３ｉｏ
ｐｈｙｓ、Ａｃｔａ＋。

７５７．２５０（１９８３））、並びにエム・スパナ−
ケルら、シエイ・パイオル・ケム、２５８巻、６７４６
頁、１．９８３年（Ｍ、　５ｐａｎａｒｋｅ’ｌ、　ｅ
ｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｂ１ｎ１．　Ｃｈｅｍ、、２５８．６７４６　（
］　９８３）　）参照・〕。ＣＣＫレセプター拮抗剤の
第三の分類は、アミノ酸誘導体；即ち、プロゲルミド、
グルタミン酸誘導体及びｐ−クロロヘンシイルーし一ト
リプトファン（ベンゾトリプト）全ハじめとするＮ−ア
シルトリプトファン類からなる〔ダブル・エフ・バーン
ら、ブロク・ナトル・アカド・サイ・Ｕ、Ｓ、Ａ、７８
巻、６３０４頁、１９８１年（Ｗ、　Ｆ、　Ｈａｈｎｅ
　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ。

Ｎａ目、　ＡＣａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、ん、７８．
６３０４　（１９８］、））並びにアール・ティー・ジ
エンセンら、バイオケム・バイオフィズ・アクタ、７６
１巻。

２６９頁、１９８３年（Ｒ，Ｔ、　Ｊｅｎｓｅｎ　ｅｔ
　ａｌｌＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、
、７６１．２６９（ｉ９ｓ３））参照〕。これらの化合
物は全て、ＣＣＫの比較的弱い拮抗剤である（ＩＣ５０
：１０″〜１０″Ｍ）。

本発明のベンゾ縮合ラクタム化合物がコレシストキニン
（ＣＣＫ　）の拮抗剤であることが、ここに見出された
。これらのＣＣＫ拮抗剤は、補乳動物、特にヒトにおけ
る胃腸系、中枢神経系及び食欲調節系のＣＣＫ関連疾患
の治療及び予防において有用である。

本発明の態様は、次式コ Ｃ−Ｒ４ Ｃ６Ｒ。

〔上記式中、 ｎは１．２又は３であＶ Ｒ４ｆｌ水素、低級アルキル又はアリールでであり； Ｒ２は水素であり： Ｒ３（１水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル
又は低級アルコキシであり；Ｒ１は水素； 分枝鎖、環式及び不飽和のアルキル基 を包含する炭素原子数１〜１２のアル キル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボキ シ、カルホキサミド、低級アルキルチ オ、低級アルコキシ、低級アルコキシ カルボニル、低級アラルコキシカルボ ニル、アミン、低級アルキルアミノ、 低級ジアルキルアミノ、アシルアミノ 又はカルボニルであってもよい置換低 級アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコキ シ又はシアノであってもよい置換低Ｒ アルキルアミノ；アル低級アルキルア ミノ；アリールオキシ；アリールチオ；アラルキルオキ
シ；アラルキルチオ； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シク ロアルキル又はビシクロアルキル；低 級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、ハロ、アミン、アシルアミノ、 低級アルキルチオ又はアミノ低級アル キルで−、二もしくは三置換されてい てもよいアリール又はヘテロアリール；炭素原子数８〜
１２のベンゾ縮合シク ロアルキル又はビシクロアルキル； アル低級アルキル；アル低級アルケニ ル； アリール又はヘテロアリール環がハロ、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アル コキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、アミノ低級ア ルキル、アシル５、アミン、カルボキシ、°ハロ低級ア
ルキル、ニトロ、シアノ又はスルホンアミドにより−、
二も１．／は三置換されていてもよいヘテロ低級 アルキル及びヘテロ低級アルケニル： 分岐状低級アルキル基を包含するアラ ルキル又はヘテロアラルキル； 低級アルキル基がアミノ、アシルアミ ノ又はヒドロキシにエリ置換されてい てもよい分枝鎖低級アルキル基全包含 １ツ、かつ、アリール及びヘテロアリール基がハロ、ジ
ハロ、低級アルキル、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー ルオキシ、アロイル、アリールチオ、 アミノ、アミノ低級アルキル、低級ア ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、 低級ジアルキルアミノ、低級アルキル アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級 アルキル、トリハロ低級アルキル、ニ トロ、シアン又はスルホンアミドに工 り置換されていてもよい置換アラルキ ル又は置換ヘテロアラルキル； アリール又はへテロアリール環が一部 又は全部水素添加された上記アル低級 アルキルもしくはアルケニル及びヘテ ロ低級アルキルもしくはアルケニル基；次式　Ｒ’　（
ＣＨ，、）　−Ｑ−（ＣＨ２）Ａ　　　　ｎ　　　　　
　　　　ｍ （式中、ｎＦｉＯ〜２、ｍは１〜３であ■ す、ＲＡは所望にエリアミノ、低級ジ アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、トリハロ
低級ア ルキル、シアノ、ニトロ、スルホンア ミド、アロイル、低級アルキル、ハロ、ジハロ及び低級
アルコキシによって置 換されたアリール又はヘテロアリール ］ でＲＢ　は水素、低級アルキル、アミ ノ低アルキル、低級アルカノイル又 】 はアロイルであって、Ｒｏ　は水素又は低級アルキルで
ある） で示される置換低級アルキルでちり； Ｒ３け−ＯＲ，又は−ＮＲ，７Ｒ８であって、ここでＲ
ｏ１Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、 水素； 低級アルキル； 置換基がモノヒドロキシ、ジヒドロキ シ又はアシルアミノである置換低級ア ルキル； アシル低級アルキル； アル低級アルキル； カルボキシ低級アルキル： カルボキサミド低級アルキル： Ｃ６又はＣＩＯのアリール； アリール基がＣ６〜ＣＩＯであり、ヘテロ原子がＯＸＮ
又はＳであるヘテロアリ ール、ヘテロアラルキル及びアリール ヘテロアルキルであってもよい〕 で示されるベンゾ縮合ラクタμ化合物及び薬学的に許容
されるその塩の種類である。

薬学的に許容される塩とは、各種無機及び有機の酸及び
塩基との式Ｉの塩をいう。このような塩としては、アン
モニウム塩；ナトリウム塩及びカリウム塩の工うなアル
カリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミンの工うな有機塩基との塩；アル
ギニン、リジン等の工うなアミノ酸との塩；　ＨＣｆ！
、　ＨＢｒ　、　Ｈ，、ＳＯ２、Ｈ３ＰＯ４、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、パモイン酸、イセチオン酸、トリ
エンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウス
ルホン酸、酢酸、ビバル酸等のような有機及び無機酸と
の塩が挙げられる。

塩は従来の方法、例えば、塩が不溶の適切な溶媒もしく
は媒体、塩が不溶の溶媒もしくは媒体、又は水のような
溶媒中にて弐Ｉの遊離酸もしくけ遊離塩基型を当量以上
の適切な塩基もしくは酸と反応せしめ、しかる後真全中
でもしくは凍結乾燥して溶媒又は媒体を除去するか、あ
るいけ適切なイオン交換樹脂にて存在する塩のイオンを
別のイオンと交換することにエリ得てもよい。

上記アルキル置換基とは、メチル、ヘキシル、プロピル
、ドデシル、インペンチル、イソプロピル、ネオペンチ
ル等の工うなＣ３〜ＣＩ２の直鎖状及び分岐状鎖の炭化
水素を表わす。

低級アルキルとは、エチル、イソブチル、４−メチルペ
ンチル等の工うなＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。

アルケニル及びアルキニルば、各々が−ｆ：、ｔｔぞれ
ビニル、２−ブテニル及び１−へキシニルのような炭素
−炭素二重結合又は三重結合を含有するように変換され
た不飽和炭化水素基を表わす。

シクロアルキルは、各々が他の炭化水素置換基で置換も
しくは非置換されていてもよく、例えばシクロペンチル
、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル等が含ま
れる、５〜８のメチレン基から構成されるｉｔ表わす。

ベンゾ縮合シクロアルキル基は、インダニル又はテトラ
リル基のＩうに、ベンセン環が縮合された炭素原子数５
〜８のシクロアルキル環を表わす。

ビシクロアルキルは、ベルヒドロインダン、オクタヒド
ロナフタレン、ビシクロ［３，］、、３）オクタン及び
スピロ〔４，Ｏ０４〕ノナンのように、あらゆる許容さ
扛る方法で互いに結合された炭素原子数５〜８の２つの
シクロアルキル環を表わす。

低級アルコキシ置換基は、酸素原子架橋にて結合された
上記の工うな低級アルキル基を表わす。

上記アラルキル及びヘテロアラルキル基は、例えばベン
ジル、フェネチル、３，３−ジフェニルプロピル、３−
インドリルメチル等の工うに、炭素原子数１〜６の直鎖
状もしくは分岐状鎖の炭化水素を介して結合されている
と定義されるアリール又はヘテロアリール基を表わす。

ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味
する。

アリール置換基は、フェニル、ナフチル又はビフェニル
の工うな不飽和芳香環である。

上記へテロアリール基は、ピリジル、チェニル、フリル
、イミダゾリル及びチアゾリルのように、窒素、酸素及
びイオウからなる群工り選択されるヘテロ原子１〜３個
を含むあらゆる５もしくは６員芳香項、並びにインドリ
ル、キノリニル、インキノリニル、ベシズイミダソリル
、ベンソチアソリル、ベンズチェニル及びナフチリジル
のように、上記いずれかのへテロシクロ環が別の芳香環
と縮合したあらゆるビシクロ基ｋａゎす。

アシルアミノ置換基は、低級アルカノイルアミノ及びア
ロイルアミノを表わす。

好捷しい式■の化合物は、 ｎが１．２又は３； Ｒ９が−ＯＲ，又は−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒｏ１Ｒ７
及びＲ８はそれぞれ独立して水素；低級アルキル、アリ
ール及びアル低級アルキルから選択される）； ＆が水素 カルボキシ低級アルキル、 カルホキサミド低級アルキル； Ｒ，が上記と同義； Ｒ４が水素、低級アルキル、アリール；及びＲ３が水素
、ハロ、低級アルキル又は低級アルコキシである化合物
である。

更に好寸しい弐Ｉの化合物は、 ｎが１．２又は３； Ｒ５が一０Ｒ６又は−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７
及びＲ８はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリ
ール及びアル低級アルキルから選択されるン　； Ｒ４が水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、
カルホキサミド低級アルキル；Ｒ２が水素； Ｒ１が好ましい化合物群における定義と同義；Ｒ３が水
素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はアリール である化合物である。

最も好−ましい式■の化合物は、 ｎが１．２又は３； Ｒ４が水素又は低級アルキル； Ｒｏが好捷しい化合物群における上記と同義；Ｒ２が水
素； Ｒ７が−ＯＲ，又は−ＮＲ７Ｒ８ここで、Ｒｏ、Ｒ７及
びＲ８はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ペンシ
ル、カルボキシ低級アルキル、カルホキサミド低級アル
キル；及び Ｒ３が水素、ハロ、低級アルキル又は低級アルコキシ である化合物である。

上記各群の化合物において、ｎの好ましい値ば３又は２
、更に好１しくは２である。

式Ｉの好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい化合
物には、薬学的に許容される七の塩も含１れる。

薬学的に許容される塩とは、各種無機及び有機の酸及び
塩基との式■の化合物の塩である。この工う々塩には、
アンモニウム塩；ナトリウム塩及びカリウム塩のような
アルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの↓うな有機塩基との塩；
アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩；Ｈα、
ＨＢｒＸＨ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、
イセチオン酸、ビバル酸、シュウ酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸等の
ような有機及び無機酸との塩が挙げられる。

塩は、従来の手段、例えば生成物の遊離酸又は遊離塩基
型を当量以上の適切な塩基もしくは酸と、適切な溶媒又
は反応媒体中にて反応せしめることにより得てもよい。

本発明の態様は式■の化合物の製造法に関する。

他の態様は、哺乳動物、特にヒトに２ける胃腸系、中枢
神経系及び食欲調節系の疾患の治療及び予防についての
式Ｉの化合物の用途に関する。％に、式■の化合物は、
胃酸分泌、胃腸運動、膵臓分泌及びドーパミン作用に関
する疾患の治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物は
、特に、過敏性大腸症候群の予防及び治療に有用である
。

更なる態様は、式■の化合物の有効量及び薬学的に許容
される担体からなる組成物に関する。

式Ｉの化合物はＣＣＫ　Ｋ拮抗する能力を有しているた
め、これらの化合物が薬剤として使用される。これらの
化合物は、例れば、過敏性大腸症候群、潰瘍、過膵もし
くは胃分泌症、急性膵炎、運動性疾患のような胃腸障害
；神経弛緩疾患、晩発性運動障害、パーキンソン疾患、
精神病又はジルブラシーレット症候群のようにドーパミ
ンとのＣＣＫの相互作用に起因する中枢神経系障害；並
びに食欲調節系の障害の如く、ＣＣＫが関与している可
能性がある病態の治療及び予防に特に有用であろう。

式■の化合物又は薬学的に許容さ′ｔ１２るその塩は、
標準的な薬学的慣行に基づき、単独で、あるいは好まし
くは薬学的に許容される担体又は希釈剤と組合せて、薬
学的組成物としてヒトに投与することができる。このよ
うに、本発明の組成物は、必要もしくは所望の場合に、
他の従来の薬学的に許容さｎる複合成分を含有しでいて
も工い。このような組成物全適切な投与型に調製する従
来の処理法が利用され得る。投与形態がどのようなもの
であｎ１本発明の組成物には薬学的有効量が含有される
。

本発明の組成物は、経口的に又は非経口的に（例えば、
吸入、局所的、経直腸にニジ非経口的に）、適切な投与
形態で、例えば、経口投与の場合は錠剤、カプセル、懸
濁液、溶液等；非経口投与の場合は懸濁乳剤等；静脈内
投与の場合は溶液；並びに、局所投与の場合は軟膏、経
皮膚貼剤等の形態で投与することができる。

経口用の組成物は、医薬組成物を製造するための技術と
して公知の方法に工す製造することができ、そのような
組成物には、薬学的に好１しくかつ口に合う製剤とする
ために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群
より選択される一以上の薬剤が含１ｆＬでいても工い。

無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成
分含有錠剤も、公知の方法に工って製造することができ
る。使用される賦形剤としては、例えば、（１）炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；　（
２）　トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆
粒剤及び崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチン又はアラビ
アゴムの工うな結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸又はタルクの工うな滑沢剤が挙げ
られる。錠剤は被覆されていなくても工く、あるいは胃
腸管における崩壊及び吸収を遅延させる公知の技術によ
って被覆されていてもよく、これにより長時間に亘る滞
留効果が発揮される。例えば、モノステアリン酸グリセ
リン又はジステアリン酸グリセリルのような遅効物質が
用いられる。それらは米国特許第４、２５６．１０８　
；　４．１６０．４５２　；及び４．、２６５，８７４
号に記載された技術に工り被覆して、放出性が制御され
た浸透圧治療錠剤に製することもできる。

ある場合においては、経口投与用の処方は、活性成分が
不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルの
形態であってもよい。それらはまた、活性成分が水ある
いは油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィン又はオ
リーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルの形態であっ
てもＩい。

水性懸濁液は通常、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と
ともに活性物質を含有している。

この工うな賦形剤としては、 （１）　　カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルキン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
力カントコ゛ム及びアラビアゴムのような懸濁剤； （２）　（ａ）　　レシチンのような天然リン脂質（ｂ
）　　ポリオキシエチレンステアリン酸エステルのよう
な、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物 （Ｃ）　　へブタデカエチレンオキシセタノールのよう
な、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合
生成物 （ｄ）ポリオキシエチレン−ソルビトール−モノオレイ
ン酸エステルのような、エチレンオキシドと脂肪酸及び
ヘキシトールの部分エステルとの縮合生成物 （ｅ）　　ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレ
イン酸゛エステルのような、エチレンオキシドと脂肪酸
及びヘキシトール無水物の部分エステルとの縮合生成物 であってもよい分散剤又は湿潤剤 が挙げられる。

水性懸濁液は、また、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルも
しくはｎ−プロピルのような一種以上の保存剤；一種以
上の着色剤；一種以上の香味剤；サッカロース又はサッ
カリンのような一種以上の甘味剤を含有していてもよい
。。

油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ
油のような植物油中に、あるいは液体パラフィンのよう
な鉱油中に活性成分を懸濁することにｘｐ調製しても工
い。油性懸濁液は、ミシロウ、固形パラフィン又はセチ
ルアルコールの工うな濃化剤を含有することができる。

甘味剤及び香味剤は、口に合う製剤とするために加えて
もよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のＩうな酸
化防止剤を添加して保存することができる。

分散可能な粉体及び顆粒が水性懸濁液の調製上好適であ
る。それらは、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸
濁剤及び一種以上の保存剤と混合せしめる。好ましい分
散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものに
より例示さｔｚている。他の賦形剤、例えば」二記した
それらの甘味、香味及び着色剤も存在していても工い。

本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形であっても工い
。油相はオリーブ油もしくは落花生油の工うな植物油、
液体パラフィンのような鉱油あるいはその混合物である
。適切な乳化剤と１７てＵ、（１）アラビアゴム及びト
ラガカントゴムの工うな天然ゴム、（２）大豆及びレシ
チンのような天然リン脂質、（３）ソルビタンモノオレ
イン酸エステルの工つな、脂肪酸及びヘキシトール無水
物のエステル又は部分エステル、（４）ポリオキシエチ
レン−ソルビタン−モノオレイン酸エステルのような、
該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙
げられる。乳剤は、また甘味及び香味剤を含有していて
もよい。

シロップ及びエリキシルは、クリセロールへプロピレン
グリコール、ソルビトール又はスクロースの工うな甘味
剤と一緒に処方してもよい。このような製剤には、粘滑
剤、保存剤、香味剤及び着色剤が含唸れていてもよい。

医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態で
あってもよい。この懸濁液は公知の方法に工り、上述し
たそれらの適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用い
て調製することができる。無菌注射剤は、１，３−ブタ
ンジオール溶液の工うに、無毒性で非経口的に許容され
る希釈剤又は溶媒？用いた無菌注射溶液又は懸濁液であ
っても工い。使用可能なベヒクル及び溶媒には、水、リ
ンゲル液、塩化ナトリウム等供液がある。更に、無菌で
不揮発性の油状物が溶媒又は懸濁媒体として従来どおシ
に使用される。この目的のために、合成モノもしくはジ
グリセリド全はじめとする各種の低刺激性かつ不揮発性
の油状物が使用される。更に、オレイン酸のような脂肪
酸も注射剤の調製に使用し得る。

本発明の組成物は、経直腸投力薬剤である坐剤の形態で
投与されても工い。これらの組成物ン」：、常温では固
体であるが、直腸温度では液体であって、直腸内で溶融
して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と一緒に薬物
を混合することに工り製造することができる。

この工うな物質にはカカオ脂及びポリエチレングリコー
ルがある。

局部的に適用する場合は、本発明組成物全含有するクリ
ーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。

式Ｉの化合物又はその塩がヒトにおけるＣＣＫ拮抗剤と
して用いら扛る場合は、−日の用量は通常指示医により
決定される。更に用量は、患者の症状の型温度のみなら
ず、個々の患者の年令、体重及び応答性に応じて変動す
る。しかしながら、はとんどの場合、有効な日用量は、
−回もしくは分割用量として、約０．５〜約１−０００
　ｍＱ　／　ｋｇ、好寸しくは５〜約５００ｍ１！／ｋ
ｇの範囲である。一方、時にはこれらの限度を超えた用
量を投与することが必要である。

したがって、個々の患者に対する具体的な用量値は、使
用する特定の化合物の活性、年令、体重、一般的健康、
食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組会せ及
び治療を受けている特定の病気の型温度をはじめとする
各種要因に左右されるということが認識されるべきであ
る。

弐■の化合物の生体外活性 式Ｉの化合物の生物学的活性Ｑ、１２５Ｉ−ＣＣＫレセ
プター結合試験にて、生体外に分離された組織製剤を用
いて評価した。

物質と方法 １、ＣＣＫレセプター結合（膵臓） ＣＣＫ　−３３ｉサンカラ（５ａｎｋａｒａ　）ら〔シ
エイ・パイオル・ケム、　’２５４　巻、　９３４９〜
９３５１頁、　１９７９年（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、　、　２５４　：９３４９９３５］、、　１９７９
）　）により述べられているように、１２′■−ホルト
ン・ハンター（Ｂｏｌｔ−ｏｎ　Ｊ（ｕｎｔｅｒ　）試
薬（２０００Ｃｉ　／ｍｍｏｌ　）で放射線標識化した
。レセプター結合を、イニス（Ｊｎｎｉｓ　）及びスナ
イダー（５ｎｙｄｅｒ　）　［ブロク・ナトル・アカド
・サイ、７７巻、　６９１７−６９２１頁、１９８０年
（ｐｒｏｃ、　Ｎａ　ｔ　Ｉ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ　ｉ
、　。

７７　：６９１７−６９２１．１９８０）　］に基づき
、更にプロテアーセ阻害剤、フェニルメタンスルホニル
フルオライド及びＯ−フェナントロリン全加えて若干修
正して実施した。後者の二つの化合物ｆｌ　’　２５１
−ＣＣＫレセプター結会納会に影響を及ぼさない。

雄のスブラーグートーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ　−ｐａｗ
ｌｅｙ　）ラット全断頭して殺し、た。膵臓全体を脂肪
組織から切り離し、フリンクマン・ポリトロ：／　（Ｂ
ｒｉｎｋｍａｎｎ　ｐｏｌｙｔｒｏｎ　）　ＰＴ　］　
０にて５ＱｍＭの氷冷トリス（Ｔｒｉｓ　）　ＨＣｌ（
ｐＨ７，７，２５℃）２０容量部とともにホモケナイズ
した。ホモゲネート’ｋ　４８．０００グで１０分間遠
心分離した。ペレットをトリス緩衝液に再懸濁し、上記
のように遠心分離し、更に結合試験緩衝液〔５ｍＭトリ
スＨα、２５℃でｐｌ＋　７．７　、　５　ｍＭシチオ
トＩＪ　ニー　７　／Ｌ（ｄｉｔｈ、１ｏｔｈｒｉｅｔ
ｈｅｌ　）　、　Ｑ、］　ｍＭバシトラシン（１３ａｃ
ｉｔｒａｃｉｎ　）　、　１．２　ｍＭフェニルメタン
スルホニルフルオライド及びＱ、５　ｍＭ’ｏ−フェナ
ントロリン〕２００容量部に再懸濁した。

結合試験のために、緩衝液２５μｔ（全体的納会用）、
最終濃度が１μＭとなる未標識ＣＣＫ−８硫酸塩（非特
異的結合用）又は弐■の化合物（”　２’　Ｉ−ＣＣＫ
結会納会測定用）、並びに１２５ニーＣＣＫ−３３２５
ｍｌ　（３０，０００〜４−０．０００Ｃｐｍ　）？ｒ
−微小遠心管内の膜懸濁液４５０μｌに加えた。

全ての試験？二回又は三回繰返（〜た。反応混合物を３
７℃で３０分間培養し、水冷培養緩衝液１ｍ１３２加え
た後、直ちにベックマン微小遠心機にて（４分間）遠心
分離した。上清を吸引廃棄し、ペレッ４トケベックマン
ガンマ５０００で計測した。

２、　ＣＣＫレセプター結合（脳） ＣＣＫ−３３ｋ放射線標識化し１サイト−ら（Ｓａｉｌ
ｏ　）ら〔シエイ・ニューロケム、３７巻。

４８３’−４９０頁、１９８１年（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ、、　３７゜４．５３−４９ｏ　（］−９ｓ　１
　）　）に従い修正された膵臓法についての記載に基づ
き結合試験を実施した。

雄のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（３００
〜５００！ｉ’）’ｉ断話頭て殺し、脳を移し、氷冷さ
れ７ｔ５０ｍＭのトリスＨα及びトリ１−’　（Ｔｒｉ
ｔｍａ　）　−７，４（２５℃でｐｌ＋　７．４　）７
．５Ｆ３？／を中に入れた。脳皮質全切り離し、レセプ
ター源として使用した。新鮮なモルモット脳組識数２’
ｌベックマンポリトロンＰＴ−１０でトリス／トリス７
　（Ｔｒｉｚｍａ　）緩衝液１．０ｍｌとホモゲナイズ
した。ホモケネートを４２．０００ｙで】５分間遠心分
離した。ペレットヲトリス緩衝液に再懸濁し、上記の如
く遠心分離し、更に結合試験緩衝液［１０ｍＭＨＥＰＥ
Ｓ、　２５℃でｐＩ＋７．７．５　ｍＭ　Ｍｇα２．１
．　ｍＭＥＧＴＡ　、　　０．４％ＢＳＡ　　（牛血清
アルブミン）、０−２５　ｍｑ／　ｍｌハ：）ドラジン
）２００容量部を再懸濁した。結合試験のために、緩衝
液２５μｔ（全体的結合用）、最終濃度が１μＭとなる
未標識ＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）又は式■の
化合物（’、”　Ｉ−ＣＣＫ結合阻害測定用）、並びに
＋　２　’　Ｉ−ＣＣＫ−３３２５μＡ　（３０，００
０〜４０，０００ｃｐｍ）を微小遠心管内の膜懸濁液４
５０μｔに加えた。全ての試験を二回又は三回繰返した
。

反応混合物音２５℃で２時間培養し、水冷培養緩衝液１
．　ｍｌを加えた後、直ちにヘツクマン微小遠心機で（
４分間）遠心分離した。上清を吸収廃棄し、ペレットケ
ベックマンガンマ５０００で計測した。

３、摘出されたモルモット胆嚢 雄のハートレーモルモット（４００〜６００２）全話頭
して殺した。全ての胆嚢全隣接組織から切り離し、等し
く二分割した。胆嚢片を、１ｆの張力が加わった臓器浴
５ｍｌ中の胆管の軸に沿って懸濁した。臓器浴は、３２
℃に維持されたクレブス（Ｋｒｅｂ＞ｓ　）炭酸水素塩
溶液（Ｎａｃ／！１．１８ｍＭ、Ｋｃｅ４．７５ｍｙｒ
Ｘ’ｃａＣ１２，５４ｍＭ、　　ＫＨ，、ＰＯ４］　、
１　９　ｍＭＸＭｇＳＯ４１，２閘、ＮａＨＣＯ３２５
ｍＭ及びデキストロース１　］、、　ｍＭ　）　を含有
しており、９５％ｏ２及び５％ＣＯ２で泡立たせた。等
軸収縮を□ステルタム（Ｓｔａｔｈａｍ　）張力ゲージ
（６０ｉＰ　；　０．１．２ｍＭ）及びヒユーレット・
パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ　−ｐａｃｋａｒｄ　）　
（７７５８８）記録計？用いて記録した。組織を１時間
の間１ｏ分毎に洗浄して、試験開始前に平衡化した。Ｃ
ＣＫ−８に浴内に徐々に加え、回帰分析に工りＥ　Ｃ、
。値を求めた。

洗浄終了後（１時間の間１０分毎風式Ｉの化合物’ｆｃ
　ＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に加え、式ｆの化
合物存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ！ｔｏ　　（？−
同様に測定した。

神経叢を付着した縦行節片？先に記載したまうにして〔
ブリット・シェイ・ファーマフ。

２３巻、３５６−３６３Ｗ、ｊ９６４年（ｆ３ｒＪＬ。

Ｊ、　ｐｈａｒｍａｃ、、２３　：　３５６−３６３．
　］　９６４）　ニジエイ・フィシオル、１９４巻：１
３−３３頁；　１９６９年（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　
１９４　：　Ｉ　３−３３゜１９６９）Ｅｇ製した。雄
のハートレーモルモットを話頭し、回腸全摘出した（回
腸末端１０口を廃棄し、隣接する２０ｃｒｒＬの部分全
使用した）。回腸片（１−Ｏｃｍ　）　’ｃガラスピペ
ット上に引き伸した。コツトンアプリケーターを用い、
一端の腸間膜付着部分から接触させながらこすり続けて
、載置された環状筋から縦行筋金分離した。縦行筋ケ次
いで糸でしげり、静かに引張って完全な筋から剥ぎ取っ
た。

約２篩の片をクレブス溶液含有臓器浴５ｍ１Ｋ懸濁し、
０．５ｆｉ’の張力をかけて３７℃にて９５％０２及び
５％ＣＯ２により泡立てた。ＣＣＫ　−８を浴に徐々に
加え、式■の化合物の存在下及び非存在下におけるＥＣ
５ｏ値を胆嚢プロトコール（上記）で記載したようにし
て測定した。

式ｆの化合物は、例えば以下の工うＫ　１００μＭ以下
のＩＣ５ｏで、濃度依存的に特異的１２５■−ＣＣＫ　
−３３結合を阻害した：］−１−ブトキシカルボニルメ
チル−３−（１−カルボエトキシ−３−フェニル−１−
プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリル ＩＣ５ｏ二２．４　μＭ　： １−カルボエトキシメチル−３−（１−カルボエトキシ
−３−・フェニル−Ｉ−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルボスチリル ■Ｃ５ｏ二１０μＭ； １−ｔ−フ゛トキシカルボニルメチル−３−（１−カル
ボエト主シー３−フェニル−１−プロピル）アミノへキ
サヒドロベンゾアゾシン−２−オン ＩＣ５ｏ””３μＭ；及び １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（１−カルボ
エトキシ−３−（：３−インドリル）−１−プロピル）
アミノホモジヒドロカルボスチリル Ｉ　Ｃ５ｏ　＝０．４　μＭ ４．２μＭの１−ｔ−フ゛トキシカルポニルメチル−３
−（１−カルボエトキシ−３−（３−インドリル）−１
−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリルは、モ
ルモット回腸における最大応答性に影響を及ぼすことな
く、約２．６倍捷でＣＣＫ用量応答性を増大させた。

２６μＭのエチル−３−１：（１−エトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル）アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼビ
ン−１−酢酸エステルは、最大応答性？減少させること
なく、モルモット胆嚢におけるＣＣＫ用量応答性全約１
０倍増大せしめた。これらの結果は、式■の化合物がこ
れらの組織におけるＣＣＫの競合的拮抗剤でを）ること
を示しでいる。

本発明の化合物は、抗高血圧薬及び／又は利尿薬及び／
又はカルシウム流へ遮断薬と組合せて投与することもで
きる。

典型的には、これらの組合せにおける個々の一日量は、
それらが−回で投与される場合において、全体に対して
、最小の好捷しい臨床用量の１１５から、最大の好まし
い値までの範囲である。

式１の化合物は、あらゆる従来の方法に工っで製造する
ことができる。有用な方法は、以下の反応式（式中、Ｒ
１−Ｒ１及びｎは他に指示のない限り、前記と同様であ
る）により説明される。

工程　Ａ ＣＨＲ４ＣＯＲ。

■ ＣＨＣＲ。

０Ｒ５ ｒ’（１’一式ｒ；Ｒ，＝Ｈ） ■への別の工程 Ｘ■ Ｉ′ 工程Ａ ブリッブら、ジエイ・アム・ケム・ツク。

７６巻、２３１７頁、１９５４年（ＢＩｉｃｋｅ　ｅｔ
　ａｌ、。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，、７６、２３１７（１９
５４）　］の方法により前駆体であるケトンがら得らむ
る、６〜８（ｎ　＝１．２．３）員環のベンツ縮合ラク
タムｎｕ、ＰＹ５　（Ｘ　＝　１３　ｒ又ａＣ１りによ
−）テＧＩＩＩに変えられる〔ナガサヮら、ジエイ・メ
ト・ケム、１４巻、５０１頁、１９７１年（Ｎａｇａ、
ｓａｗａｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１４
　、５０１　（１９７１））。

ＤＭＦ又はエタノールの工うな適切な溶媒中におけるナ
トリウムもしくはリチウムアジドとの価の反応により〔
例えば、ブレナーら、ヘルプ・ケム・アクタ、４１巻、
１８１頁、１’９５８年（Ｂｒｅｎｎｅｒ　ｅｔａｌ、
、　）（ｅｌｖ＋（：ｈｅｍ、Ａｃｔａ、　４．　ｌ　
。

１８１（１’９５８））参照〕■が得られ、これが水素
化ナトリウムの如き強塩基の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦ
のような溶媒にてヨウ化エステル■でアルキル化され、
（イ）を生成することができる。水素及びパラジウム炭
素のような適切な触媒と（ＶＤｋ反応させると■−が得
られる。中間体■は次いで、エタノール等の溶媒中、パ
ラジウム炭のような触媒を用いてケト酸もしくはエステ
ル■と還元的に結合せしめられて、（Ｉ’）　（Ｒｓ４
Ｈ）−！ｒ生成する。あるいは、シアン化水素化ホウ素
ナトリウムが還元の活性化のために使用することができ
る。

基Ｒ５は所望であれば公知の方法により変換してもよい
。例えば、Ｒ，＝Ｅｔ又はＡ−Ｂｕならば、ジエステル
（Ｉ）はトリフルオロ酢酸で処理してモノエステルＲ６
−Ｅｔ又はＨに変換することかできる。Ｒ６””　Ｅ　
ｔならば、（Ｉ）は塩基性加水分解に工り二塩基酸Ｒ６
＝Ｈに変換することができる。

あるいは、［相］は、水素化、ナトリウムの如き強塩基
の存在下、（至）でアルキル化しても↓く、し２かる後
中間体（Ｘ）は、上・記アジド塩と反応せしめて■に変
換される。

■への別の工程 所望ならば、ωは、中間体（至）を得るために、■で■
〔上記ナガサワの別の条件にエリ■から得られる〕をア
ルキル化することにより製造しても工い。水素及びパラ
ジウム炭素のような触媒で（ＸＤを処理すると代が得ら
れる。

工程Ｂ あるいは、■（Ｙ−α、　　Ｂｒ　；　Ｒ，＝＝ＯＨ）
　Ｈ１公知の方法、例えばアセトン中ヨウ化ナトリウム
にてヨウ化化合物ＩＸ（Ｘ　＝Ｉ）に変換してもよい。

トルエン又はＤＭＦ等の溶媒中、Ａ−ｇ２０の如きハロ
ゲン離脱剤の存在下にて、このヨウ化ラクタムをアミノ
酸エステルと反応せしめると、■（Ｒ６ＮＯＨ）が得ら
れる。

工程Ｃ 所望ならば、■は適切な触媒存在下水素で還元して店と
してもよく、Ｍは適切な触媒上で水素存在下ケトエステ
ルに工りアルキル化してＸ［［’！ｉ＝得ることができ
る。あるいは、シアン化水素化ホウ素ナトリウムを用い
てもＩい。

（ｔ　（、Ｒ，％　ＯＨ）　ｋ得るための側のアルキル
化は、水素化ナトリウム等の強塩基存在下、ＴＨＦのよ
うな溶媒中でヨウ化エステルにより行うことができる。

式■の化合物において、Ｒ，、Ｒ２及びＲ４が結合して
いる炭素原子及び ＯＲ。

Ｒ，Ｃ−ＣＨ−ＮＨ− の基が結合している環炭素原子は不整であってもよい。

このように、本発明の化合物は、ジアステレオマー型又
はその混合物として存在する。上記工程では出発物質と
してラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーを
用いることができる。ジアステレオマーの中間体又は生
成物が合成操作に工り得られる場合は、ジアステレオマ
ーの中間体又は生成物にクロマトクラフィー法又は分別
結晶法により分離できる。ラセミ混合物が得ら扛る場合
、それらは光学活性な酸もしくは塩基との塩の結晶化に
工り、あるいは他の公知方法により分割１−でもまい。

弐Ｉの部分構造 はニ一つの配置（Ｓ又はＲ）をとることができ、両者と
も本発明の範囲内にあるが、Ｓが一般的に好寸しい。Ｒ
２が結合している炭素の両装置は本発明に包含さ扛る。

以下の実施例は式Ｉの代表的化合物の製造について説明
するものである。全ての温度は℃である。

実施例１ 互 ０℃のＴＨＦ　Ｓ　Ｑ　ｍｌ中のＮａＨ（ヘキサンテ三
回洗浄した５０％油性分散液）２．４２ｆの懸濁液に、
水素の発生が止むまで、０℃で攪拌しなから３−アミノ
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩〔チー・ジエイ・マツコ
ード、アーチ・オブ・ハイオケム・アンド・バイオフィ
ズ。

１０２巻、４８頁、１９６３年（Ｔ、　Ｊ、　ＭｃＣｏ
ｒｄ。

Ａｒｃｈ、　　ｏｒ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　＆　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ　、　Ｉ　　Ｏ２４３（１９６３）〕の固体
５５１′を加え、しかる後反応混合物を室温に加温し、
更に１時間攪拌した。攪拌した反応混合物に、室温で更
に２時間攪拌しなからＴＨＦ　２０　ｍｌ中のヨード酢
酸ｔ−ブチル６２の溶液を滴下し、反応を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３２Ｑ　ｍｌで停止させた。反応混合物をＨ２Ｏ２０
ｍ−ｌで希釈し、酢酸エチル：アセトニトリル９：１の
５Ｑｍｌで二回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４
に通してｖ′５過し、真空濃縮して、］−］１−ブトキ
シカルホニルメチルー３アミノジヒドロカルホスチリル
５７を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　１．４　（、”、、９
Ｈ）　：２．０−３．２（”Ｌ　４Ｈ）　。

３、４−３．８　（ｍ、　ＩＨ）　；４゜６　（Ｑ、　
２Ｈ）　；　６゜６−７、２　（ｍ、　１１．Ｈ）ＴＲ
Ｃ＝０１７３８．１６８０ 混付物） １−　ｔ−フ゛トキシカルポニルメチルー３＝アミノジ
ヒドロカルホスチリル２．７６　！ｉ’（０−，０１，
０モル）、４−フェニル−２−オキソ−ブチル酸エチル
１０７及び酢酸０．６０ｍ１の無水エタノール２０ｍ１
！溶液を室温で１時間攪拌し、次いでエタノール２０屑
Ｉ！中のＮａｔ：ＮＢＨ３１，５７１の溶液を８時間か
けて滴下した。室温で更に４時間攪拌した後、反応混合
物を真空濃縮した。粗反応混合物Ｔｈ　Ｈ２Ｏ及び酢酸
エチルに分配した。水相を酢酸エチルで二回抽出し、合
わせた有機和音ＭｇＳＯ４全通して濾過し、減圧濃縮し
た。反応混合物をトリフルオロ酢酸２０ｒｎｌで希釈し
、室温で２時間攪拌した後、それ全減圧濃縮した。−塩
基酸（ＣＨ３がＨであるＢ）ｉ飽和ＮａＨＣＯ３２０ｒ
ｎｌＫ溶解し、酢酸エチル５Ｑｍｌで三回洗浄した。水
相を真空濃縮し、メタノール３　Ｑ　ｍｌに再溶解し、
０℃に冷却し、Ｈαガスで飽和し、密制して室温に加温
し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を次いで真空濃縮
し、飽和に２ｃＯ３で希釈し、酢酸エチルで三回抽出し
た。合わせた有機相画分ヲＭｇＳＯ４に通して濾過し、
減圧濃縮した。粗反応生成物且ヲクロマトグラフィー（
シリカ、２：１エーテル：へ牛サン）に付し、二種のジ
アステレオマーラセミ体Ｂｉ分離した。

ラセミ体Ａ５００ｍｐ ＴＬＣ（シ’Ｊ力、２：１エーテル二ヘキ＋ｊン）　　
Ｒ（＝０．２８ＮＭＲ（ＣＤＣ４，ＴＭＳ）　１．２　
（ｔ、　３Ｈ）　；　１．８−２．２　（ｍ、　３Ｈ）
　；２、６−３．１　（ｍ、　６Ｈ）　：３．２−３．
’　６　（ｍ、　２Ｈ）　：３．６５（ｓ、、３Ｂ）：
４．１（Ｑ、　２Ｈ）　＋４．６　（Ｑ、　２Ｈ）　；
６．８−７．１　（Ｓ、　９Ｈ）ラセミ体Ｂ１．５！？ ＴＬＣ（シ’Ｊ力、　２　：　Ｉエーテル：へキサ：／
　）　Ｒ（＝　０．２　ＯＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ
＞１．３（Ｓ、　３Ｈ）　：１．８−３．２（ｍ、　８
Ｈ）　：３．４−３゜７（ｍ、　２Ｈ）　；３．７（Ｓ
、　３Ｈ）　；４．１　（Ｑ、　２Ｈ）　；４．６（Ｑ
、　２Ｈ）　；６．８−７．２（ｍ、　９８）実施例２ ラセミ体Ａ 実施例１のジエステルラセミ体Ａ９００■（０，００２
］、２モル）を含有する反応混合物、メタ／　−ル２　
ｍｌ及び４ＮＮａＯＨ水溶液２．２ｍ１ｆ室温で１２時
間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧濃縮した。酢酸
で酸性化して二塩基酸ｃ’ｌ析出させ、濾過し、Ｈ２Ｏ
で洗浄し、乾燥すると、その−ナトリウム塩の二塩基酸
旦６００ｍりが得られた。

ＴＬＣ（シリカ、　１　：Ｉ　：１　：、　５　Ｈ２Ｏ
：ｎＢ、ＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ）Ｒｆｏ、５０ 計算値：　Ｃ２，Ｈ，、□Ｎ、、０．Ｎａ、１．５　Ｈ
２ＯとしてＣ、５８，２７；Ｈ，５゜４３；Ｎ、６．４
７実測値：　Ｃ，５８，１１；Ｈ，５，６２；Ｎ、　６
．０２射鮒１３ Ａ、　３−フ′ロモーホモシヒドロ力ルポスチリルＨ 立 クロロホルム２００ｍ１中のホモジヒドロカルボスチリ
ル〔エル・エッチ・ブリッグス。

シエイ・シー・ニス、４５６頁、１９３７年（Ｌ。

Ｈ，Ｂｒ１ｇｇ５．Ｊ、Ｃ，Ｓ、、４５６　（１９３７
）　〕ｌ　５　？　（０，０９３モル）の溶液に、Ｐ弘
１９１を１時間にわたり徐々に加え、しかる後ヨウ素１
４０ｍ９に加え、続いてクロロホルム中の臭素、Ｉ　Ｍ
溶ｇ！ｉ、９　Ｑ　ｍ１２少しずつ滴下した。反応混合
物を室温に加温し、更に１時間攪拌を継続した。

粗反応混合物を真空濃縮し、次いで水、氷及びクロロホ
ルムに分配せしめた。水相全塩化メチレンで三回抽出し
、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４に通して濾過し、真空
濃縮した。粗臭化物Ｄｉクロマトグラフィー（シリカ、
２：１エーテル：ヘキサン）に付し、純粋な臭化物Ｄ　
６．５　ｆｉ’を得た。

ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン）　Ｒｆ”
”　０．６５ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　２．４−
３．０　（ｍ、　４Ｈ）　；４．４−４．７１．ＩＨ）
　；７、２　（Ｓ、　４Ｈ）　；９．２　（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）ＩＲ１６５０ｃＩｒＬ’ マススペクト／ｌ、　：　Ｍ＋２３９．　ｍ／ｅ　：２
４１　（Ｍ＋、　＋２）　；１６０（Ｍ”　−Ｂｒ）　
；１３２　（−Ｃ＝０　）Ｂ、　３−アシドホモジヒド
ロカルボスチリル□ ＤＭＦ　２００　ｍｌ中の３−プロモホモビヒドロ力ル
ポスチリル９．９８ｆ？（帆０４１７モル）の溶液に、
６０℃で１２時間攪拌しながらアシ化ナトリウム］０．
ｌ’ｌ’に加え、しかる後ＤＭＦを減圧下で除去した。

粗反応混合物に水５０ｍ１　ｆ加え、混合物を次いでク
ロロホルム５０ｍ１で五目抽出した。合わせた有機画分
を一つにし、飽和Ｎ、’ｌ（′ｙ！溶液２５ｍ１で洗浄
し、ＭｇＳＯ４に通して濾過し、減圧下で濃縮した。ク
ロマトグラフィー（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン
により純粋なアジドＥ７．９２ｆが得られる。

ｍｌ）、］５５０１１５１ ℃ＬＣ（シリカ、２：１エーテル：へキサン）Ｒｆ＝０
．７１元素分析：計算値Ｃ，ｏＨ，ｏＮ４０としてＮ、
　２７．７１　；Ｃ，５９゜３９　；Ｈ，４，、９８γ
潰１殖Ｎ、２７゜２７　；Ｃ，５９，２５；Ｈ，４，９
８ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ６３、ＴＭＳ）２．２−２．８　（
ｎｌ、　　４Ｈ）、３．６−４．’０（ｄｄ、　ＩＨ）
　；７．２　（ｂｓ、　４Ｈ）　９．２　（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）　ＴＲ’Ｎ３２１３０゜マススペクトル：　Ｍ＋２
０２１　”／　ｅ　］　７４（Ｍ　４−Ｎ２　：１４６
　（Ｃ二〇） Ｃ：１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アシドホ
モジヒドロカルボスチリル ヱ ０℃のＴＴ４Ｆ　２０　ｍｌ中の水素化ナトリウム（ヘ
キサンで五目洗浄した５０％油性分散液）１７の懸濁液
に、ＴＨＥ’　Ｚ　Ｑ　ｍｅ中ｔ７）３　７シトーホモ
シヒドロカルポスチリル４．、２　Ｊ　（０，０２モル
）及びヨード酢酸ｔ−ブチル３　ｍｌの溶液を滴下した
。反応が完結する寸で、反応全注意深（ＴＬＣ（シリカ
、２：１エーテル：へキサン）で監祝し、しかる後反応
を飽和Ｎ１（４の３０ｍ１で停止シ、Ｈ２Ｏ２０ｒｎｌ
、で希釈し、ＣＨ２α２５０ばで五目抽出した。会わせ
た有機相全沢過し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（
シリカ、２：１エーテル：ヘキサン）に付すと、純粋な
生成物旦４．５グが得られた７ ｍ、Ｉ）、　１．０３−１．０４℃ ＴＬＣ（シリカ、２：１　エーテル二へ牛サン）Ｒｆコ
ニ−，７４元素分析二計算値ＣＩ　８　Ｈ２０Ｎ４　ｏ
３としてＮ、　１７．７１；Ｃ，６０，７４；Ｈ，６，
３７実測値　　Ｎ、１７゜３９　；Ｃ，６０，５４；Ｈ
，６，６１ＮＭＲ（ＣＤ（４、ＴＭＳ）１．５（Ｓ、　
９Ｈ）、　２．２−３．４　（Ｉｎ、４Ｈ）　；３．５
−４．０　（重複したダブレット：　、　　ＩＨ）　；
４．２−４．８（ＡＢＱ、　２Ｈ）　；　７．２　（Ｓ
、　４Ｈ）マススペクトル゛Ｍ　　３］６．ｍ／ｅ　　
２８８（Ｍ”二Ｎ２：２６０（Ｍ　　Ｃ４ＨＪ 上 １０％ｐｄ／ＣＯ，８ｆが入った無水エタノール１５０
ｎＬｌ中の１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−ア
ジド−ホモジヒドロカルボスチリル８．０１．　？の溶
液を室温、Ｈ２４０ポンド（約０．１．ｉ７）にて１２
時間水素添加した。反応物を続いてｐ過し、エタノール
を減圧下で除去すると、純粋なアミンニア、０５　ｆが
得られた。

ｍ、　Ｉ）、　１．０７−１０９℃ 元素分析二′計算値　Ｃ＋６Ｈ２２Ｎ２０３．１．／２
Ｈ２０としてＮ、　９．３６　；Ｃ，６４，１９；Ｈ，
７，４１実測値　　Ｎ、　９．　Ｉ　８　；Ｃ，６４，
１７；Ｈ，７，５３ＮＭＲ（Ｄ２０．　ＣＤＣ／！３．
　ＴＭＳ）　１．４（Ｓ、　９Ｈ）、　２．２−３．８
　（ｆｆ％５Ｔ（）；４、１−４．７　（ＡＢＱ、　２
Ｈ）　ニア、　０５　（ｂｓ、　４Ｈ）ＩＲＣ＝０　１
７３５，１６６０ マススペクトル：Ｍ”２９０．ｍ／ｅ　２６２（Ｍ″−
〇＝Ｏ）　；２３４（Ｍ　−Ｃ４Ｈ８）；　２１７（Ｍ
　　−Ｃ４Ｈ，Ｏ）。

旦 無水エタノール１２ｍ１中の１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−３−アミノ−ホモジヒドロカルボスチリルｉ
　？　（０，００３４５モル）、４−フェニル−２−オ
キソブチル酸エチル３．５７及び酢酸２００　ａＬの溶
液を室温で１時間攪拌した。攪拌した溶液に、エタノー
ル１２ｍ１中のＮａＣＮＢＨ３５４５ｍ９の溶液全１２
時間かけて滴下した。更に８時間攪拌（〜た後、反応系
を減圧濃縮し、Ｈ２０及び酢酸エチルに分配した。

酢酸エチルで五目抽出した後、合わせた有機相衡ＭｇＳ
Ｏ４に通Ｌ７て濾過Ｕ２、真空濃縮した。

粗反応混合物をクロマトクラフィ・−（シリカ。

１：１エーテル：へキサン）に付し、２種のシアステ１
ノオマーラセミ体Ｈ（ｉｌ−分離した。

ラセミ体ジエステル　Ａ４５０ｍ＆ ＴＬＣ（シリカ、ド］、エーテル：ヘキサン）Ｒｆ二〇
、３１ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　１．１　１．４
　（ｔ、　３Ｈ）、１．４５（Ｓ、　９Ｈ）　：１、８
−３．２　（ｍ、　］　ＩＨ）　；３．９−４．３　（
Ｑ、　２Ｈ）　；４．１−４．７（ＡＢＱ、　２Ｈ）　
；７．１−７．３　（ｍ、　９Ｉ（）ラセミ体ジエステ
ル　Ｂ　５２０■ ＴＬＣ：（シリカ、］：１．エーテル：へキサン）Ｒｆ
＝０．２３ＮＭＲ（ＣＤ偽、ＴＭＳ）０．９−１−．２
（ｔ、　３Ｈ）、］。４　（ｓ、　９Ｈ）　；１、８−
３．４　（ｍ、　１１Ｈ）　；　３゜８−４．２　（Ｑ
、　２Ｈ）　；４．１−４．７（ＡＢＱ、　２Ｈ）　；
　７．２　（Ｓ、　９Ｈ）実施例４ ドロ力ルポスチリル ラセミ体Ａ 実施例３のラセミ体ジエステルＡ　２５０　ｍ９をトリ
フルオロ酢酸５ｒｎｌと一緒に２時間攪拌し、しかる後
反応混合物を真空濃縮した。

Ｎ２０１　ｍｌ中の粗生成物を４　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液
６００Ｕで処理し、室温で７時間攪拌した。反応混合物
を部分的に真空濃縮し、Ｊの一ナトリウム塩を析出させ
た。懸濁液を沖過し、固体ケ水で洗浄し、真空乾燥する
と、Ｌの二塩基酸−ナトリウム塩１．２５　ｍ９が得ら
れた。

ＴＬＣ（シリカ、　］　：１　：］：、　５．　Ｎ２０
　：酢酸エチル：ｎＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ　）　Ｒ（０゜
６０゜元素分析計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２０５　Ｎａ、　
２．５　’Ｈ２０としてＣ，５６，９０：Ｈ，５，８２
；Ｎ、　６．０４実測値　Ｃ，５６，８４；ｌ（、５，
６４；Ｎ、　５．８１ラセミ体Ｂ 実施例３のラセミ体ジエステルＢ５５０ηを上記と同様
の操作にＩり二塩基酸二に変換し、遊離二塩基酸２５０
ｍりを得た。

ＴＬＣ（シリカ、　１：１：１：、　５．　Ｈ，、Ｏ：
酢酸エチル：ｎＢｕＯＨ：ＨＯＡＣ）　ＲｆＯ，６７ 元素分析計算値　Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２０５．１／４Ｈ２０
としてＣ，６６、０２：Ｈ，５，７５；Ｎ、　７．００
実測値　Ｃ９６６゜０４　；Ｈ，６，１３；Ｎ、　６゜
８５実施例５ ホモシヒドロ力ルポスチリル エ メタノール２ｏｍｌ中の１−カルホキジメチル−３−（
１−カルボキシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノ
ホモジヒドロカルボスチリル（実施例４のラセミ体Ｂ）
１１の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。

反応混合物を次いで密封し、室温で一夜攪拌した。反応
混合物をしかる後、減圧下で濃縮し、飽和ＫＫ２ＣＯ８
水溶液及び酢酸エチルに分配させた。

水相全酢酸エチルで７回抽出し、合わせた有機画分をＭ
ｇＳＯ４に通して濾過し。減圧下で濃縮した。粗生成物
全クロマトグラフィー（シリカ、３：１エーテル：ヘキ
サン）に付すと、純粋なジメチルエステルに７００Ｓ’
が得られた。

ＴＬＣ（シリカ、３：１エーテル：へ牛サン）Ｒｆ−＝
０．５６元素分析計算値　Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２０５．１／
４．Ｎ２０　としてＮ、　６．５２　：Ｃ，６７、１３
：Ｈ，６，５２実測値　　Ｎ、　６．２８；Ｃ，６７、
１４；Ｈ，６，６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｇ、、　ＴＭＳ）］
、　８−３．’４　（ｍ、　１１Ｈ）　；３．５（Ｓ、
　３Ｈ）　；３、７（Ｓ、　３Ｈ）　；４．２−４．７
（ＡＢＱ、　２Ｈ）　；７．１　（１）ｓ、　９Ｈ）実
施例６ シヒドロカルポスチリル 」≧ トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中の１．−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−３−（１−力ルホエトキシー３−フェニ
ル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリル
５５０　ｍに／の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混
合物を真空濃縮し、水で希釈し、真空中で二回目の濃縮
全すると、白色固体が得られた。固体をエーテルから析
出し、濾過し、所望の生成物りのＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩４０
０ｍＩｊを得た。

元素分析計算値　Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２０□、ＣＦ３ＣＯ２
ＨとしてＨ，５，３４；Ｃ，５７，５１；Ｎ、　５．１
６実測値　　Ｈ，５，４６；、Ｃ，５７，６８；Ｎ、　
５．　（’１３ｍ　（ＣＤ３０Ｄ）　］　、２　（ｔ、
　３Ｈ）　；　２．０−３．０　（弓９Ｈ）　；　３．
６−４．２（ｍ、４Ｈ）；４．５（Ｓ、２Ｈ）；７．１
−７．３（重複しｆｃシングレット、９刊。

実施例７ 室温のＴＨＦ　４０　ｍｌ中のＮａ■■（ヘキサン−ｃ
ミロ洗浄した５０％油状物）］、］９ｆの懸濁液に、室
温で更に２時間攪拌しなからＴＨＦ　１０ｍｌ中の３−
アミノホモジヒドロカルボスチリル６．５７及びヨード
酢酸ペンシル１．５６１の溶液を滴下した。反応を次い
でｌ−１２０１０ｍｌで停止させ、酢酸エチルで二回抽
出した。合わせた有機画分’ｉ　ＭｇＳＯ４に通して濾
過し、真空濃縮し、１−カルボ”ベンジルオキシメチル
−３−アミノホモジヒドロカルホスチリルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３　、　ＴＭＳ）　１．８−３．０　（
”、　６Ｈ）　：　３．１−３．４　（ｍ、ＩＨ）：４
．６　（ＡＢＱ、　２Ｈ）　；５．１　（Ｓ、　２Ｈ）
　；７．０−７．３　（ｍ、９Ｔ（）無水エタノール６
０ｍ１中の１−カルボベンジルオキシメチル−３−アミ
ノホモジヒドロカルボスチリル５７．４−フェニル−２
−オキソブチル酸１−ブチル］６７及び酢酸８６０ｍ１
の溶液を室温で１時間攪拌し、しかる後エタノール４０
ｄ中のＮａＣＮＢＨ３２，４ｆの溶液全１８時間かけて
滴下した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ及び酢酸エ
チルに分配した。水相を酢酸エチルで二回抽出し、会わ
せた有機相（５Ｍｇ５Ｑ４に通して濾過し、真空濃縮し
た。

粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１エ
ーテル：ヘキサン）に対し、最初のシアステレオマーラ
セル体ジエステルを単離した。

ＮＭＲ（ＣＤｐ　、　ＴＭＳ）１．４　（Ｓ、　９Ｈ）
　；］、　］６−３２（ｍ、　ＩＩＨ）；４、５　（Ａ
ＢＱ、　２Ｈ）　；　４゜６　（Ｓ、　２Ｈ）　；　７
．　Ｏ−７，３（ｍ、　１４）Ｔ）塩化メチレン５　ｍ
ｌ中の前記ジエステル及びトリフルオロ酢酸５ｍ１ｅ室
温で８時間攪拌し、しかる後反応物全真空濃紬し、四塩
化炭素に再溶解し、真空中で再濃縮”すると、モノベン
ジルエステルＭ６００ｍｇが得うれた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／、　）　２．　Ｏ−３，０（ｍ、　９
Ｈ）　；　３゜４−３．８　（ｍ、　２Ｈ）　；４、４
　（ｂｓ、　２Ｈ）　；５．　Ｏ（Ｓ、　２）Ｔ）　；
７．　Ｏ−７，３（ｍ、　１４Ｈ）実施例８ ２−オン 」Ｌ ０℃のクロロホルム１５０ｍ１中のへキザヒドロベン゛
ゾアゾシンー２−オン〔ケミ力・スカンジナビア、１８
巻、１９１画、１９６４年（Ｃｈｍｉｃａ　５ｃａｎｄ
ｉｎａｖｉａ　、　　１８　、１９１　（１９６４）：
）１５　ｙ（０，０８４モル）の溶液に１時間にわたっ
て少しずつＰ仏８．８７を加えた。続いて、反応混合物
にヨウ素７０ｍｑを加え、しかる後１Ｍの臭素のクロロ
ホルム溶液８４ｍ１”ｋ少しずつ滴下した。反応混合物
全室温に加温し、１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し
た。粗生成物に氷及び水の混合物を加え、混合物を塩化
メチレンで二回抽出した。会わせり有機画分ｋ　Ｍｇ５
Ｏ，に通して濾過し、減圧濃縮した。

固体の臭化物をクロロホルム及びヘキサンの混合物で再
結晶し、純粋な生成物Ｎ　］、　、２９　ｋ得た。

ｍ、Ｔ）’、　　１９４−１９５　　℃ＴＬＣ（シリカ
、２：１エーテル：へキサン）　Ｒｆ＝０．３６元素分
析計算値　Ｃ，、Ｈ，２ＮＯＢｒ　、　１／４Ｈ，、Ｏ
としてＮ、　５．４１　；Ｃ，５１，０８；Ｈ，４，６
８実測値　Ｎ、　５．２９　；Ｃ，５０，’ｉ’５．　
Ｈ，４，５３ＨＭＲ（ＣＤＸ３．　ＴＭＳ）　１．６−
２．９　（ｍ、　６Ｈ）　；４．２−４．５　（ｂｉ、
ＩＨ）　；７、２（Ｓ、　４Ｈ）　；８．５（ｂｓ、　
ＬＨ）　；マススペクトル＋　　Ｍ　　２５３．ｍ／ｅ
：２５２（ｐ　２，１０％）；１７９（Ｍ　−Ｂｒ）　
；　１４６　（ｃ＝ｏ　）Ｈ 」ニ ジメチルホルムアミド１．００　ｍｌ中の３−フロモヘ
キサヒドロペンゾアソシン−２−オン１０　？　（０，
００３９４モルンの溶液にアシ化ナトリウム１０７を加
え、得られた反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。

ＤＭＦを次いで減圧留去し、粗生成物１）１２０及び塩
化メチレンに分配した。水相全塩化メチレンで五目抽出
し、合わせた有機画分全ＭｇＳＯ４に通して濾過し、減
圧濃縮した。生成物をクロマトグラフィー　（シリカ、
２°１エーテル：ヘキサン）Ｋ付し、純粋なアシドＰ８
？を得た。

ｍ、ｒ）、１．４２−１４３　℃ ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン）　Ｒｆ二
０．４５元素分析　計算値　Ｃ＋　＋　Ｈ＋　２　Ｎ４
０−１．　／４Ｈ２０としてＮ、　２５．３６　；Ｃ，
５９，７９；）（、５，４４実測値　　Ｎ、　２５．　
Ｉ　７　；Ｃ，５９，３７；Ｈ，５，３９高１（ＣＤα
３．　ＴＭＳ）　１．６−２．９　（弓６Ｉ（）　；　
３．４−３．７　（ｂｔ、　ＩＨ）　；７、２（Ｓ、　
４Ｈ）　；８．５　（ｂｓ、　ＬＨ）　；マススペクト
ル’　ｍ／ｅ１８８．（Ｍ＋−Ｎ２　）；１５９　（Ｃ
＝Ｏ）チル）へキサヒドロベンゾアゾシン−２−オン旦 ０℃のＴＨＦ　４０　ｍｌ中の水素化ナトリウム（ヘキ
サンで予め洗浄した５０％懸濁液）　１．８６１の懸濁
液にＴＨＦ　Ｊ　Ｑ　ｍｌ中のアジ化ラクタム（０，０
３７モル）及びヨード酢酸ｔ−ブチル５．６３ばの溶液
全滴下した。付加反応が完了したこと全確認した（　Ｔ
ＬＣ，シリカゲル、２：１エーテル゛ヘキサン）。反応
混合物を次いで飽和ＮＨ４α２０ｍ１の添加にＩり停止
させた。溶液を酢酸エチル５（ｌｕｌずつで五目抽出し
た。合わせた有機画分をＭｇ５Ｏ６に通して沖過し、真
空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により、溶離液として２：１エーテル：へキサンを用い
て精製した。所望の生成物を含有する両分を一つにし、
減圧下で濃縮し、目的生成物立１１２を得た。

Ｉｎ、ｐ、　　１２０−１２１　℃ ＴＬＣ（シリカ、２：ｌエーブル：ヘキサン）Ｒ（＝、
７５ＮＭＲ（ＣＤα’３　、　ＴＭＳ）１．５（Ｓ、　
９Ｈ）　；１．９−３．０（Ｉｎ、　６Ｈ）　；３、３
５−３．６　（ｄｄ、　ＩＨ）　；４．　Ｏ−４，６（
ＡＢ、　２Ｈ）　；　７．２（Ｓ、４Ｈ）元素分析　計
算値　ＣＩ４　Ｎ２２　Ｎ４０３１／２Ｈ２０としてＮ
、　１６．５０；Ｃ，６０，１１；Ｈ，６，４８実測値
：Ｎ、１６゜３９　；Ｃ，６０，２９＋Ｈ，６，５８マ
ススペクトル：　ｍ／ｅ　　３０２．（Ｍ　＋−Ｎ２）
；２５７（Ｍ”−ＱＣ，Ｉ（、）。

Ｄ、　３−アミノ−１−（ｔ−ブトキシカルホニルメチ
ル）へキサヒドロベンゾアゾノン−２−オン１０％Ｉ）
ＣＩ／Ｃ９００全含有する無水エタノールｌＱ９ｍｌ中
のアシ化ラクタムＱ　９．５　ｆ　（（０，０２８７モ
ル）の溶液を水素４０ポンド（約０．１ｆ＞の存在下、
室−温で１２時間水素添加した。反応混合物を次いで濾
過し、ν液を真空濃縮してアミン互８．７ｆ？得た。

ＮＭＲ（ＣＤｐ　、　Ｄ２０．　ＴＭＳ）　］、　５（
Ｓ、　９１（）　；Ｌ　６−２．３（ｍ、４Ｈ）　；２
、７−２．９（ｔ、　３Ｈ）　；３．２−３．４（ｍ、
　ＩＨ）　；４．　Ｏ−４，６（ＡＢＱ、　２Ｈ）　；
　７．２　（Ｓ、　４１（）エ エタ／−／Ｌ２０ｉＡ中の３−アミノ−１−（ｔ−ブト
キシカルボニルメチル）へキサヒドロペンゾアソシンー
２−オン２２Ｆ　０．００６６モル）、４−フェニル−
２−オキソブチル酸エチル６．７７及び酢酸３７７ｍ１
の溶液を室温で１時間攪拌した。攪拌中の反応混合物に
エタ／−ル２０ｍ１中のシアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム１７の溶液を８時間かけて徐々に加えた。更に８時間
攪拌した後、減圧下で濃縮し、反応物を水及び酢酸エチ
ルに分配し女、。酢酸エチルで′五目抽出した後、合わ
せた有機相をＭｇＳＯ４に通して濾過し、真空下で濃縮
した。

粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ。

７：３ヘキサン：酢酸エチル）に付し、２種のジアステ
レオマーラセミ体■を単離した。

ラセミ体ジエステルＡ１．．７ｒｍ ＴＬＣ（７：３へキサン：酢酸エチル）　Ｒｆ＝０．３
９ＨＭＲ（ＣＤＣ４，ＴＭＳ　）　１．、２　（＋、　
３Ｈ）、　１．５　（Ｓ、　９Ｈ）、　１．、６−３、
２　（ｍ、　１３Ｈ）、　４．１　（Ｑ、　２Ｎ）、　
４．３　（＋）Ｓ、　２Ｈ）、　６．９−７．２（ｍ、
　９Ｈ） ラセミ体ジエステルＢ　　１１ｉ′ ＴＬＣ（７：３ヘキサン：酢酸エチル）　　Ｒｆ＝０．
２８ＨＭＲ（ＣＤ偽、　ＴＭＳ）、　１．１（＋、　３
Ｈ）、　１．５　（Ｓ、　９Ｈ）、　１．６−３．２　
（ｍ、　１３Ｈ）、　３．９（Ｑ、　２Ｎ）、　４．３
（ｂｓ、　２Ｈ）、　７．０−７．２（２つの重複した
ｂｓ、　９Ｈ）。

実施例９ ラセミ体Ａ： 実施例８のラセミ体ジエステルＡ１．７グ（０，００３
５モル）をトリフルオロ酢酸５　ｍｌと一緒に室温で１
時間攪拌し、しかる後反応混合物を減圧下で濃縮した。

メタノール７　ｍｌ中の粗生成物に４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３．５ｍ１Ｊ加え、室温で一夜攪拌し続けた。

反応混合物を次いでダウエックス（］）ｏｗｅｘ　）５
０　（Ｈ＋）のカラムに供し、まずＨ２Ｏで、続いて５
％ピリジンで溶出させた。適切なピリジン画分を濃縮す
ると、ラセミ体Ａの二塩基酸Ｕ　６００　ｍｑが得られ
た。

元素分析　計算値　Ｃ２５Ｈ２６Ｎｓ０５．１／２Ｈ２
０としてＣ，６５，８０；Ｈ，６，１９；Ｎ；６．６７
実測値　　Ｃ，６６、０１；Ｈ，６，３２；Ｎ、　６．
６５ＨＭＲ（Ｄ２０＝４．６）　１．５−３．２　（ｍ
、　１２Ｈ）、　４．　］、　（Ｓ、　２Ｈ）。

６、８−７．２　（ｍ、　９Ｈ） ラセミ体Ｂ： 実施例８のラセミ体ジエステルＢ　（］、　！−。

０、００２モル）を上記と同権の操作により二塩基酸二
５００ｍｇに変換した。

元素分析　計算値　Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０５−１／２Ｈ２
０としてＮ、　６．６７　；Ｃ，６５，８０；Ｈ，６，
１９実測値　　Ｎ、　６．６２　；Ｃ，６６、０７；Ｈ
，６，２７ＨＭＲ（Ｄ２０＝４．９）　１．６−３．４
　（ｍ、　１２Ｈ）、　４．２（６５，２Ｈ）。

７、２−７．５（ｍ、　９Ｈ） 実施例１０ エタノール２０ｍ１中の１−ｔ−フ゛トキシカルボニル
メチル−３−（１−カルボエトキシ−３−フェニル−１
−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリル（実施
例３のラモミ体Ａ）１．０（１１９の溶液？　）（ｃ−
ｅガスで飽和させ、密封し、室温で一夜攪拌した。反応
混合物を真空濃縮し、酢酸エチル及び飽和に２ＣＯ３水
溶液に分配した。水相を酢酸エチルで五目抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４に通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応生成
物をクロマトグラフィー（シリカ、２：１酢酸エチル：
ヘキサン）に対し、生成物８５〜を得た。

ＴＬＣ（シリカ、３：１エーテル：ヘキサン）Ｒ二０６
ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）　１゜］−１，５，（
２１，６Ｈ）　；　１．８−３．２（ｍ、　］ＩＩＨ；
３．９−４．３　（２ｇ、　４Ｈ）　、　４．１−４．
う（ＡＢ（＋、　２Ｈ）。

１７、１−１７．３（ｍ、　９Ｈ）。

実施例１１ ０℃の塩化メチレン５　ｍｌ中のモノペンシルエステル
Ｍ（実施例７）２０Ｑｍ２の溶液に、ＴＬＣで示される
反応が終了する１で、ジアソエタンのエーテル溶液を加
えた。反応混合物を減圧下で濃縮］ッ、クロマトグラフ
ィー（シリカ、３：２ヘキサン：酢酸エチル）に付し、
標題ジエステル生成物７５ｍ９−ｒ７得た。

ＴＬＣ（シリカ、３：２．ヘキサン：酢酸エチル）　Ｒ
ｐＯ，５ＯＮＭＲ（１，２（ｔ、　３Ｈ）　；１．６−
３．４　（ｍ、　ＩＩＨ）　；４．１　（９，２Ｈ）；
４、５（ＡＢｑ、　２Ｈ）　；５．１　（Ｓ、　２Ｈ）
　；７．　Ｏ−７，３（ｍ、　１４Ｈ）。

実施例１２ 無水エタノール１０　ｍｌ中の７．−　ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−３−アミノホモジヒドロカルホスチリ
ル（化会物Ｄ１実施例３）０．７７．４−（β−インド
リル）−２−オキソブチル酸エチル０．６２及び酢酸帆
２７ｍ１！の溶液全室温で１時間攪拌した。攪拌した溶
液ニ、エタ／−ル１０ｍ１中ノＮａＣＮＢＨ４０，３８
ｆの溶液を７時間かけて滴下した。更に１２時間攪拌し
た後、反応を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ及び酢酸エチルに
分配した。酢酸エチルで五目抽出した後、合わせた有機
相をＭｇＳＯ４に通して濾過し、真空中で濃縮し、クロ
マトグラフィー（シリカ、１：Ｊ酢酸エチル：ヘキサン
）　Ｋ　伺すと、２種のジアステレオマーラセミ体が得
られた。

うｔミ体Ａ：１７０１１１！７ ＴＬＣ（シリカ、１：１．酢酸エチル：へキサン）　Ｒ
（−＝　０．５２ＨＭＲ＜　ＣＤ偽、　ＴＭＳ）　１．
２（ｔ、　３Ｈ）　；１．４　（Ｓ、　９Ｈ）　；１．
７−３、６（ｍ、　ＩＩＨ）　；４．　Ｉ（９，２Ｈ）
　；４．４（ＡＢＣＩ、　２Ｈ）　；６．７−７．４（
ｍ、　９Ｈ）　；８．２　（ｂｓ、　ＬＨ）。

マススペクトル：Ｍ　　５１９゜ ラセミ体Ｂ：２００ｍ１？ ＴＬＣ（ｓｉｌｉｃａ、　］：１．酢酸エチル：ヘキサ
ン）Ｒ（＝０．３９ＨＭＲ（ＣＤ偽、ＴＭＳ）１．１　
（ｔ、　３Ｈ）　；１．４　（Ｓ、　９Ｈ）　；］、　
８−３、５（ｍ、　ＩＩＨ）　；４．　Ｏ（９，２Ｈ）
　；４．４５（ＡＢＱ、　２Ｉ（）　；６．９−７、６
（ｍ、　９Ｈ）　；ｓ、　４　（ｂｓ、　ＩＨ）。

マススペクトル：Ｍ５１．９゜ 実施例１３ 立 ジメチルエステルＬ見、実施例５で述べたのと同様の方
法にて、１−力ルポキシメチル−３−、（１−カルボキ
シ−３−フェニル−Ｊ−プロビル）アミノへキサヒドロ
ベンツアゾシン−２−オンから得ることができる。

実施例１４ ０ベンゾアゾシン−２−オン エ モノベンルエステルヱは、実施例６における類似のホモ
ジヒドロカルボスチリルのようにトリフルオロ酢酸で処
理することにより、ｔ−ヌチル／エチルジエステル（実
施例９のラセシ体Ｂ）から得ることができる。

実施例１５ サヒドロペンソアゾシンー２−オン 互 モノベンジルエステ／Ｌ　Ｚは、実施例７で記載したの
と同様の順序で３−アミノへ本すヒを製造するために上
記操作において用いられる各種のケト酸及びケトエステ
ルの具体例が下記表■に示されている。

表　　Ｉ 次式　Ｒ，Ｃ−ＣＯＲ３のケト酸及びエステル（相当す
るアミノ化合物の前駆体） （相当するアミノ化合物の前駆体） 本明細書に記載された操作により合成することができる
式■の化合物の別の化合物は、以下の表■に示された化
合物に工°って例示さ扛ているが、こｊ、に限定される
ものではない。

表　■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 ｎは１、２又は３であり； Ｒ＿４は水素、低級アルキル又はアリール であり； Ｒ＿２は水素であり； Ｒ＿３は水素、ハロ低級アルキル、低級シ クロアルキル又は低級アルコキシで あり； Ｒ＿１は水素； 分枝鎖、環式及び不飽和のアルキル 基を包含する炭素原子数１〜１２の アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボ キシ、カルボキサミド、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、低級アラルコキ シカルボニル、アミノ、低級アルキ ルアミノ、低級ジアルキルアミノ、 アシルアミノ又はカルボニルであつ てもよい置換低級アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコ キシ又はシアノであつてもよい置換 低級アルキルアミノ；アル低級アル キルアミノ；アリールオキシ；アリ ールチオ；アラルキルオキシ；アラ ルキルチオ；炭素原子数８〜１２の ベンゾ縮合シクロアルキル又はビシ クロアルキル；低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ア ミノ、アシルアミノ、低級アルキル チオ又はアミノ低級アルキルで一、 二もしくは三置換されていてもよい アリール又はヘテロアリール； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シ クロアルキル又はビシクロアルキル； アル低級アルキル；アル低級アルケ ニル； アリール又はヘテロアリール環がハ ロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、アミノ、低級アルキ ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、 アミノ低級アルキル、アシルアミノ、 カルボキシ、ハロ低級アルキル、ニ トロ、シアノ又はスルホンアミドに より一、二もしくは三置換されてい てもよいヘテロ低級アルキル及びヘ テロ低級アルケニル； 分枝鎖低級アルキル基を包含するア ラルキル又はヘテロアラルキル； 低級アルキル基がアミノ、アシルア ミノ又はヒドロキシにより置換され ていてもよい分枝鎖低級アルキル基 を包含し、かつ、アリール及びヘテ ロアリール基がハロ、ジハロ、低級 アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、アリールオキシ、アロイル、 アリールチオ、アミノ、アミノ低級 アルキル、低級アルカノイルアミノ、 アロイルアミノ、低級ジアルキルア ミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロ キシ、ヒドロキシ低級アルキル、ト リハロ低級アルキル、ニトロ、シア ノ又はスルホンアミドにより置換さ れていてもよい置換アラルキル又は 置換ヘテロアラルキル； アリール又はヘテロアリール環が一 部又は全部水素添加された上記アル 低級アルキルもしくはアルケニル及 びヘテロ低級アルキルもしくはアル ケニル基； 次式：Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ（式中、ｎは０〜２、ｍは１〜３で あり、Ｒ＾１＿Ａは所望によりアミノ、低級ジアルキル
   アミノ、低級アルキルア ミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級 アルキル、アミノ低級アルキル、ト リハロ低級アルキル、シアノ、ニト ロ、スルホンアミド、アロイル、低 級アルキル、ハロ、ジハロ及び低級 アルコキシによつて置換されたアリ ール又はヘテロアリールであり、Ｑ はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ、ＣＯＮＲ
   ＾１＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ、ＣＨ＝ＣＨであり、ここ
   でＲ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル、アリール、 アラルキル、低級アルカノイル又は アロイルであつて、Ｒ＾１＿Ｃは水素、又 は低級アルキルである） で示される置換低級アルキルであり； Ｒ＿５は−ＯＲ＿６又は−ＮＲ＿７Ｒ＿８であつて、こ
   こでＲ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８はそれぞれ独立して、水
   素； 低級アルキル； 置換基がモノヒドロキシ、ジヒドロ キシ又はアシルアミノである置換低 級アルキル； アシル低級アルキル； アル低級アルキル； カルボキシ低級アルキル； カルボキサミド低級アルキル； Ｃ＿６又はＣ＿１＿０のアリール； アリール基がＣ＿５〜Ｃ＿１＿０であり、ヘテロ原子が
   Ｏ、Ｎ又はＳであるヘテロ アリール、ヘテロアラルキル及びア リールヘテロアルキルから選択され る〕 で示される化合物及び薬学的に許容される その塩。 ２　ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　ｎが３である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４　ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５　１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（１−カ
   ルボエトキシ−３−フエニル−１ −プロピル）アミノ−ホモジヒドロカルボ スチリル； １−カルボメトキルメチル−３−（１− カルボメトキシ−３−フエニル−１−プロ ピル）アミノ−ホモジヒドロキシカルボス チリル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３−フエニル− １−プロピル）アミノ−ヘキサヒドロベン ズアゾシン−２−オン； １−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３−（１−カルボエトキシ−３−フエニル −１−プロピル）アミノ−ホモジヒドロカ ルボスチリル； １−カルボエトキシメチル−３−（１− カルボエトキシ−３−フエニル−１−プロ ピル）アミノ−ホモジヒドロカルボスチリ ル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３（３−インド リル）−１−プロピル）アミノ−ホモジヒ ドロカルボスチリル； 及び １−カルボキシメチル−３−（１−カル ボエトキシ−３−フエニル−１−プロピル）アミノ−ホ
   モジヒドロカルボスチリル からなる群のうちの一つである特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 ６　ヒトにおける胃腸疾患、中枢神経系疾患を治療し、
   又は食欲を調整するために有用 な医薬組成物であつて、薬学的に許容され る担体、並びに次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 ｎは１、２又は３であり； Ｒ＿４は水素、低級アルキル又はアリール であり； Ｒ＿２は水素であり； Ｒ＿３は水素、ハロ低級アルキル、低級シクロアルキル
   又は低級アルコキシであ り； Ｒ＿１は水素； 分枝鎖、環式及び不飽和のアルキル 基を包含する炭素原子数１〜１２の アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボ キシ、カルボキサミド、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、低級アラルコキ シカルボニル、アミノ、低級アルキ ルアミノ、低級ジアルキルアミノ、 アシルアミノ又はカルボニルであつ てもよい置換低級アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコ キシ又はシアノであつてもよい置換 低級アルキルアミノ；アル低級アル キルアミノ；アリールオキシ；アリ ールチオ；アラルキルオキシ；アラ ルキルチオ；炭素原子数８〜１２の ベンゾ縮合シクロアルキル又はビシ クロアルキル；低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ア ミノ、アシルアミノ、低級アルキル チオ又はアミノ低級アルキルで一、 二もしくは三置換されていてもよい アリール又はヘテロアリール； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シ クロアルキル又はビシクロアルキル； アル低級アルキル；アル低級アルケ ニル；アリール又はヘテロアリール 環がハロ、低級アルキル、ヒドロキ シ、低級アルコキシ、アミノ、低級 アルキルアミノ、ジ低級アルキルア ミノ、アミノ低級アルキル、アシル アミノ、カルボキシ、ハロ低級アル キル、ニトロ、シアノ又はスルホン アミドにより一、二もしくは三置換 されていてもよいヘテロ低級アルキ ル及びヘテロ低級アルケニル；分枝 鎖低級アルキル基を包含するアラル キル又はヘテロアラルキル； 低級アルキル基がアミノ、アシルア ミノ又はヒドロキシにより置換され ていてもよい分枝鎖低級アルキル基 を包含し、かつ、アリール及びヘテ ロアリール基がハロ、ジハロ、低級 アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、アリールオキシ、アロイル、 アリールチオ、アミノ、アミノ低級 アルキル、低級アルカノイルアミノ、 アロイルアミノ、低級ジアルキルア ミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロ キシ、ヒドロキシ低級アルキル、ト リハロ低級アルキル、ニトロ、シア ノ又はスルホンアミドにより置換さ れていてもよい置換アラルキル又は 置換ヘテロアラルキル； アリール又はヘテロアリール環が一 部又は全部水素添加された上記アル 低級アルキルもしくはアルケニル及 びヘテロ低級アルキルもしくはアル ケニル基； 次式：Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ（式中、ｎは０〜２、ｍは１〜３で あり、Ｒ＾１＿Ａは所望によりアミノ、低 級ジアルキルアミノ、低級アルキル アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低 級アルキル、アミノ低級アルキル、 トリハロ低級アルキル、シアノ、ニ トロ、スルホンアミド、アロイル、 低級アルキル、ハロ、ジハロ及び低 級アルコキシによつて置換されたア リール又はヘテロアリールであり、 ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ、ＣＯＮ
   Ｒ＾１＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ、ＣＨ＝ＣＨであり、こ
   こでＲ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル、アリール、 アラルキル、低級アルカノイル又は アロイルであつて、Ｒ＾１＿Ｃは水素、又 は低級アルキルである） で示される置換低級アルキルであり； Ｒ＿５は−ＯＲ＿６又は−ＮＲ＿７Ｒ＿８であつて、こ
   こでＲ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８はそれぞれ独立して、 水素； 低級アルキル； 置換基がモノヒドロキシ、ジヒドロ キシ又はアシルアミノである置換低 級アルキル； アシル低級アルキル； アル低級アルキル； カルボキシ低級アルキル； カルボキサミド低級アルキル； Ｃ＿６又はＣ＿１＿０のアリール； アリール基がＣ＿５〜Ｃ＿１＿０であり、ヘテロ原子が
   Ｏ、Ｎ又はＳであるヘテロ アリール、ヘテロアラルキル及びア リールヘテロアルキルであつてもよ い〕 で示される化合物及び薬学的に許容される その塩の薬学的有効量からなる医薬組成物。 ７　前記化合物において、式中、 ｎが１、２又は３であり； Ｒ＿４が水素、低級アルキル又はアリールであり； Ｒ＿２が水素であり； Ｒ＿３が水素、ハロ低級アルキル又は低級アルコキシで
   あり； Ｒ＿１が水素； 分枝鎖、環式及び不飽和のアルキル基 を包含する炭素原子数１〜１２のアル キル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボキ シ、カルボニル、カルボキサイド、低級 アルキルチオ、低級アルコキシ、低級 アルコキシカルボニル、低級アラルコ キシカルボニル、アミノ、低級アルキ ルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又 はアシルアミノであつてもよい置換低 級アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコキ シ又はシアノであつてもよい置換低級 アルキルアミノ；アル低級アルキルア ミノ；アリールオキシ；アリールチオ； アラルキルオキシ；アラルキルチオ； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シク ロアルキル又はビシクロアルキル；低 級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、ハロ、アミノ、アシルアミノ、 低級アルキルチオ又はアミノ低級アル キルで一、二もしくは三置換されてい てもよいアリール又はヘテロアリール； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シク ロアルキル又はビシクロアルキル； アル低級アルキル；アル低級アルケニ ル； アリール又はヘテロアリール環がハロ、 低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル コキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、 ジ低級アルキルアミノ、アミノ低級ア ルキル、アシルアミノ、カルボキシ、 ハロ低級アルキル、ニトロ、シアノ又 はスルホンアミドにより一、二もしく は三置換されていてもよいヘテロ低級 アルキル及びヘテロ低級アルケニル； 分枝鎖低級アルキル基を包含するアラ ルキル又はヘテロアラルキル； 低級アルキル基がアミノ、アシルアミ ノ又はヒドロキシにより置換されてい てもよい分枝鎖低級アルキル基を包含 し、かつ、アリール及びヘテロアリー ル基がハロ、ジハロ、低級アルキル、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー ルオキシ、アロイル、アリールチオ、 アミノ、アミノ低級アルキル、低級ア ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、 低級ジアルキルアミノ、低級アルキル アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級 アルキル、トリハロ低級アルキル、ニ トロ、シアノ又はスルホンアミドによ り置換、されていてもよい置換アラルキ ル又は置換ヘテロアラルキル； アリール又はヘテロアリール環が一部 又は全部水素添加された上記アル低級 アルキルもしくはアルケニル及びヘテ ロ低級アルキルもしくはアルケニル基； 次式：Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ（式中、ｎは０〜２、ｍは１〜３であ り、Ｒ＾１＿Ａは所望によりアミノ、低級ジアルキルア
   ミノ、低級アルキルアミノ、 ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、 アミノ低級アルキル、トリハロ低級ア ルキル、シアノ、ニトロ、スルホンア ミド、アロイル、低級アルキル、ハロ、 ジハロ及び低級アルコキシによつて置 換されたアリール又はヘテロアリール であり、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ
   、ＣＯＮＲ＾１＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ、ＣＨ＝ＣＨで
   あり、ここでＲ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル、アリー
   ル、アラルキル、低級アルカノイル又はア ロイルであつて、Ｒ＾１＿Ｃは水素又は低級アルキルで
   ある） で示される置換低級アルキルであり； Ｒ＿５が−ＯＲ＿６又は−ＮＲ＿７Ｒ＿８であつて、こ
   こでＲ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８はそれぞれ独立して、 水素； 低級アルキル； 置換基がモノヒドロキシ、ジヒドロキ シ又はアシルアミノである置換低級ア ルキル； アシル低級アルキル； アル低級アルキル； カルボキシ低級アルキル； カルボキサミド低級アルキル； Ｃ＿６又はＣ＿１＿０のアリール； アリール基がＣ＿５〜Ｃ＿１＿０であり、ヘテロ原子が
   Ｏ、Ｎ又はＳであるヘテロアリ ール、ヘテロアラルキル及びアリール ヘテロアルキルから選択される 特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８　前記化合物が １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３−フエニル− １−プロピル）アミノ−ホモジヒドロカル ボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−（１− カルボメトキシ−３−フエニル−１−プロ ピル）アミノ−ホモジヒドロカルボスチリ ル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３− （１−カルボエトキシ−３−フエニル−１ −プロピル）アミノ−ヘキサヒドロベンズ アゾシン−２−オン； １−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３−（１−カルボエトキシ−３−フエニル −１−プロピル）アミノ−ホモジヒドロカ ルボスチリル； １−カルボエトキシメチル−３−（１− カルボエトキシ−３−フエニル−１−プロ ピル）アミノ−ホモジヒドロカルボスチリ ル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３−（３−イン ドリル）−１−プロピル）アミノ−ホモジヒドロカルボ
   スチリル； 及び １−カルボキシメチル−３−（１−カル ボエトキシ−３−フエニル−１−プロピル）アミノ−ホ
   モジヒドロカルボスチリル からなる群のうちの一つである特許請求の 範囲第７項記載の組成物。 ９　ヒトにおける胃腸疾患、中枢神経系疾患を治療し、
   又は食欲を調整する方法であつ て、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 ｎは１、２又は３であり； Ｒ＿４は水素、低級アルキル又はアリールでであり； Ｒ＿２は水素であり； Ｒ＿３は水素、ハロ低級アルキル、低級シ クロアルキル又は低級アルコキシで であり； Ｒ＿１は水素； 分枝鎖、環式及び不飽和のアルキル 基を包含する炭素原子数１〜１２の アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボ キシ、カルボキサミド、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、低級アラルコキ シカルボニル、アミノ、低級アルキ ルアミノ、低級ジアルキルアミノ、 アシルアミノ又はカルボニルであつ てもよい置換低級アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコ キシ又はシアノであつてもよい置換 低級アルキルアミノ；アル低級アル キルアミノ；アリールオキシ；アリ ールチオ：アラルキルオキシ；アラ ルキルチオ；炭素原子数８〜１２の ベンゾ縮合シクロアルキル又はビシ クロアルキル；低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ア ミノ、アシルアミノ、低級アルキル チオ又はアミノ低級アルキルで一、 二もしくは三置換されていてもよい アリール又はヘテロアリール； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シ クロアルキル又はビシクロアルキル； アル低級アルキル；アル低級アルケ ニル； アリール又はヘテロアリール環がハ ロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、アミノ、低級アルキ ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、 アミノ低級アルキル、アシルアミノ、 カルボキシ、ハロ低級アルキル、ニ トロ、シアノ又はスルホンアミドに より一、二もしくは三置換されてい てもよいヘテロ低級アルキル及びヘ テロ低級アルケニル； 分枝鎖低級アルキル基を包含する アラルキル又はヘテロアラルキル； 低級アルキル基がアミノ、アシルア ミノ又はヒドロキシにより置換され ていてもよい分枝鎖低級アルキル基 を包含し、かつ、アリール及びヘテ ロアリール基がハロ、ジハロ、低級 アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、アリールオキシ、アロイル、 アリールチオ、アミノ、アミノ低級 アルキル、低級アルカノイルアミノ、 アロイルアミノ、低級ジアルキルア ミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロ キシ、ヒドロキシ低級アルキル、ト リハロ低級アルキル、ニトロ、シア ノ又はスルホンアミドにより置換さ れていてもよい置換アラルキル又は 置換ヘテロアラルキル； アリール又はヘテロアリール環が一 部又は全部水素添加された上記アル 低級アルキルもしくはアルケニル及 びヘテロ低級アルキルもしくはアル ケニル基； 次式：Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ（式中、ｎは０〜２、ｍは１〜３で あり、Ｒ＾１＿Ａは所望によりアミノ、 低級ジアルキルアミノ、低級アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ 低級アルキル、アミノ低級アルキル、 トリハロ低級アルキル、シアノ、ニ トロ、スルホンアミド、アロイル、 低級アルキル、ハロ、ジハロ及び低 級アルコキシによつて置換されたア リール又はヘテロアリールであり、 ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ、ＣＯＮ
   Ｒ＾１＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ、ＣＨ＝ＣＨであり、こ
   こでＲ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル、アリール、 アラルキル、低級アルカノイル又は アロイルであつて、Ｒ＾１＿Ｃは水素、又 は低級アルキルである） で示される置換低級アルキルであり； Ｒ＿５は−ＯＲ＿６又は−ＮＲ＿７Ｒ＿８であつて、こ
   こでＲ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８はそれぞれ独立して、 水素； 低級アルキル； 置換基がモノヒドロキシ、ジヒドロ キシ又はアシルアミノである置換低 級アルキル； アシル低級アルキル； カルボキシ低級アルキル； カルボキサイド低級アルキル； アル低級アルキル； Ｃ＿６又はＣ＿１＿０のアリール； アリール基がＣ＿５〜Ｃ＿１＿０であり、ヘテロ原子が
   Ｏ、Ｎ又はＳであるヘテロ アリール、ヘテロアラルキル及びア リールヘテロアルキルから選択され で示される化合物及び薬学的に許容される その塩の薬学的有効量を治療が必要とされ る患者に投与することからなる方法。 １０　前記化合物において、 ｎが１、２又は３であり； Ｒ＿４が水素原子、低級アルキル又はアリールであり； Ｒ＿２が水素原子であり； Ｒ＿３が水素、ハロ低級アルキル又は低級アルコキシで
   あり； Ｒ＿１が水素； 分枝鎖、環式及び不飽和のアルキル基 を包含する炭素原子数１〜１２のアル キル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボキ シ、カルボニル、カルボキサミド、低 級アルキルチオ、低級アルコキシ、低 級アルコキシカルボニル、低級アラル コキシカルボニル、アミノ、低級アル キルアミノ、低級ジアルキルアミノ又 はアシルアミノであつてもよい置換低 級アルキル； 置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコキ シ又はシアノであつてもよい置換低級 アルキルアミノ；アル低級アルキルア ミノ；アリールオキシ；アリールチオ； アラルキルオキシ；アラルキルチオ； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シク ロアルキル又はビシクロアルキル；低 級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、ハロ、アミノ、アシルアミノ、 低級アルキルチオ又はアミノ低級アル キルで一、二もしくは三置換されてい てもよいアリール又はヘテロアリール； 炭素原子数８〜１２のベンゾ縮合シク ロアルキル又はビシクロアルキル； アル低級アルキル；アル低級アルケニ ル； アリール又はヘテロアリール環がハロ ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、アミノ、低級アルキル アミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミ ノ低級アルキル、アシルアミノ、カル ボキシ、ハロ低級アルキル、ニトロ、 シアノ又はスルホンアミドにより一、 二もしくは三置換されていてもよいヘ テロ低級アルキル及びヘテロ低級アル ケニル； 分枝鎖低級アルキル基を包含するアラ ルキル又はヘテロアラルキル； 低級アルキル基がアミノ、アシルアミ ノ又はヒドロキシにより置換されてい てもよい分枝鎖低級アルキル基を包含 し、かつ、アリール及びヘテロアリー ル基がハロ、ジハロ、低級アルキル、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリー ルオキシ、アロイル、アリールチオ、 アミノ、アミノ低級アルキル、低級ア ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、 低級ジアルキルアミノ、低級アルキル アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級 アルキル、トリハロ低級アルキル、ニ トロ、シアノ又はスルホンアミドによ り置換されていてもよい置換アラルキ ル又は置換ヘテロアラルキル； アリール又はヘテロアリール環が一部 又は全部水素添加された上記アル低級 アルキルもしくはアルケニル及びヘテ ロ低級アルキルもしくはアルケニル基； 次式：Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｑ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ（式中、ｎは０〜２、ｍは１〜３であ り、Ｒ＾１＿Ａは所望によりアミノ、低級ジアルキルア
   ミノ、低級アルキルアミノ、 ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、 アミノ低級アルキル、トリハロ低級ア ルキル、シアノ、ニトロ、スルホンア ミド、アロイル、低級アルキル、ハロ、 ゲン原子、二つのハロゲン原子及び低 級アルコキシによつて置換されたアリ ール又はヘテロアリールであり、Ｑは Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ、ＣＯＮＲ＾
   １＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ、ＣＨ＝ＣＨであり、ここで
   Ｒ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル、アリール、アラ ルキル、低級アルカノイル又はアロイ ルであつて、Ｒ＾１＿Ｃは水素又は低級アルキルである
   ） で示される置換低級アルキルであり； Ｒ＿５が−ＯＲ＿６又は−ＮＲ＿７Ｒ＿８であつて、こ
   こでＲ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８はそれぞれ独立して、水
   素； 低級アルキル； 置換基がモノヒドロキシ、ジヒドロキ シ又はアシルアミノである置換低級ア ルキル； アシル低級アルキル； アル低級アルキル； カルボキシ低級アルキル； カルボキサミド低級アルキル； Ｃ＿６又はＣ＿１＿０のアリール； アリール基がＣ＿５〜Ｃ＿１＿０であり、ヘテロ原子が
   Ｏ、Ｎ又はＳであるヘテロア リール、ヘテロアラルキル及びアリー ルヘテロアルキルから選択される 特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１　前記化合物が、 １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３−フエニル− １−プロピル）アミノ−ホモジヒドロカル ボスチリル； １−カルボメトキシメチル−３−（１− カルボメトキシ−３−フエニル−１−プロ ピル）アミノ−ホモジヒドロカルボスチリ ル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３−フエニル− １−プロピル）アミノ−ヘキサヒドロベン ズアゾシン−２−オン； １−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３−（１−カルボエトキシ−３−フエニル −１−プロピル）アミノ−ホモジヒドロカ ルボスチリル； １−カルボエトキシメチル−３−（１− カルボエトキシ−３−フエニル−１−プロ ピル）アミノ−ホモジヒドロカルボスチリ ル； １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３ −（１−カルボエトキシ−３−（３−イン ドリル）−１−プロピル）アミノ−ホモジ ヒドロカルボスチリル； 及び、 １−カルボキシメチル−３−（１−カル ボエトキシ−３−フエニル−１−プロピル）アミノ−ホ
   モジヒドロカルボスチリル からなる群のうちの一つである特許請求の 範囲第１０項記載の方法。