JPS5984869A

JPS5984869A - 抗高血圧剤として有用な１−ｎ−アルキルカルボキシ−ベンゾ縮合ラクタム類

Info

Publication number: JPS5984869A
Application number: JP58182992A
Authority: JP
Inventors: ウイリアム　エツチ・パーソンズ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-30
Publication date: 1984-05-16
Also published as: EP0107095B1; ZA837271B; DE3373469D1; EP0107095A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアンギオテンシン（（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
■）転化酵素の効果的阻害剤類である新規な１−Ｎ−ア
ルキルカルボキシ−ベンゾ縮合ラクタム類に関するもの
である。これらの新規な化合物類は、したがって、調剤
上受容されるキャリア類と組合わせて本発明の薬剤組成
物を作シ、高血圧治療法に使用される。

強力な血管収縮ホルモンペプチドであるアンギオテンシ
ンＩＩ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ　）　　はア
ンキオテンシン転化酵素の作用によって不活性なアンキ
オテンシン■から作られる。最近、アンギオテンシン転
化酵素の強力な阻害剤類が報告されており、これは高血
圧患者の血圧を低減さ斌ることかできる。本発明の新規
な１−Ｎ−アルキルカルポキシヘンゾ縮合うクタム類も
たけアンギオテンシン転化酵素の強力な阻害剤である。

米国特許第４，１１３．７　ｔ　ｓ号；第４，１２９，
５７１号；および４，１５４，９６０号はアンキオテン
シン転化酵素阻害剤として有用な、アミノ酸の置換アシ
ル誘導体類を開示している。よシ詳細には、これらの化
合物はメルカプト置換アシルアミノ酸類およびそれらの
誘導体であり、臨床的に有効な抗＾血圧化合物であるカ
プトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）、すなわち、Ｄ−
３−メルカプト−２−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリ
ンを包含している。

前記の先行技術による化合物類は本発明の化合物類のよ
うなジペプチド誘導体類ではない。また、これらの先行
技術による化合物類は必須のスルフヒドリル置換基捷た
はそれらの誘導体類を含有するが、本発明のものは含有
しない。さらに、本発明のジペプチド化合物類は目新ら
しいジペプチド類であって、そのＮ末端はカルボキシメ
チル基を有しておシ、好ましくはさらにそのメチル基が
置換される。

さらにこの１つまたはそれ以上のカルボキシル基もまた
エステル、アミドおよび塩の誘導体へ転化されてもよい
。実際には、本発明の化合物類は、これら二つの部分構
造によって共有された望素によってジペプチド類上にα
−アミノ酸を縮合して作られた混成体（ｈｙｂｒｉｄｓ
）である。この構造配列は合成および天然ペプチド類の
分野では稀であシ、上述の在来二特許のメルカプトアシ
ル型機能によっては暗示も開示もされていない。

ドイツ特許出願第２７０４−９８５号および第２７２０
−９９６号　には血圧低下用のカルボキシ−アシル−プ
ロリン誘導体類および（Ｎｌ−カルボキシアルカノイル
アミノ酸誘導体類が述べられており、またドイツ特許出
願第２８１０”２６１号にはチオ置換（励−プロピオニ
ルーアミノ酸誘導体類述べられており、これは血圧低下
用のアンキオテンシン転化酵素阻害剤類である。

しかしながら、これらのり照文献はいずれもここに述べ
るＲ３官能性を含刊する本発明の化合物類についてはな
んらの開示も暗示をも行っていない。

”Ｌ−３，４−デヒドロプロリンを含有するアンキオテ
ンシン転化酵素阻害剤ＢＰＰｏａの超活性類゛似体（５
ｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ　Ａｎａｌｏｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ
Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　Ｅｎ
ｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＢＰＰｇａＣｏｎｔａ
ｉｎｉｎｇ　Ｌ−３，４−Ｄｅｈｙｄｒｏｐｒｏｌｉｎ
ｅ　　）　　〃　　と題する１９７８年１１月９日の米
国化学会（４ｃＳＭｅｅｔｉｎｇ　）　　発表の予稿集
には種々のペプチド類にたいするデヒドロプロリンの使
用について述べられているが（これは本発明の化合物類
に類似ではない。

ドイツ特許第３０４６２７１　Ａ１号は、アンギオテン
シン転化酵素阻害剤′類として有用な光学活性Ｎ−メル
カプトアルカノイルアミノ酸類を開示している。その特
許請求の範囲にある化合物類は本発明のものと同じ有用
度をもつことをこの参照文献は教示しているが、この参
照文献に開示された化合物類は、とくにそのすべてがメ
ルカプト基体であるため、本発明のものとは具体的また
顕著に異っている。

バチエツトら（Ｐａｔｃｈｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、　）は
、Ｎ新型のアンギオテンシン転化酵素阻害剤類（ＡＮｅ
ｗ　Ｃ１ａｓｓ　ｏｆ　Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏ
ｎｖｅｒｔｉｎｇ　ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
　）　　ｌ！、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）、第２８
８巻、第５７８８号、２８０−２８３頁（１９８０年１
１月２０日）において、或種のＮ−力ルポキシメチルジ
ペプチド類について述べている。しかしながら、本発明
の化合物類はここに述べられるＲ３官能性の存在によっ
て容易に区別される。

大きな観点からみると、本発明は式：式中。

Ｒ１は水素；枝分れ、環状および不飽和アルキル基を包含する１乃至
１２個の炭素のアルキル１置換基がハロ、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級アラルコキシカルボニル、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、
またはアシルアミノとなりうる置換低級アルキル；式Ｒ’　（ＣＨ２）　　　Ｑ　　＜ｃｎ２）ｍを有する
置換Ａ　　　　　、ｎ低級アルキル、式中、ｎは０−２、ｍは１−３、Ｒ’　
　は必要に応じてアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級
アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル
、アミノ低級アルキル、トリハロ低級アルキル、シアン
、ニトロ、スルホンアミド、アロイル、低級アルキル、
ハロ、ジハロ、および低級アルコキシによって置換され
たアリールまたはヘテロアリール、でありＱは０、Ｓ　
、　Ｎ　−Ｒ’　、Ｃ０ＮＲ’　、　ＮＲ’　Ｃｏ、％
ＣＨ＝ＣＨＢ　　　　　　　　　００（ただしＲ１，は水素、低級アルキル、アリール、アラ
ルキル、低級アルカノイルまたはアロイル（ａｒｏｙｉ
　）であシ、Ｒｈ　は水素または低級アルキルである）
；アリール；置換基が低級アルキル、アミン低級アルキル、低級アル
コキシ、アリーロキシ、アロイル、ヒドロキシ、ハロ、
またはジ／＼口である置換アリール；枝分れ低級アルキル基を包含するアラルキルまたはヘテ
ロアラルキル；低級アルキル基がアミノ、アシルアミノ、またはヒドロ
キシルによって置換できまたアリールおよびヘテロアリ
ール基はハロ、ジハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールチ
オ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルカノイルア
ミノ、アロイルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ア
ルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキル、トリハロ低級
アルキル、ニトロ、シアン、またはスルホンアミドによ
って置換できる枝分れ低級アルキル基を含む置換アラル
キルまたは置換ヘテロアラルキル；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立にヒドロキシ：低級アル
コキシ；低級アルケニルオキシ；アリール低級アルコキ
シ；アシル低級アルコキシ；アミノ；低級アルキルアミ
ノ；シ低級アルキルアミノ；カルボキシメチルアミノ；
カルボキサミトメチルアミノ；またはアリールオキシ、
または置換基がクロロであるモノまたはシ置換アリール
オキシ；ｍは１−４；ａＲ３は→Ｃ話、ただし５ｎは２−５であるが、ｎ　＝　３ま象は４のときには不
飽和であってもよくその位置はｎ＝３のときには炭素２
−３の間、ｎ　＝　４のときには炭素２−３又は３−４
の間またはその両方であってもよい；各炭素原子上のＲ３はそれぞれ独立に水素ヒドロキシ；
アミノ；モノまたはシ低級アルキルアミノ；低級アルキ
ル；フェニル；フェノキシ；フェニル低級アルキル；ヒ
ドロキシフェニル低級アルキル；アミノ低級アルキル；
ヒドロキシ低級アルキル；メルカプト低級アルキル；低
級アルキルチオ低級アルキル；イミダゾリル低級アルキ
ル；イントーリル低級アルキル；カルホキシル；カルボ
キサミド；低級アルコキシ力ルホニル；カルホキシＲ１
級アルキル；カルホキサミト低級アルキル；あるいは低
級アルコキシ力ルホニル低級アルキル；また谷炭素原子
上のＲ５はそれぞれ独立に水素または低級アルキル；Ｒ５は水素；ハロ；ヒドロキシ；低級アルキル；低級ア
ルコキシエアミノ；またはモノまたはジ低級アルキルア
ミノ；である新規な１−Ｎ−アルキルカルホキジベンゾ縮合ラ
クタム類およびそれらの薬学的に許容し得る塩に関する
ものである。

上記の低級アルキル置換基類は、とくに指示がない限り
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル；またはビニル、アリル、ブテ
ニルなどのような炭素原子が１乃至６個の多種の直鎖、
枝分れ、および不飽和鎖炭化水素基のうちのいずれかを
表わす。

低級アルコキシ置換基とは酸素架橋を介して結合する上
記のような低級アルキル基を表わす。

上記のアラルキルおよびヘテロアラルキル置換基は、こ
こでは炭素原子が１乃至６個の直鎖捷たは枝分れ鎖炭化
水素を通じて結合するアＬ”・−ルまたはヘテロアリー
ル基、たとえば、ペンシル、フェネチル、３，３−ジフ
ェニルプロピル、３−イントーリルメチルなどを表わす
。

ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味
する。

アリール置換基はフェニル、ナフチル、または、ビフェ
ニルを表わす。

上記のヘテロアリール置換基は窒素、酸素、および硫黄
からなる群から選ばれた任意の１乃至３個のへテロ原子
を含有する５または６員芳香族項、たとえば、ピリジル
、チェニル、フリル、イミダゾリル、およびチアゾリル
など、および上記の任意へテロ環状環のどれかがベンゼ
ン環と縮合された二環式環、たとえば、インドーリル、
キノリニル、インキノリニル、ベンツイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、およびベンツチェニルなどを表わす。

アシルアミノ置換基はアセチルアミノおよびベンゾイル
アミノのような低級アルカノイルアミノおよびアロイル
アミノを表わす。

式■の化合物類は無機首たけ有機酸類および塩基類から
誘導される塩類の形態で使用されてもよい。このような
酸付加塩類は例えば下記のものがあげられる：アセテー
ト、アシヘート、アルキネート、アスパルテート、ベン
ゾエート、ペンセンスルホネート、ヒスルフエート、ブ
チレート、シトレート、カンフオレート、カンファース
ルホネート、シクロペンクンプロピオネート、ジグルコ
ネート、ドデ゛シルスルフェート、エタンスルフオエー
ト、フマレート、グルコヘプタ、／エート、グリセロホ
スフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキ
サノエート、ヒドロクロリド、ヒドロプロミド、ヒドロ
イオデイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラク
テート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタ
レンスルホネート、ニコチネート、オキザレート、パモ
エート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニ
ル°プロピオネート、ビクレート、ピバレート、プロピ
オネート、サクシネート、タートレート、チオシアネー
ト、トシレート、およびウンデカノエートを包含する。

塩基との塩類はアンモニウム塩類、ナトリウムおよびカ
リウム塩のようなアルカリ金属塩類、カルシウムおよび
マグネシウム塩類のようなアルカリ土類金属塩類、ジシ
クロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
のような有機塩基類、および−アルギニン、リシンなど
のようなアミノ酸類との塩類を包含する。水溶性または
油溶性または分散可能の生成、物がこの際に得られる。

弐Ｉの化合物類において、Ｒ１を結合している炭素原子
およびＲ３置換基の炭素原子は不斉であってもよい。こ
れらの化合物類は、したがって、ジアステレオ異性体類
またはそれらの混合物として存在する。各不斉炭素原子
にとってＬ−またはＳ−配置のいずれかが好ましいが、
Ｄ型−またはＲ型−アミノ酸類を含有するジアステレオ
異性体はそれらの構造に従って活性をもち、また代謝安
定性に関する利点をもち、またそのため混合物または純
粋ジアステレオ化合物類として利用できる。

本発明の好ましい化合物類は式■のものであシ、式中：Ｒ１は枝分れ、環状および不飽和アルキル基を包含する
炭素原子が１−１０個のアルキル；置換基はヒドロキシ、低級アルキルチオ、アミノ、アル
キルアミノ、低級ジアルキルアミン、およびアシルアミ
ノである置換低級アルキル；級アルキル、式中ｎは０−２、ｍは１−３、Ｒ’　　Ｕ
必要に応じてアルキル、ＩＸ口、ジ／１口、アミノ、シ
アノ、ヒドロキシ、またはアルコキシによって置換され
たアリールまたはヘテロアリール、またＱはＯ，Ｓ。

Ｒｈ　は水素、低級アルキル、アラルキル１、　　低級
アルカノイル、またはアロイルであり、捷たＲ１　　は
水素または低級アル。キルであるＮ−Ｒ’　　、Ｃ０Ｎ
Ｒ’　　、ＮＲ’ｏＣｏ　、またはＢ　　　　　　　　
　　０ＣＨ＝ＣＨ；枝分れ低級アルキル基を包含するアラルキルまたはヘテ
ロアラルキル；低級アルキル置換基はアミノ、アシルア
ミノ、またはヒドロキシによって置換でき、またアリー
ルおよびヘテロアリール置換基は低級アルキル、ハロ、
ジハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、アミン低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル
によって置換できる枝分れ低級アルキル基を包含する置
換アラルキルまたは置換ヘテロアラルキル；Ｒ２および
Ｒ４はヒドロキシ；低級アルコキシ；アリーロキシ；ま
た、はアリール低級アルコキシｍは１または２ｎは２または３Ｈ＆およびＲ５は水素；または低級アルキル；またＲａ
はさらにフェニル低級アルキル；アミノ低級アルキル；
または低級アルキルチオ低級アルキル；およびＲ１１は水素；またはヒドロキシ、である。

本発明のとくに好ましい化合物類はつぎのようなもので
ある。

１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒド
ロカルボスチリル；１−力ルポキシエチル−３−（１−
カルポキシー３−フ二二ルー１−プロピル）アミノホモ
ジヒドロカルボスチリル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒド
ロベンゾアゾシン−２−オン；１−力ルホキジエチル−３−（１−力ルボキシ−３−フ
ェニル−１−プロピル）アミンへキサヒドロベンゾアゾ
シン−２−オン、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−カルボキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルボスチリル、オヨヒエチルシエステル；１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルボスチリル、およびエチルジエステル；１−力ルボキシエチル−３−（１−力ルボキシ−３−フ
ェニル−１−プロピル）アミンジヒドロカルホスチリル
、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−（！−カルホキ
シー３−フェニルー１−プロピル）アミンへキサヒドロ
ベンゾアゾシン−２−オン、およびエチルジエステル；１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルホキシ
ー３−フェニル−１−プロピル）アミンへキサヒドロベ
ンゾアゾシン−２−オン、およびエチルジエステル；１−（３−カルホキジプロピル）−３−（１−力ルポキ
シ−３−フェニル−１〜プロピル）アミノジヒドロカル
ホスチリル、およびエチルジエステル；１−（４−カルホキジブチル）−３〜（１−力ルポキシ
−３−７エニルー１−プロピル）アミノジヒドロカルボ
スチリル、およびエチルジエステル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（：ｒ−カルボキ
シ−３−７エニルー１−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルボスチリル。

本発明の化合物類はアンギオテンシン転化酵素を阻害し
、デカペプチド（ｄｅｃａｐｅｐｔｉｄｅ）アンギオテ
ンシンＩのアンギオテンシン■への転化を阻止する。ア
ンギオテンシン■は血圧増進物質である。すなわち血圧
低下は、とくに高血圧がアンギオテンシン■に関係して
いる動物や人間におけるその生合成を阻害することによ
って得られる。さらに、転化酵素は血管拡張ペプチド、
ブラディキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）を分解する。

そのため、アンギオテンシン転化酵素の阻害剤はまたブ
ラデイキニンの力によってもまた血圧を下げることがで
きる。これらのおよび他の可能な機構の相対的重要性は
まだ確立されていないが、アンギオテンシン転化酵素の
抑制剤類は多種の動物モデルにおいて有効な抗高血圧剤
であシ、臨床的に、たとえば、腎臓血管の（ｒｅｎｏｖ
ａｓｃｕｌａｒ　）　＼悪性の、および本質的な高血圧
をもつ多くの患者に有用である。これはたとえば、ディ
ー。

ダブリュー、クツシュマンら（Ｄ、　Ｗ、　Ｃｕｓｈｍ
ａｎｅｔａｌ、）　　のバイオケミストリ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）第１６巻、第５４８４頁（１９７７年
）に見られる。

酵素転化阻害剤類の評価は試験管（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
による酵素阻害力検定によって目安を立てられる。たと
えば、有用な方法はワイ、ピキルロウド（Ｙ、　Ｐｉｑ
ｕｉｌｌｏｕｄ　）、　エイ、ラインハルツ（Ａ、　Ｒ
ｅ１ｎｈａｒｚ　）　　およびエム、ロス（Ｍ。

第１３６頁（１９７０年）　の方法であり、この方法で
はカルボベンジルオキシフェニルアラニルヒスチジニル
ロイシンの加水分解が測定される。生体内（ｉｎ　ｖｉ
ｖｏ　）　での評価も、たとえば、ジエイ、アール、ウ
ィークス（Ｊ。

Ｒ，Ｗｅｅｋｓ　）　　およびジエイ、エイ、ジョンス
（１９６０年）の技術によるアンギオテンシン■を用い
る血圧正常のねずみ、またはニス。

コレトスキイら（Ｓ、　Ｋｏｌｅｔｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ
　、　）、プ９６頁（１９６７年）。　による高レニン
ねずみ（ｈｉｇｈ　ｒｅｎ−ｉｎ　ｒａｔ　）モデルに
おい局行うことができる。

以上のように、本発明の化合物類は高血圧の治療に有用
である。それらはまた急性または慢性の、うつ血性心臓
疾患の処置に、二次的な高アルドステロン症（ｈｙｐｅ
ｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ）、−次的および二次的
肺高血圧症、腎臓疾患および腎臓血管高血圧症の治療に
、また偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ　）またはレイナウド
病（Ｒａｙｎａｕｄ　’　５ｄｉｓｅａｓｅ　）　　の
ような血管不調（ｙＢｇｃｕｌａｒｄｔｓｏｒｄｅｒｓ
　）　　の処置にも価値がある。これらおよび類似の疾
患にたいする本発明の化合物類の適用は当業者には明白
であろう。

すなわち、本発明にしたがって薬剤学的に受容可能な担
体および弐Ｉの化合物の抗高血圧有効量を含む高血圧処
置用の医薬組成物が提供される。

また、本発明にしたがって、処置が必要な患者にたいす
る式■の化合物の抗高血圧有効量の投与を含む高血圧治
療法が提供される。

高血圧治療の目的および上記の臨床諸条件にたいして、
本発明の化合物類は、慣用の非毒性の調剤上受容可能な
キャリア類、補助剤類および賦形剤類を含有する投薬単
位製剤として経口的、局所的、非経口的に、また、は吸
入スプレィとしてまたは直腸的（ｒｅｃｔａｌｌｙ　）
に投与できる。ここで使用された非経口的という用語は
、皮下注射、静脈内、節肉内、胸骨内への注射または注
入時技術を包含する。

はつかねずみ、ねずみ、馬、犬、猫などのような温血動
物の治療に加えて、本発明の化合物類は入間の治療にも
有効である。

この活性成分を含有する医薬組成物類は経口使用に適当
な形体、たとえば、錠剤類、口内錠類、甘味入シ錠剤類
（ｌｏｚｅｎｇｅｓ　）　、水性または油性懸濁液類、
分散可能粉末類または顆粒類、乳濁液類、硬質または軟
質カプセル類、シロップ類またはエリキサ−類とするこ
とができる。経口使用を目途す組成物類は調剤組成物類
の製造に既知の方法にしたがって調合でき、またこのよ
うな組成物類は調剤上上品で風体のよい製剤を提供する
ための甘味剤類、芳香剤類、着色剤類および保存剤類か
らなる群から選ばれた一種または二種以上の剤類を含有
できる。錠剤類は錠剤の製造に適当な非毒性の薬剤学的
に受容可能な賦形剤類と混合して活性成分を含有する。

これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムのような不活性稀釈剤類；顆粒化および崩壊
剤類、たとえば、とうもろこしでんぷん、またはアルギ
ン酸；結合剤夕Ａまたとえば、でんぷん、ゼラチンまた
はアラビアゴム、および潤滑剤類、たとえばステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとすること
ができる。錠剤類は非被覆も可能であるが、既知技術に
よる被覆が可能であシ、胃腸内における崩壊と吸収とを
遅らせて、長期にわたる持続作用を提供することができ
る。たとえば、クリセリルモノステアレートまたはクリ
セリルジステアレートのような遅延材料を単独でまたは
ワックスと共に用いることができる。

経口用製剤類は、活性成分が不活性固体稀釈剤、たとえ
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと
混合された硬質ゼラチンカプセル類として、または活性
成分が水性または油性媒体、たとえば、らっかせい油、
ビーナツツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合
された軟質セラチンカプセル類として提供できる。

水性懸濁液は、この水性懸濁液の製造に適当な賦形剤類
と混合して活性材料類を含有する。このような賦形剤類
は懸濁剤類、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散ま
たは湿潤剤は、たとえばレシチンのような天然産ホスフ
ァチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸類との縮合
生成物類、たとえばポリオキシエチアンステアレート、
またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との
縮合生成物類、たとえば、ヘブタデ力エチレンオキシセ
タノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエートのような脂肪酸類およびヘキシトールから誘
導された部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生
成物類、または脂肪酸類およびヘキシトール無水物類か
ら誘導された部分エステル類とエチレンオキシドとの縮
合生成物類、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートであってよい。該水性懸濁液類はまた一
または二種以上の保存剤、たとえばエチルまたはｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸ｎ−プロピノ呟一または二種以上の着
色剤、一または二種以上の芳香剤、および一または二種
以上のスクロースまだはサッカリンのような甘味剤を含
有できる。

油性懸濁液類は、活性成分を植物油、たとえばらつかせ
い油、オリーブ油、ごま油、またはやし油、または液状
パラフィンのような鉱油の中へ懸濁させて製剤できる。

この油性懸濁液は濃稠化剤、たとえば、蜜ろう、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールなどを含有してもよい
。前記のもののような甘味剤および芳香剤を添加して味
のよい経口調合物を提供することができる。これらの組
成物類はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添ガロに
よって保存できる。

水の添加による水性懸濁液の調製するのに適当な分散可
能粉末類および顆粒類は活性成分を分散または湿潤剤、
懸濁剤および−またはより多くの保存剤類と混合するこ
とにより得られる。適当な分散または湿潤剤類および懸
濁剤類はすでに前記したものによって例示される。その
他の賦形剤類、たとえば甘味、芳香および着色剤類もま
た使用することができる。

本発明の医薬組成物類はまた水中油乳濁液類の形態とす
ることもできる。油相は植物油、たとえばオリーブ油ま
たはらっかせい油類、または鉱油、たとえば液状パラフ
ィン、またはそれらの混合物類とすることができる。適
当な乳濁剤類は天然産ゴム、たとえばアラビアゴムまた
はトラガカントゴム、天然産ホスファチド類、たとえば
大豆レシチン、および脂肪酸類およびヘキシトール無水
物類から誘導されたエステル類または部分エステル類、
たとえば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エ
ステル点とエチレンオキシドとの縮合生成物類、たとえ
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとする
ことができる。この乳濁液はまた甘味および芳香剤類を
も含有できる。

シロップ類およびエリキサ−類は甘味料、たとえばグリ
セロール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤
できる。このような製剤類はまた鎮痛、保存および芳香
および着色剤類を含有できる。この調剤組成物類は無菌
の注射可能の製剤の形態、たとえば、無菌の注射可能水
性または油性懸濁液とすることができる。この懸濁液は
、すでに前記した適当な分散または湿潤剤類および懸濁
剤類を使用する既知法にしたがって製剤できる。この無
菌注射可能酸゛剤は無毒の非経口受容可能稀釈剤または
溶剤における無菌注射可能溶液または懸濁液、たとえば
、１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。採
用できる受容可能ベヒクル類および溶剤類には、水、リ
ンガ−溶液（Ｒｉｎｇｅｔ’ｓ　　５ｏｌｕｔｉｏｎ　
）　および等侵食塩溶液がある。また、無菌の、固定油
類（ｆｉｚｅｄ　ｏｉｌｓ　）は慣用的に溶剤または懸
濁媒体として採用される。本目的には、合成モノ−また
はジグリセリド類を包含するどの無刺戟性の固定油も使
用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸は注射液の
製剤に用いられる。

本発明の化合物類は、薬剤の大腸投与のための座薬の形
態でも投与できる。これらの組成物類は、この薬剤を、
常温では固体、直腸温度では液体であり、そのため直腸
内では融解してこの薬剤を開放する適当な無刺激性の賦
形剤と混合することによって製剤できる。

このような材料はココアバターおよびポリエチレンクリ
コール類である。

一回または多回服用における、患者−人一日あたり７０
乃至３５００■のオーダーの投薬レベルは高血圧の治療
に有用である。好ましくは、この投薬範囲は一日あた。

ｊｌ）　３５０乃至２０００■であろう。

担体材料と組合わせて一回投薬形態を形成できる活性成
分の量は治療される主体および：個別の服用方式にした
がって決まる。

しかしながら、どの個別患者にたいする特定服用レベル
も、用いられる特定化合物の活性、年令、体重、健康状
態、性、食物、服用時間、服用ルート、排せつ速度、薬
剤の組み合わせおよび治療中の特別の病気の重さを包含
する多種の諸要因に依存するであろうことが考えられる
。

本発明の化合物類はまた他の、抗高血圧剤類および／ま
たは排尿促進剤類と組み合わせて服用できる。たとえば
、本発明の化合物類は、アセタゾールアミト、アミロラ
イド、アミンフィリン、アテノロール、ベントロフルメ
チアジド、ベンツチアジド、ブメタニト（ｂｕｍｅｔａ
ｎｉｄｅ）　、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
ニジン、クリブテンアミン酢酸塩胡およびクリブテンア
ミンタンネート類、シクロチアジド、デセルピジン、ジ
アゾキシド、テイルチアゼム、（Ｓ）−１−［［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−エチルシアミン〕−３
−［（４−（２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル〕−フェノキシ〕−２−プロパツール、エタクリ
ン酸、フルメチアジド、コロセミド、ガネチデ゛ンスル
フエート、ヒドララシンヒドロクロリド、ヒドロクロロ
チアジド、ヒドロフルメチアジド、（＋）−４−〔３−
←−冨（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル
〕−４−オキソー２−チアゾリジニル〕−プロピルクー
安息香酸、インダクリノンおよび多種の比のその鏡像異
性体、メルエトキシルリンブロ力イン、メチルクロチア
ジド、メチルドーパ、メチルトーペートヒトロクロリド
、メトラゾン、メトプロロールターテート、ミノキシジ
ル、ナルトロール、ニフェジピン、パルギリンヒドロク
ロリド、ピンドロール、ポリチアジド、プラゾシン、プ
ロプラノロール、キネタゾン、イントジャホク（ｒａｕ
ｗｏｌｆｉａ　５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ　）、　レシンナ
ミン、レサーピン、ナトリウム・エタクリネート、ナト
リウム・ニトロプリューシト、スピロノラクトン、チク
リナフェン、チモロール、トリアムテレン、トリクロー
ルメチアジド、トリメトファン・カムシレート、ベラパ
ミルなど、およびそれらの混合物類および組み合わせ物
類のような化合物類と組み合わせて与えることができる
。

一般的には、これわの組み合わせ物にたいする個別の服
用日量は、それが１回に与えられる場合、その疾病にた
いして、最少推せん臨床投薬量の１１５から最大推せん
レベルまでの範囲が可能である。

これらの組み合わせ物を説明すると、３５０乃至２００
０＋＋＋ｇの日量範囲内で有効な本発明の抗高血圧剤の
一つは、７０乃至２０００　ｒｎｇ日量範囲レベルにお
いて、下記の化合物類と指示日量服用範囲において、効
果的に組み合わせることができる：ヒドロクロロチアジ
ド（１０−１００〜）；クロロチアジド（１２５−２０
００ｍ＠）；操作鏡像異性体のインダクリノン（ｍａｎ
ｉｐｕｌａｔｅｄ　１ｎｄａｃｒｉｎｏｎｅ　ｅｎａｎ
ｔｉｏｍｅｒ　）（２５−ｘｓｏｍｑ）；エタクリン酸
（１５−２０００■）；アミロライド（５−２０■）；
フロセミド（５−８０■）；プロパノロール（２ｏ−４
ｓｏＴｎｇ）；チモロール（５６Ｑ　ｍｙ　）；および
メチルドーパ（６５−２０００〜）；およびメチルドー
パのピバロイロキシエチルエステル（３０−１０００，
ｍｆ　）。また、ヒドロクロロチアジド（１０−１０Ｃ
Ｉ＋＠）　　とアミロライド（５−２６■）と本発明の
転化酵素阻害剤（７０−２０００り　；ヒドロクロロチ
アジド（１０−１００■）とチモロール（５−６０■）
と本発明の転化酵素阻害剤（７〇−２０００ｍｇ）；ま
たは操作鏡像異性体比のインダクリノン（２５−１５０
■）とアミロライド（５−２０ｒｒｑ　）と本発明の転
化酵素阻害剤（７０−２ｏｏｏ＊＋ｇ）の三種薬剤組み
合わせは、尚血圧患者の血圧制御に有効な組み合わせで
ある。当然、分割投薬日量とするために必要に応じて、
これらの服用範囲は学位基準に基いて調整でき、この服
用量は病気の性質と重さ、患者の体重、特別の常食およ
びその他の諸要因によって決まる。

典型的には、これらの組み合わせ物は下記のように薬剤
組成物類へ製剤できる。

−回または多回投薬におけるＫｇあた９２０乃至１０（
ｕｐ、患者の日量あた。９１４００乃至７０００■のオ
ーダーの投薬レベルは、苦痛の治療には有用である。好
ましくは、この投薬範囲はＨ量２０００乃至５０００ｍ
ｇであろう。

キャリア材料と組み合わせて一回投薬量を生成する活性
成分量は、処置される主体および服用の特定方式に依存
して変わる。

しかしながら、どの個別患者にたいする特定服用レベル
も、用いられる特定化合物の活性、年令、体重、健康状
態、性、常食、投与時間、投与経路、排せつ速度、薬剤
の組み合わせおよび治疲中の個々の病気の重さを包含す
る多種の要因に依存するであろうことが考えられる。

式■の単一化合物または複数化合物の混合物または生理
的に許容し得る塩の約７０乃至２０００＋＋ｖは、生理
的に許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、芳香剤と共に、許容された調剤手法に適し
た単位投薬形態へ配合さｎる。これらの組成物類または
調合物４中の活性物質量は、指示範囲内の適当な投薬量
が得られる量とされる。

弐■の化合物類はさらに後述されるーまたはより多くの
方法によって製造できる。

当業者にとっては明らかなように、また下記の実施例に
示されるように、アミン、カルボキシ、メルカプト、な
どのような、この反応にあずからない反応性の基は、カ
ップリング反応に先立ってペプチド化学において標準と
なっている方法によって保護でき、またつづいて望みの
生成物を収得するために保護解除できる。

式■の化合物類はどの慣用プロセスによってでも製造で
きる。有用なプロセスを下記の反応式によって説明する
。

プロセスＡ ■ （Ｒ３）（ＣＯＲ’　）（Ｃ：ＯＲ’　）　　　■ 夏（ＣＯＲ’　）Ｉ’　　（Ｉ’＝式■式中Ｒ２＝　Ｒ’　＝　ＯＨ）Ｃ
ＯＲ’ プロセスＢＣＯＲ’ ａＨプロセスＡブリップら（Ｂ１１ｃｋｅ　ｅｔ　ａｌ　、　）、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・フサイエ２３１
フ頁（１９５４年）の方法によシ、前駆物質ケトンから
製造された環の大きさが６乃至９（ｍ＝１−４）である
ヘンゾ縮合ラクタム（ｎ）がｐｘ、　　、　　式中Ｘ＝
Ｂｒ　またはα、によって（ＩＩＩ）へ転化〔ナガサワ
ら（Ｎａｇａｓａｗａ趨れた。ＤＭＦｔたはエタノール
のよゲな適当な溶剤ｐ中での（ｍ）とナトリウムまたは
リチウムアジドとの反応〔たとえば、ブレンナーら（Ｂ
ｒｅｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　）、ヘルヘチカ・ケミ力
・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、　）、
　第４１巻、第１８１頁（１９５８年）に見られる〕は
＜　ｉｖ　）を与え、これはＤＭＦまたはＴＨＦのよう
な溶剤の中で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在
下、ヨードエステル（Ｖ）によってアルキル化されて（
ＶＩ　）を生成できる。水素および炭素担時パラジウム
のような適当な触媒による（Ｖｌ）の還元は（■）を力
える。中間体（■）はついでエタノールのような溶剤の
中で、炭素担持パラジウムのような触媒を使用してケト
酸またはエステル（ｖＩｌＩ）と還元的にカップルされ
て（Ｉ′）を与える（Ｒ５＃Ｈ）。　あるいは、ナトリ
ウムシアノポロヒドリドはこの還元に効果的に使用でき
る。

基Ｒ２およびＲ４は、必要ならば、既知法によって変性
されてもよい。たとえば、Ｒ’　＝ＥｔＯおよびＲ２＝
ｔ−ＢｕＯであれば、ジエステル（Ｉ）はトリフルオロ
酢酸による処理によってＲ４＝ＥｔＯおよびＲ２−ＯＨ
のモノエステルへ転化できる。Ｒ’　＝　Ｒ２＝　Ｅｔ
Ｏであれば、（Ｉ）は塩基性加水分解によってＲ’　＝
　Ｒ２＝ＯＩＩのジカルボン酸へ転化できる。

他の方法として、（Ｉｌｌ）は水素化ナトリウムのよう
な強塩基の存在下、（Ｖ）によってアルキル化でき、ま
た中間体（ＩＸ）は上記のようなアジド塩との反応によ
って（ＶＩ　）に転されるケト酸捷たはエステルは、た
とえば２−オキソ−４−フェニル−酪酸であってよい。

他のα−ケト酸類またはエステル−ＪＡは、Ｒ’および
Ｒ２の多種の定義に対応する本発明の他の化合物類の合
成に利用できる。このようなα−ケト酸類は容易に入手
できるか、または既知の技術によって合成できる。たと
えば、のようなシントン類（５ｙｎｔｈｏｎｓ　）は、
文献に述べられているようなアルキル化とそれにつづく
加水分解を含む方法を使用してα−ケト酸類またはエス
テル類へ転化できる。愛れた方法の１つとしてグリニア
試薬ＲＩＭｇＸとαＣ０Ｃ０２ＹまたはＹＯ２ＣＣ０２
Ｙ　　との反応を含む方法がある。他の方法は置換酢酸
エステル類とジエチルシュウ酸エステルとを縮合し、つ
づいて酸性条件下での加水分解的脱カルボキシル（ｈｙ
ｄｒｏｌｙｔｉｃ　ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ　
）にょるα−ケト酸類の収得を含んでいる。酸クロライ
ド類および第１銅シアニド類から製造されるアシルシア
ニド類のアルコール中における注意深く制御された酸加
水分解もまたα−ケトエステル類への発展性ある合成ル
ートであることが判明している。クロロまたはブロモ°
ピルビン酸（エステル）に斤いする求核置換反応も多種
の興味あるα−ケト酸類（エステル類）の生成に使用で
きる。これらの式において、Ｙは低級アルキルまたはベ
ンジルのような基であシ、また妨害機能が存在するとき
にはＲ１基には必要に応じて保護基が導入される。

以下の第１表に挙げられたケト酸またはエステルを用い
て、他の弐Ｉの化合物が合成される。

第　　■　　表Ｒ’−Ｃ＝Ｏ（相当アミノ化合物にたいする前駆物質）（相当アミノ
化合物にたいする前駆物質（ｐ）ＣＩ（３Ｓ−ＣＨ，ＣＨ２Ｃ０Ｃ００Ｈ（ｑ）（ＣＨｓ　）２−”Ｈ２ＣＨ２Ｃ０Ｃ００ＨＣＢＺ−Ｈ
Ｎ（ＣＨｚ　）４−　Ｃ０Ｃ００Ｈ（相当アミノ化合物
にたいする前駆物質））（・）望みならば、（ＩＸ）は（Ｖ　）による（Ｘ）〔上記ナ
ガサワの別途条件を使用して■力）ら製造された〕のア
ルキル化で中間体（ＸＩ）カ得られることによって製造
できる。水素および炭素担持パラジウム・のような触媒
による（　Ｘｌ、　）の処理によって（ＩＸ）が得られ
る。

プロセスＢ他の方法として、（ＩＸ）（Ｘ＝α、Ｂｒ；Ｒ４４Ｈ）
は既知法、たとえば、アセトン中のヨー化ナトリウムに
よってヨード化合物（［Ｘ）（Ｘ＝’Ｉ）へ転化できる
。このヨードラクタムをＡｇ、Ｏのようなハライド捕集
剤の存在下、トルエンまたはＤＭＦのような溶剤中でア
ミノ酸エステルと反応、反応させることにより（Ｉ　）
　（Ｒ２＋Ｈ，、Ｒ’＋Ｈ）が得られる。

プロセスＣ望みならば、ＩＶは適当な触媒の存在下、水素によって
還元さ几て（Ｘｌｌ）となることができ、（Ｘｌｌ）は
適当な触媒上においで水素の存在下ケトエステルによっ
てアルキル化されて（ｘＩＩＩ）となることができる。

或いはまた。

ナトリウムシアノボロヒドリドを使用してもよい。（Ｉ
’　）　（Ｒ２≠Ｈ，Ｒ’＝ＩＩ＝Ｈ）　　を与えるた
めの（■）のアルキル化は、ＴＨＦのような溶剤の中に
おいて、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、ヨ
ードエステルによって行うことができる。

式■の化合物において、Ｒ１が結合している炭素原子、
Ｒ３の諸炭素原子、およびＲ’　−ＣＨ−ＮＨ− ＯＲ２基が結合している環炭素原子は６−不整であってもよい
。すなわち、本発明の化合物類はジアステレオ異性体の
諸形態またはそれらの混合物として存在する。上記の諸
プロセスには、ラセミ化合物類、鏡像異性体類またはジ
アステレオ異性体類を出発原料として利用できる。

ジアステレオ異性体中間体類または生成物類が合成によ
って生じる場合には、とのジアステレオ異性体類または
生成物類はクロマトグラフまたは分別結晶法によって分
離できる。

ラセミ化合物の混合体が生じたときには、それらは光学
活性酸類または塩基類の塩類の結晶化またはこの分野に
既知の他の諸方法によって分割できる。式Ｉの部分構造Ｉは二種類の配置（ＳまたはＲ）をとることができ、一般
にＳが好まれるが、両者とも本発明の範囲内にある。

下記の諸実施例は式■の代表的な化合物の製造を説明す
るものである。温度はすべて℃である。

実施例Ａ、　　３−７０モーホモジヒドロカルボスチリル２００−のクロロホルム中、１５　ｆ　（０，０９３モ
ル）のホモジヒドロカルボスチリル〔エル。

エイチ、ブリッグズ（Ｌ、　Ｈ，Ｂｒ１ｇｇ５　）　、
ジエイ、シー、ニス、（Ｊ、Ｃ，Ｓ、）、　第４５６頁
（１９３７年）〕の溶液へ１９２のＰα、を１時間にわ
たって分割添加し、ついで１４０＋ｎｙのヨー素を添加
し、つづいて臭素の１Ｍクロロホルム溶液の９０−をゆ
つくシ滴下添加した。

この反応混合物を室温まで加温し、攪拌をさらに１時間
続けた。

この粗反応混合物を真空濃縮し、ついで水、氷とクロロ
ホルムへ分配した。この水性層をメチレンクロライドで
２回抽出し、また有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４を通し
て濾過し、真空濃縮した。この粗ブロマイドＤをクロマ
トグラフ処理しくシリカ、２：１エーテル：ヘキサン類
）　６．５９の純粋なブロマイド囚を得た。

ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン類）Ｒ，＝
０．６５ＮＭＲ（ＣＤαｓ　、　ＴＭＳ）　　２．４３．０　（
ｍ、　４Ｈ）　；　４．４−４．７　’（ｔ、　ＬＨ）
　；　７．２　（ｓ、　４Ｈ）　；　９．２　（ｂｓ、
　ＬＨ）ＩＲ１６５０ｃｍ−１質量スペクトル：　Ｍ＋２３９．　ｍ／ｅ　：２４１　
（Ｍ”、＋２）；１６０　（Ｍ＋２−Ｂｒ）　；１３２
　（−Ｃ＝Ｏ）県２００ｄのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　　中９．
９８Ｆ　（０，０４１７モル）の３−ブロモホモジヒド
ロカルボスチリルの溶液へ６０℃で１２時間攪拌しなが
らｉｏ、ｓｔのナトリウムアジドを添加し、ついで減圧
においてＤＭＦを除去した。この粗反応混合物へ５０−
の水を添加し、この混合物をついで５　Ｑ　ｍｌのクロ
ロホルムで３回抽出した。有機部分を合わせ、２５−の
Ｎａα　飽和溶液で洗滌し、ＭｇＳＯ４を通じて濾過し
、減圧下に濃縮した。クロマトクラフィーによって７．
９２Ｆの純粋なアシド（Ｂ）　ｍ、　ｐ。

１５０−１５１℃　が得られた。

ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン類）Ｒｆ＝
０．７１元素分析：計算値（Ｃ＋ｏ　ＨＩＯＮ４０　）Ｎ、　２
７．７１　；Ｃ，５９，３９；Ｈ，４，９８実測＋ｍ　
　Ｎ、　２７．２７　：Ｃ，５９，２５；Ｈ，４，９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ　、　ＴＭＳ）　　２．２２．８　
（ｍ、　４Ｈ）、　３．６４．０（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）　
；　７−２　（ｂ　ｓ、４　Ｈ）　９−２　（ｂ　ｓ、
Ｌ　Ｈ）ＩＲＮ３２１３０．　Ｃｏ　１６７８質量スペクトル：　Ｍ”　２０２．　ｍ／ｅ　１７４（
Ｍ＋−Ｎ２；１４６　　（Ｃ＝Ｏ）Ｃ８１−エトキシカルボニルエチル−３−アジドホモジ
ヒドロカルボスチリル１０〃ｉのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０．４７
６ｆの水素化ナトリウム（油中５０％の分散物をヘキサ
ンで３回洗浄）の懸濁液へ０℃で２０−のＴＨＦに溶解
した２、　Ｏｆ　（０，０１モル）の３−アジドホモジ
ヒドロカルボスチリルと１．３２＋ｍのエチル３−ヨー
ドプロピオネートとの溶液を滴加した。この反応を反応
完結までＴＬＣ（シリカ、１：１エーテル：ヘキサン類
）によって注意深く監視し、ついでこの反応を３０−の
飽和ＮＨ４αによって停止し、２０ゴのＨ，Ｏによって
稀釈し、５０＋Ｍ！のＣＨ，Ｃ２によって３回抽出した
。有機層を合わせて濾過し、真空濃縮を行い、クロマト
グラフ処理（シリカ、１：１エーテル：ヘキサン類）し
て１．５６ｆの純粋生成物（Ｃ）を油として収得した。

ＴＬＣ（シリカ、１：１エーテル：ヘキサン類）Ｒｆ＝
　０．３７５ＮＭＲ（ＣＤαｓ　　、　ＴＭＳ）　　１．０８（＋、
　３Ｈ）、　２．１２．９（ｍ、　６Ｈ）、　３．５−
４．８　（ｍ、　５Ｈ）　、　７．２　（ｂｓ、　４Ｈ
）。

元素分析二計算値（Ｃ，、Ｈ，８Ｎ、０３）Ｃ，５９，
５９；Ｈ，６，００；Ｎ、　１８．５３　；実測値　Ｃ
，５９，８３；Ｉ（、６，１３；Ｎ、　１８．５５　。

Ｄ、エトキシカルボニルエチル−３−アミノＣＨ２−Ｃ
００Ｅ；ｔ０．２ｆのＰｄ／ｃ　　１０％を含む２５−の無水アル
コール中の２９（０，００６６２モル）の１−エトキシ
力ルホニルエチルー３−アジドホモジヒドロカルポスチ
リルの溶液を室温で１２時間、４０ポンドのＨ２によっ
て水素添加を行った。この反応物をついで濾過し、エタ
ノールを減圧除去して１．８２の純粋アミン９を収得し
た。

ＮＭＲ（ＣＤαｓ’　、　ＴＭＳ）　　１．２（＋、　
３Ｈ）　　１．８３．０（ｍ、　８Ｈ）、　３．２−３
．５　（ｍ、　ＬＨ）、　４．０　（ｑ、　２Ｈ）。

４．３−４．８　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２　（ｓ、　
４Ｈ）。

Ｅ、　　１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カ
ルボエトキシ−３−フェニル−１−プロピル）−アミノ
ホモジヒドロカルボスチリル（ラセミ化合物混合体）２、４　ｊ（０，００８７モル）のエトキシカルボニル
エチル−３−アミノホモジヒドロカルホスチリル、６．
２７ｆのエチル４−フェニル−２＝オキソフチレートお
よび０．５２ｆの酢酸の１２ｍ１の無水エタノール中の
溶液を室温にて１時間攪拌した。この攪拌された溶液へ
１２−のエタノール中、１．３７９のＮａＣＮＢＨ３の
溶液を１２時間にわたって滴下添加した。さらに８時間
攪拌後、この反応物を減圧濃縮して、Ｈ２Ｏと酢酸エチ
ルへ分配した。酢酸エチルで２回抽出したのち、この有
機層を合わせてＭｇＳＯ４を通じてｐ過１２、真空濃縮
を行った。

この粗反応混合物をクロマトグラフ処理（シリカ、１：
１酢酸エチル：ヘキサン類）し、２種類のジアステレオ
異性体（Ｅ）のラセミ化合物を油として単離した。

ＴＬＣ（シリカ、１：１．ヘキサン類：酢酸エチル）　
Ｒｆ＝　０．６９ＮＭＲ（ＣＤαｓ　　、　ＴＭＳ）　　１．ｏｓ（ｔ、
　３Ｈ）、　１．２ｓ（ｔ。

３Ｈ）、　１．７−３．２　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　３．
６−４．６　（ｍ、　８Ｈ）。

７．１　（ｓ、４Ｈ）、　７．２　（ｓ、　５Ｈ）。

元素分析：計算値（Ｃｚ７Ｈ３７０ｓ１％　）Ｃ，６９
，５０；Ｈ，７，３５’：Ｎ、　６．００実測値　Ｃ，
６９，７０：Ｈ，７，４５；Ｎ５．７８ＴＬＣ（シリカ
、１：１．酢酸エチル：ヘキサン類）　Ｒｆ　＝　０．
６１ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　’　１．２（２つの重
接したｔ。

６Ｈ）　’＋　　１．７−２．９　（ｍ、　ＩＩＨ）、
　３．０−３．３　（ｍ、　２Ｈ）。

３．５−４．７　（ｍ、　６Ｈ）　７．１　（ｓ、　９
Ｈ）。

元素分析二計算値（ＣｔｔＨｓ□ＮｔＯ＋　）　　Ｃ，
６９，５０；Ｈ，７，３５；Ｎ、　６．００実測値　Ｃ，６９，７２：Ｈ，７，３５；Ｎ、　５．９
６実施例２１−力ルポキシエチル−３−（１−カルボキシ−３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノホＣＨ２Ｃ０ＯＨ実施例１のラセミ化合物ジエステル（４）のｏ、４５ｔ
（０，０００９４ｍ　）の溶液へ２　Ｎ、　ＮａＯＨ水
溶液のｉ、　ｓ　Ｔｎｌを添加した。この反応混合物を
８時間攪拌し、つづいて真空中にて部分濃縮し、また酢
酸によって酸性にした。この反応混合物をクロロホルム
と水とに分配した。クロロホル・ムで２回抽出後、有機
部分を合わせてＮａ２ＳＯ４を通して濾過し、真空濃縮
した。エーテル中で粉砕して２００■の純粋な二価の酸
が晶出し、これを炉別して採取した。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ；ＮＤ２）　　（２，０−３，１）
　　（ｍ、’ｌ０Ｈ）。

３．７−４．５　（ｍ、　４Ｈ）　７．２−７．４　（
２つの重複したＳ。

９Ｈ）Ｍ、Ｐ、　　１３９−１４０℃ 元素分析二計算値（Ｃ，３Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、１，５町０
）Ｃ，６３，０９，；Ｎ、　６．ａ’ｂ　；Ｈ，６，６
２；実測値　Ｃ，６３，３６；Ｎ、　５．９２　；Ｈ，
６，３３゜実施例１のラセミ化合物ジエステル（Ｂ）の
３１０■を上記と同じ方法によって二二価の酸へ転化し
、１．７！Ｗの遊離の二価の酸を収得した。

Ｍ、Ｐ、　　　２２２−２２５℃ ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、　ＮＤ３）　２．２−３．４　（
＋１１．　ｌ０Ｈ）、　３．５−４．４　＜ｍ、　４ｆ
（）、　７．２−７．５　（ｍ、　９Ｈ）元素分析：計
算値（Ｃ１！３Ｈ２６Ｎ２０１１　、１．２５　Ｈ２Ｏ
）Ｃ，６３，７４；Ｎ、　６．４６　：Ｈ，６，４６実
測値　Ｃ，６３，９６；Ｎ、　６．３７　；Ｈ，６゜１
６゜実施例３Ａ、　　３−ブロモヘキサヒドロベンゾアゾシン１５０
フｒ１７！のクロロホルム中、１５　ｔ　　（（１，０
８４モル）のへキサヒドロベンゾアゾシン−２−オン〔
ケミ力　スカンジナビア（ＣｈｅｍｉｃａＳｃａｎｄｉ
ｎａｖｉａ　）、　第１８巻、第１９１頁（１９６４年
）〕の溶液へ０℃において１時間にわたって８．８ｆの
Ｐα、を分割添加した。

つづいてこの反応混合物へ７０１１１ｆ（７）Ｂ−ｍｅ
添加し、つぎに臭素ＩＭのクロロホルム溶液の８４−を
ゆつくシと滴加した。この反応混合物を室温まで加温し
て１時間攪拌し、つづいて減圧濃縮した。粗生成物へ氷
と水との混合物を添加し、この混合体をメチレンクロリ
ドによって３回抽出した。結合された有機部分をＭｇＳ
Ｏ４を通して濾過し、減圧濃縮した。

クロロホルムとヘキサン類との混合物によってこの固体
臭素化物の再結晶を行い、１２２の純粋生成物（Ｆ）を
収得した。

ｍ、　ｐ、　　１９４１９５℃ ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン類）Ｒｆ＝
　０．３６元素分析：計算値（ＣｏＨｕＮＯＢｒ、　１／４Ｈ２０
）Ｎ、　５．４１；　Ｃ，５１，０８；　Ｈ，４，６８
実測１直　Ｎ、　５．２９；　Ｃ，５０，７５；　Ｈ，
４，５３ＮＭＲ（ＣＤｃｌｓ　、　ＴＭＳ）　　１．６
２．９　（ｍ、　６Ｈ）　：　４．２　’　４．５（ｂ
ｔ、　ＩＨ）　；　７．２（ｓ、　４Ｈ）　；　８．５
（ｂｓ、　ＩＨ）　；質量スペクトル：　Ｍ”　２５３
．　　ｍ／ｅ：２５２　　（ｐ＋２．１０％）　；　１
７９　（Ｍ”　Ｂｒ）　：　１４６　　（Ｃ＝ｏ）Ｂ、
　　３−アジドヘキサヒドロベンゾアゾシン１００ｍ１
のジメチルホルムアミド中１ｏｆＩ（０，００３９４モ
ル）の３−ブロモヘキサヒドロベンゾアゾシン−２−オ
ンの一溶液へ１０ｇのナトリウムアジドを添加し、得ら
れた反応混合物を６０℃にて１２時間攪拌した。

ついでＤＭＦを減圧除去し、この粗生成物１Ｈ２０とメ
チレンクロリドとへ分配した。水性層をメチレンクロリ
ドで３回抽出し、有機部分を合わせてＭｇＳＯ４を通じ
て濾過し、減圧濃縮した。この生成物をクロマトグラフ
処理（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン類）して８ｙ
の純粋アジド（Ｇ）を収得した。

ｍ、ｐ、　　１４２−１４３℃ ＴＬＣ（シリカ、２：１エーテル：ヘキサン類ゝＲｆ二
０．４５元素分析二計算値（ＣＩＩＨＩ２Ｎ４０．１／４　Ｎ２
０　）Ｎ、　３６；　Ｃ，５９，７９：　Ｈ，５，４４
実測値　Ｎ、　２５．１７；　Ｃ，５９，３７：　Ｈ，
５，３９ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ）　　１．６２
．９　（ｍ、　６Ｈ）　：　３．４−３．７　（ｂｔ、
　ＩＨ）　；　７．２（ｓ、　４Ｈ）　；　８．５　（
ｂｓ、　ＩＨ）　；質量スペクトル：　ｍ　／　ｅ　、
’１８８．　（Ｍ＋−Ｎ２　）　；１５９　　（Ｃ＝Ｏ
）Ｃ，３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−ヘキ
サヒドロベンゾアゾシン−２−オンＣ鴇Ｃ００Ｅｔ１５づのＴＨＦ中、０．６５５ｆの水素化ナトリウム（
５０％懸濁液、ヘキサン類であらかじめ洗滌しである）
の懸濁液へ、０℃において１５−のＴＨＦ中、３　Ｓ’
　（０，０１’３モル）のアジドラクタムと１．７４ｍ
１！のエチル−３−ヨードプロピオネートとの溶液を滴
加した。滴加完了時にこの反応は完結していた。（ＴＬ
Ｃ。

シリカゲル、２：１エーテル：ヘキサン＃ｉ）。

ついでこの反応混合物に２０−の飽和ＮＨ４Ｃｌ！を添
加して反５を止め、酢酸エチルの５０一部によってこの
溶液を３回抽出した。有機部分を合わせてＮ９　Ｓ　Ｏ
，を通じて沢過し、真空濃縮した。溶離液として１：１
エーテル：ヘキサン類を使用するシリカゲル上のクロマ
ログラフィによってこの粗生成物を精製した。望みの生
成物を含有する部分を合わせ、減圧濃縮して２．８９の
所望生成物Ｈを収得した。

ＴＬＣ（７；３．ヘキサン類：酢酸エチル、シリカ）　
Ｒｆ＝　０．６７ｍ、ｐ、　　７２−７４℃ ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　　１．１　（ｔ、　３
Ｈ）、　１．８−３．０（ｍ。

８　Ｈ）　、３−２　４．６　（ｍ、　ｑ　ｒ　ｍ、５
　Ｈ）　＋　７．２　（ｓ　、４　Ｈ）Ｄ、３−アミノ
−１−エトキシ力ルホニルエチルーヘキサヒドロペンゾ
アゾシン−２↓ ４５０■の１０％Ｐｄ／Ｃをもつ５０ｍの無水エタノー
ル中、４．５９　（０，００１４２モル）のアジドラク
タムＨの溶液を４０ポンドのＮ２　　により、室温にお
いて１２時間水素添加を行った。ついでこの反応混合物
を沢過し、Ｆ液を真空濃縮し、４．３９のアミン（Ｉ）
を油として収得した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３．ＴＭＳ）　　１．１５（ｔ、３
Ｈ）、１．４−３．１（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　３．４−４
．５　（ｍ、　５Ｈ）、　７．２　（ｓ、　４１（）Ｅ
、　　１−エトキシカルボニルメチル−３−（１−カル
ボエトキシ−３−フェニル−１−プロピル）アミンへキ
サヒドロベンゾアゾシン−２−オン（ラセミ化合物混合体）実施例１、段階にと同じ方法程よジ、４２のアミノエス
テルＩを１１ｆのエチル４−フェニル−２−オキソブチ
レートによって還元的にアルキル化した。粗反応生成物
混合体をクロマトグラフ処理（シリカ、１：１酢酸工チ
ル：ヘキサン類）シて２種のジアステレオ異性体ラセミ
化合物を油として単離した。

ラセミ化合物ジエステルＡ（１，３９）：ＴＬＣ（シリ
カ、１：１ヘキサン類：エチルアセテート）　Ｒ，＝　
０．６７ＮＭＲ（Ｃｏα３．　ＴＭＳ）　　１．０．８　（ｔ、
　３Ｈ）、　　１．１２　（ｔ。

３Ｈ）、　　１．５−３．１．（ｍ、　ＩＩＨ）、　’
３．５−４．６（ｍ、　８Ｈ）。

７．０−７．３　（ｍ、　９Ｈ）元素分析：計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５）Ｎ、　５．
８３　：Ｃ，６９，９７；　Ｈ，７，５５；実測値　Ｎ、　５．７０；　Ｃ，６９，９９；　Ｈ，７
，６２゜ＴＬＣ（シリカ、１：１酢酸エチル：ヘキサン
類）　Ｒ，＝　０．５４ＮＭＲ（ＣＤαｓ　、　ＴＭＳ）　　１．０４　（ｔ、
　３Ｈ）、　１．０７　（ｔ。

３Ｈ）、　１．６２−２．８　（ｍ、　９Ｈ）、　２．
９−３．２　（ｍ、　２Ｈ）。

３．５４．５５　（ｍ、　８Ｈ）、　７．１　（ｂｓ、
　９Ｈ）元素分析二計算値（Ｃ２，Ｈ３６Ｎ２０．　）
　Ｎ、　５．８３　；Ｃ，６９，９７；　Ｈ，７，５Ｆ実測値　Ｎ、　５．６９；　Ｃ，６９，８８；　Ｈ，７
，６６゜実施例４１−力ルボキシエチル−３−（１−力ルホキシー３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロベンゾアゾ
シン−２−オンＣＨ２−Ｃ０ＯＨラセミ化合物Ａ実施例２と同じ方法により、実施例３のラセミ化合物Ａ
ジエステル（６０（Ｃ＃、　０．００１２２モル）を二
価の酸に転化して、３５０ｍｇの二価酸ラセミ化合物Ａ
を収得した。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ＮＤｓ）　１．７３．０　（ｍ、　
１２Ｈ）、３．２３．５（ｂｔ、　２Ｈ）、　３．７−
４．４　（ｍ、　２Ｈ）、　６．９−７．３　（ｍ、　
９Ｈ）。

ラセミ化合物Ｂ同じ方法によって、６００ｍｇのジエステルフセミ化合
物Ｂを２３０〜のラセミ化合物二価酸Ｂへ転化した。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ＮＤｓ　）　　１．６３．３　（ｍ
、　１４Ｈ）、　３．６４．５（ｍ、　２Ｈ）、　７．
３−７．５　（ｍ、　９Ｈ）。

実施例５Ａ、１−（，３−エトキシカルボニルプロピル−３−ア
ジドホモジヒドロカルホスチリルと実施例１の段階Ｃと同じアルキル化法により、４２の３
アジドホモジヒドロカルボスチリルをエチル４−ヨード
ブチレートによってアルキル化し、クロマトグラフ処理
（シリカ。

７：３．ヘキサン類：酢酸エチル）によって２．４２の
純粋生成物りを油として収得した。

ＴＬＣ（シリカ、７：３．ヘキサン類：酢酸エチル）　
Ｒｆ＝　０．５８゜ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　　１．２（ｔ、　３Ｈ
）、　１．７２．９　（ｍ。

８Ｈ）、　３．３−４．５　（ｍ、　５Ｈ）、　７．１
　（ｂｓ、　４Ｈ）元素分析：計算値（Ｃｌ６Ｈ２０Ｎ
４０３　）　　Ｎ、　１７．７１　；Ｃ，６０，７５；
　Ｈ，６，３７実測値　Ｎ、　１７．６６：　Ｃ，６０，９２；　Ｈ，
６，３２゜８．１−（３−エトキシカルボニルプロピル
）−３−（１−カルボエル−シ−３−フエ二ルー１−プ
ロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリル（ラセミ化合物混合体）Ｍ実施例１の段階りおよびＥと同じ一連の方法によシ、ｘ
、２５ｙ　（０，００４モル）の上記で合成のアジドエ
ステルを遊離アミノエステルへ転化し、つづいてこれを
エチル４−゛フェニルー２−オキソブチレートによって
還元的にアルキル化し、生成混合物をクロマトグラフ処
理（シリカ、１：１ヘキサン類：酢酸エチル）してジア
ステレオ異性体ラセミ化合物を油として収得した。

ＴＬＣ（シリカ、１：１ヘキサン類：酢酸エチル）　Ｒ
，＝　０．６９ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）’　１．２　（２つの重
複したｔ。

６Ｈ）、　１．７−３．８　（ｍ、　１７Ｈ）、　３．
９４．４．　（’２つの重複したｑ、　４Ｈ）、　７．
１−７．３　（２つの重複したＳ。

９Ｈ）元素分析：計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０５　）　　Ｎ、
　５．８３　；Ｃ，６９，９７；　Ｈ，７，５５実測値　Ｎ、　５．５９；　Ｃ，６９，８８；　Ｈ，７
，２２ラセミ化合物Ｂ（４１０ｍｇ）：ＴＬＣ（シリカ、１：１ヘキサン類：酢酸エチル）　Ｒ
ｆ＝　０．６１ＮＭＲ（ＣＤαｇ’　、　ＴＭＳ）　　１．１　（ｔ、
　３Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３Ｈ）。

１．７−３．６（ｍ、　１７Ｈ）、　３．９−４．３　
　（重複しているｑ　、　　４Ｈ）、　７．２（ｓ、　
９Ｈ）元素分析二計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０！、　）
　　Ｎ、　５．８３；Ｃ，６９，９７；　Ｈ，７，５５笑測値　Ｎ、　５．７３；　Ｃ，６９，５７：　Ｈ，７
，５６Ｃ，１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１
−力ルホキシー３−フェニル−１−プロピル）アミノホ
モジヒドロカルボスチリルＣＨ２−Ｃ０ＯＨ実施例２と同じ方法によシ、４８０ｍＷのジエステルラ
セミ化合物Ｂを二価酸へ転化した。

ＮＭＲ（ＣＤａＯＤ）　　１．７３．０（ｍ、　１２Ｈ
）、　３．４４．５（ｍ。

４Ｈ）、　７．１−７．２　（重複しているｓ、　９Ｈ
）元素分析二計具値（Ｃｚ＋ｆ（２ｓ）ｔｚｏｓ、ＬＨ
２０）　　Ｎ、　６．３２；Ｃ，６５，０８；　Ｈ，６
，３７；実測値　Ｎ、　６．１０；　Ｃ，６４，７６；　　Ｈ，
６，１５実施例６Ａ、１−＜４−エトキシカルボニルブチル）−３−アジ
ドホモジヒドロカルボスチリル実施例１、段階Ｃの方法
を使用し、エチル４−ヨードペンタノエートによるアル
キル化によって３−アジドホモジヒドロカルボスチリル
から１．４６９のアジドエステルを製造した。

生成物を油として隔離した。

ＮＭＲ（ＣＤα３．　ＴＭＳ）　　１．２　（ｔ、　３
Ｈ）、　１．４１．８　（ｍ。

４Ｈ）、　２．０−３．１　（ｍ、　６Ｈ）　３．３−
３．８　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９−４．４　（ｑ＋ｕ
、　８Ｈ）　７．２　（ｓ、　４Ｈ）８．１−（４−エ
トキシカルボニルブチル）−３−（１−カルボエトキシ
−３−７二二ルー１−プロピル）アミノホモジヒトロ力
ルポスチリルｒ実施例１、段階りおよびＥと同じ一連の方法によって１
．４６９のアジドエステルをはじめ゛接触的に還元し、
ついでエチル４−フェニル−２−オキソブチレートによ
る還元的アルキル化を行い、生成混合物をクロマトグラ
フ処理（シリカ、１：１酢酸エチル：ヘキサン類）して
ジアステレオラセミ化合物を油として収得した。

ラセミ化合物Ａ　（１，０３９）　：ＮＭＲ（ＣＤＣ１，８，ＴＭＳ）　　１．２５　（重複
しているｔ。

６Ｈ）、　１．４−２．８　（ｍ、　、１４Ｈ）、　２
．９−３．８　（ｍ、　５Ｈ）。

３．９−４．４　（ｍ、十重複していｑ、　５Ｈ）、　
７．１−７．３（重複しているｓ、　９Ｈ）ラセミ化合物Ｂ　（１，ｔｓｔ）　：ＮＭＲ（ＣＤαｓ　、　ＴＭＳ）　　１．１　（、ｔ、
　３Ｈ）、　１．２５　（ｔ、３Ｈ）。

１’、５−３．７　（ｒｎ、　１９Ｈ）、　３．８４．
３　（ｍ、十重複しているｑ、　５Ｈ）、　７．２　（
ｓ、　９Ｈ）０．１−（４−カルボキシブチル）　−３
−（。

１−力ルボキシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノ
ホモジヒドロ力ルホスチＣｌ−１２−ＣＯＯＨ１ｆのジエステルラセミ化合物Ｂを実施例２の方法によ
って二価酸へ転化した。

二価酸ラセミ化合物Ｂ（４４０■）：ＮＭＲ，（Ｄ２０．　ＮＤ３）　　１．５−３．２　（
ｍ、　１４Ｍ）、　３．４−４．５（ｍ、　４Ｈ）、　
７．１−７．３　（重複しているｓ、　９Ｈ）元素分析
理論値（Ｃｌ５Ｈ３ＯＮｌ！Ｏ，にたいする元素分析理
論値）　Ｎ、　６．３９；　Ｃ，６８，４８；Ｈ，６，
９０実測値　Ｎ、　６．４５；　Ｃ，６８，２２：　Ｈ，６
，８７実施例７Ａ、エトキシカルボニルエチル−３−アミノＣＨ。

ＣＨ！−ＣＯＯＥｔ八８０−のＴ）ＩＦ中、３．３８ｒのＮａＨ（５０％油分
散体をヘキサンで３回洗浄したもの）の懸濁液へ０℃で
７９　（０，０３５モル）の固体の３−アミノジヒドロ
カルボスチリルヒドロクロリド〔ティー、ジエイ、マツ
コード（Ｔ。

Ｊ、　ＭｃＣｏｒｄ　）、アーキ・オブーバイオケムー
アンド・バイオフイズ（Ａｒｃｈ、　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　　＆Ｂｉｏｐｈｙｓ、　）　　第１０２巻第４
８頁（１９６３年）〕を添加し、水素の発生が終るまで
０℃にて攪拌し、ついでこの反応混合物を室温まで加温
し、さらに１時間攪拌した。この攪拌反応混合物へ、２
０−のＴＨＦ中４．７５９のエテノ１３−ヨードプロピ
オネートの溶液を室温でさらに２時攪拌しながら満願し
、つづいて２〇−の飽和ＮａＨＣＯ３によって反応を止
めた。この反応混合物を２０−の水で稀釈し、５０−の
９：１酢酸エチル：アセトニトリルで２回抽出した。有
機層を合流し、ＭｇＳＯ４を通じて濾過し、真空濃縮し
て６．５９の１−エトキシカルボニルエチル−３−アミ
ノジヒドロカルホスチリルを収得した。

ＮＭＲ（ＣＤＤ、０α３ｔ　ＴＭＳ）　　１．１５（ｔ
、　３Ｈ）、　２．４−３．０　（ｍ、　５Ｈ）、　３
．１−３．７　（ｍ、　ＩＨ）、　３．８−４．２　（
ｍ。

３Ｈ）、６．８−７．２（ｍ、　４Ｈ）８、　１−エト
キシカルボニルエチル−３−（１−カルボエトキシ−３
−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルポスチ
３０−のエタノール中、４９　（０，０１５３モル）の
１−エトキシカルボニルエチル−３−アミノジヒドロカ
ルボスチリル、１２２のエチル４−フェニル−２−オキ
ソブチレートおよび０．８７５−の酢酸の溶液を室温で
１時間攪拌し、つづいて２０−の無水エタノール中２．
４２のＮａＣＮＢＨ３の溶液を８時間にわたって満願し
た。室温でさらに４時間攪拌したのち、この反応混合物
を真空濃縮した。ついでこれを水と酢酸エチルとに分配
した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合流した有機
層をＭｇｓ　ｏ、を通じて濾過し、減圧濃縮した。この
粗生成物をクロマトグラフ処理（シリカ、３：１ヘキサ
ン類：酢酸エチル）して２種類のジアステレオ異性体ラ
セミ化合物を油として収得した。

ＴＬ、Ｃ（シリカ、７：３．ベキサン類：酢酸エチル）
　Ｒ，＝　０．６１ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ　、　ＴＭＳ　）　　１．３　（ｔ
、　３Ｈ）、　１．８３．０　（ｍ、　９Ｈ）　。

３．３−３．７　（ｍ、　３Ｈ）、　３．９４．４　（
ｍ、　５ｆ（）、　７．０−７．３　（ｍ、９Ｈ）元素分析：計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２０５　）　　Ｎ、
　６．１９　；Ｃ，６９，００；　Ｈ，７，１３実測値　Ｎ、　６．０１；　Ｃ，６８，８１；　Ｈ，７
，０８・ＴＬＣ（シリカ、７：３ヘキサン類：酢酸エチ
ル）　Ｒｆ＝　０．５２ＮＭＲ（ＣＤα３　、　ＴＭＳ）　　１．１　（ｔ、　
３Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３Ｈ）。

１．６−２．２　（ｍ、　３Ｈ）、　２．３−３．０　
（ｍ、、　７Ｈ）、　３．０−３．６（ｍ、　２Ｈ）　
；３．８−４．３　（ｍ、　５Ｈ）、　７．１　（ｂｓ
、　９Ｈ）元素分析：計算値（Ｃ２６Ｈｓ２Ｎ２０５）
Ｎ、　６．１９　；Ｃ，６９，００；　　ＩＩ、　７．
１３実測値　Ｎ、　５．９３；　Ｃ，６９，２６；　Ｈ
，７，１５Ｃ，１−カルボキシエチル−３−（１−カル
ホキシー３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロ
カルホスチリルＣＨ。

ＣＨ，−ＣＯＯＨ工０．６９のジエステルラセミ化合物Ｂを実施例２の方法
によって二価歌へ転化した。

二価酸ラセミ化合物Ｂ（４１０，■）；Ｍ、Ｐ、　　　
１９８−２００℃ ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　１．８−２．４　（ｍ、　２Ｈ）
、　２．５３．２　（ｍ、　６Ｈ）。

４．４　（ｂｔ、　２Ｈ）、　７．３＋７．４　（重複
しているｓ、　９Ｈ）元素分析：泪イア、値（ＣｚＪＪ
ｚ４ＮｚＯ＊　、　ｌ　Ｉｆ□０にたいする元素分析理
論値）　Ｎ、　６．７６；　Ｃ，６３，７０；）（，６
，２７：実測値：　Ｎ、　６．６６：　Ｃ，？３．７５；　）Ｉ
、　６．０４実施例８ｌ−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−力ルポキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロ
ベンゾアゾシン−２−オンＣＨ，−Ｃｏｔ）Ｈ ■ 実施例３および４に要約した一連の反応、すなわち、エ
チル４−ヨードブチレートによる３−アジドへキサヒド
ロベンゾアゾシン−２−オンのアルキル化（実施しリ３
２段階Ｃ）にはじまり、遊離アミンへの接触還元（実施
例３２段階ｐ）につづく一連の反応によって標記の化合
物をジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合体として合
成できる。この遊離アミンをついでエチル４−フェニル
−２−オキソブチレートによって還元的にアルキル化１
、ジアステレオ異性体ジエステルラセミ化合物をクロマ
トグラフによって分離する。（実施例３９段階Ｅ）この
ジエステルラセミ化合物をついで加水分解して二価酸と
する。（実施例４）実施例９ｌ−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルホキシ
ー３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロベ
ベンゾアゾシンー２−オン実施例８に要約したエチル５−ヨードペンタノエートに
よる３−アジドへキサヒドロヘンジアゾシン−２−オン
のアルキル化に始まる一連の方法によって標記の化合物
をジアステレオ異性体ラセミ化合物として合成できる。

実施例１０１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−カルホキ
シー３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカル
ボスチリル（ＣＨ２）２ＣＯＯＨＣ）Ｉｔ−ＣＯＯＩ（実施例７に要約した一連の合成法によって標記の化合物
をジアステレオ異性体ラセミ化金物の混合体として合成
できる。この一連の反応はエカル３ヨードブチレートに
よる３−アミノジヒトロ力ルホスチリルヒトロクロリト
のアルキル化に始まり、エチル４−フェニル−２−オキ
ソブチレートによる還元アルキル化につづくものである
。このジアステレオ異性体ラセミ化金物をクロマトグラ
フィによって分離し、加水分解して二価酸とする。

実施例ｌ−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）ジアステレオ異性体ラ
セミ化合物の混合体としての主題の化合物は、実施例１
０に要約した一連の方法によって製造できる。この合成
はエチル５−ヨードペンテノエートによる３−アミノジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩のアルキル化から始める。

実施例１２Ａ、　　１−エトキシ力ルホニルエチル−３−（１−ｔ
−フトキシ力ルポニル−３−）１二ルー１−プロピル）
アミノホモシヒドロカルポースチリル（ラセミ化合物の
混Ｙ７　ｍｌの無水エタノール中、１９　（、０，００３６
モル）のエトキシカルボニルエチル−３−アミノホモジ
ヒドロカルホスチリル、２．９５９のむ一ブチル４−フ
ェニルー２−オキソブチレート、および０．３２ｆの酢
酸の溶液を室温において１時間攪拌した。この溶液中へ
、攪拌しつつ６−の無水エタノール中０．５７９のＮａ
ＣＮＢＨｓの溶液を１６時間にわたって満願した。

この反応混合物をついで減圧濃縮し、水と酢酸エチルと
に分配した。酢酸エチルによる抽出ののち、有機層を合
わせＭｇｓ　ｏ、を通して濾過し、真空濃縮し、クロマ
トグラフ処理（シリカ、７：３ヘキサン：酢酸エチル）
してこのジアステレオ異性体ラセミ混合物を油として収
得した。

ラセミ化合物Ａ　（５１ｏ■）：ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　、　ＴＭＳ　）　　１．２　（
ｔ、　３Ｈ）　１１．５　（ｓ、　９Ｈ）。

１．６−３．４　（ｍ、　１３Ｈ）、　３．６−４．８
　（ｍ、　４Ｈ）、　７．１−７．２（重複しているｓ
、　９Ｈ）ＴＬＣ（シリカ、７：３ヘキサン類：酢酸エチル）　Ｒ
ｆ＝　０．５４ＮＭＲ（ＣＤ　ｃ２３．　ＴＭＳ　）　　１．２　（ｔ
、　３Ｈ）、　１．３　（ｓ、　９Ｈ）。

１．８−３．４　（ｍ、　１３Ｈ）　３．６−４．８　
（ｍ、　４Ｉ（）、　７．２　（ｓ。

９Ｈ）ＴＬＣ（シリカ、７：３ヘキサン類：酢酸エチル）　Ｒ
ｆ＝　０．４２８、　１−カルボエトキシエチル−３−（１−カルボキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルホスチリルＣＨ。

■ ＣＨ，、−Ｃ００ＦＪｔ５　ｍｌのトリフルオロ酢酸中、０．４３９のジエステ
ルラセミ化合物Ｂの溶液を常温で３時間攪拌し、ついで
この浴液を真空濃縮して一＋１ｌｌＩ［、エステルを収
得した。

−１１］ＩＩ酸ラセミ化合物Ｂ（３００〜）：ＮＭＲ（
ＣＤα３．　’ＴＭＳ）　　１．１　（ｔ、　３Ｈ）、
　４．５３．１　（ｍ。

１２Ｈ）、　３．４−４．８　（ｍ、　５Ｈ）　７．２
　（ｂｓ、　９Ｈ）６８７

Claims

【特許請求の範囲】１、式で表わされる化合物、およびそれらの薬剤掌上受容し得
る塩〔式中。Ｒ１は水素；枝分れ、環状および不飽和アルキル基を包含する１乃至
１２１礼の炭素のアルキル；置換基がハロ、ヒドロキシ
、カルボキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低
級アルコキシカルボニル、低級アラルコキシカルボニル
、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ
、またはアシルアミノとされうる置換低級アルキル；式ＲＩＡ（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−（ＣＨ２）ｍを有する置換
低級アルキル（式中、ｎは０−２、ｍは１−３、Ｒ’　
　は必要に応じてアミン、低級ジアルキルアミノ、低級
アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル
、アミノ低級アルキル、トリハロ低級アルキル、シアノ
、ニトロ、スルホンアミド、アロイル、低級アルキル、
ハロ、ジハロ、および低級アルコキシによって置換され
たアリールまたはへテロアリール、でありＱは０、Ｓ、
　Ｎ　−Ｒ’　、Ｃ０ＮＲ’、Ｂ　　　　　　　　　ＯＮＲｇＣＯ，ＣＨ−ＣＨ（ただしＲｈ　　は水素、低級
アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイルま
たはアロイル（ａｒｏｙｌ）であシ、Ｒ′ｃＪ　は水素
または低級アルキルである）；アリール。；置換基は低級アルキル、アミン低級アルキル、低級アル
コキシ、アリーロキシ、アロイル、ヒドロキシ、ハロ、
またはシーハロである置換アリール；枝分れ低級アルキル基を包含するアラルキルまだはヘテ
ロアラルキル；低級アルキル基はアミノ、アシルアミノまだはヒドロキ
シルによって置換できまたアリールおよびヘテロアリー
ル基はハロ、ジハロ・、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アリールチ
オ、アミノ、アミノ低級アルキル、低級アルカノイルア
ミノ、アロイルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ア
ルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキル、トリハロ低級
アルキル、ニトロ、シアノ、またはスルホンアミドによ
って置換できる枝分れ低級アルキル基を含む置換アラルキルまたは置換ヘテロアラルキル；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に巳トロキシ；低級アル
コキシ；低級アルケニルオキシ；アリール低級アルコキ
シ；アシル低級アルコキシ；アミノ；低級アルキルアミ
ノ；ジ低級アルキルアミノ；カルホキジメチルアミノ；
カルボキサミドメチルアミノ；またはアリールオキシ、
または置換基がクロロであるモノまたはシ置換アリール
オキシ；ｍは１−４；ａ ■ るが、ｎ−３または４のときには不飽和であってもよく
その位置はｎ　＝　３のときには炭素２−３の間、ｎ　
＝　４のときには炭素２−３又は３−４の間またはその
両方であってもよい；各炭素原子上のＲａはそれぞれ独立に水素；ヒドロキシ
；アミノ；モノまたはジ低級アルキルアミノ；低級アル
キル；フェニル；フェノキシ；フェニル低級アルキル；
ヒドロキシフェニル低級アルキル；アミン低級アルキル
；ヒドロキシ低級アルキル；メルカプト低級アルキル：
低級アルキルチオ低級アルキル；イミダゾリル低級アル
キル；イントーリル低級アルキル；カルボキシル；カル
ボキサミド；低級アルコキシカルボニル；あるいは低級
アルコキシカルボニル低級アルキル；カルボキシ低級ア
ルキル；カルボキサミド低級アルキル；またＲｂはそれ
ぞれ独立に水素または低級アルキルである）；Ｒ５は水
素；ハロ；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ
；アミノ１またはモノまたはジ低級アルキルアミノ〕。２、本質的に、１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒド
ロカルホスチリル；１−力ルホキジエチル−３−（１−力ルボキシ−３−７
エニルー１−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチ
リル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルポエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミンへキサヒド
ロベンゾアゾシン−２−オン；１−力ルホキジエチル−３−（１−力ルホキシー３−フ
ェニル−１−プロピル）アミンへキサヒドロベンゾアゾ
シン−２−オン、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−力ルボキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルホスチリル、およびエチルジエステル；１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルホキシ
ー３−フェニルー１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルボスチリル、およびエチルジエステル；１−力ルホキジエチル−３−（１−カルボキシ−３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルボスチリル
、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−力ルホキ
シー３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロ
ベンゾアゾシン−２−オン、およびエチルジエステル； ■−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロベ
ンゾアゾシン−２−オン、およびエチルジエステル；１
−（３−カルボキシプロピル）−，３−（１−力ルポキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカル
ボスチリル、およびエチルジエステル；１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルボ
スチリル、およびエチルジエステル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルホスチリル。からなる群から選ばれることを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。３、薬剤掌上受容可能な担体および抗高血圧に有効な量
の％計請求の範囲第１項に゛記載の化合物を含むことを
特徴とする高血圧の治療に有用な薬剤組成物。４、　該化合物は本質的に、１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒド
ロカルボスチリル；１−力ルポキシエチル−３−（１−カルホキシー３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチ
リル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒド
ロベンゾアゾシン−２−オン；１−力ルポキシエチル−３−（１−力ルホキシー３−フ
ェニル−１−プロピル）アミンへキサヒドロベンゾアゾ
シン−２−オン、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−＜１−カルボキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルホスチリル、およびエチルジエステル；１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルボスチリル、およびエチルジエステル；１−力ルポキシエチル−３−（１−カルボキシ−３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルボスチリル
、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−力ルポキ
シ−３−フェニル−１−）。ロピル）アミノへキサヒドロベンゾアゾシン−２−オン
、およびエチルジエステル；１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルホキシ
ー３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒトロヘ
ンゾアゾシンー２−オン、およびエチルジエステル；１
−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルホ
スチリル、およびエチルジエステル；１−（４−カルホキジブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルホ
スチリル、およびエチルジエステル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−力ルポキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルボスチリル。からなる群から選ばれる化合物であることを特徴とする
特許請求の範囲第３項に記載下記の利尿性化合物を含有
し、該利尿性化合物はアセタゾールアミド、アミロライ
ト、アミノフィリン、アテノロール、ペンドロフルメチ
アジド、ベンツチアジド、ブメタニド、クロロタ、リド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリブテンアミンア
セテートゝ類およびクリブテンアミンタンネート類、シ
クロチアジド、デザーピジン、ジアゾキシド、ディルチ
アゼム、（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−エチル〕アミノ）　−３−［Ｃ４−Ｃ２−チ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−フェノキ
シ〕−２−プロパツール、エタクリン酸、フルメチアジ
ド、フロセミド、ガネチデンスルフエート、ヒドララジ
ンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアザイド、ヒドロフ
ルメチアジド、（ト）−４−１：３−１１：２−（１−
ヒドロキシ−シクロヘキシル）エチル〕−４−オキソー
２−チアゾリジニル〕−プロピルヨー安息香酸、インダ
クリノンおよび多種の比のその鏡像異性体、メルエトキ
シルリンゾロ力イン、メチルクロチアジド、メチルドー
パ、メチルドーペートヒドロクロリト、メトラゾン、メ
トプロロールターテート、ミノキシジル、ナルトロール
、ニフェジピン、パルキリンヒドロクロリド、ピンドロ
ール、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
キネタゾン、インドジャポク、レシンナミン、レサーピ
ン、ナトリウムエタクリネート、ナトリウムニトロプリ
ューシド、スピロノラクトン、チクリナフエン、チモロ
ール、トリアムテレン、トリクロールメチアジド、トリ
メトファン力ムシレート、およびベラパミルからなる群
から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第３項に
記載の組成物。６、　抗高血圧に有効な量の特許請求の範囲第１項に記
載の化合物による処置が必要な患者にだいする服用を含
むことを特徴とする高血圧治療法。７、　該化合物は本質的に、１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボエト
キシ−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒド
ロカルポス７チリル；１−力ルホキジエチル−３−（１−力ルホキシー３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチ
リル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−力ルホエト
キシー３−フェニル−１−プロピル）アミンへキサヒド
ロベンゾアゾシン−２−オン；１−力ルポキシエチル−３−（１−カルボキシ−３−フ
ェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロベンゾアゾ
シン−２−オン、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−力ルホキ
シー３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロ
カルボスチリル、およびエチルジエステル：１−（４−カルホキジブチル）−３−（１−カルホキシ
ー３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルボスチリル、およびエチルジエステル；１−（３−カルボキシプロごル）−３−（１−力ルホキ
シー３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロ
ベンゾアゾシン−２−オン、およびエチルジエステル：１−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノへキサヒドロベ
ンゾアゾシン−２−オン、およびエチルジエステル；１
−（３−カルボキシプロピル）−３−（１−力ルボキシ
−３−７エニルー１−プロピル）アミノジヒドロカルホ
スチリル、およびエチルジエステル； ■−（４−カルボキシブチル）−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノジヒドロカルボ
スチリル、およびエチルジエステル；１−エトキシカルボニルエチル−３−（１−カルボキシ
−３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ
ルボスチリル。からなる群から選ばれる構成員であることを特徴とする
特許請求の範囲第６項に記載の高血圧治療法。