JPH0460108B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次式： （式中、 R^AおよびR^Bは、それぞれ次式：

【式】および

【式】 で表わされる基を表わし、 R⁰はカルボキシ基または官能基で変性された
カルボキシ基を表わし、 R¹は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基、アシルアミノ低級アルキル基、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基、
低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、エステル化カルボキシ低級アルキ
ル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カ
ルバモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル
基、アリール−（チオ−、スルフイニル−もしく
はスルホニル−）低級アルキル基、アリール−Ｎ
−低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリ
ールアミノ低級アルキル基を表わし、 R²は水素原子または低級アルキル基を表わし、 R³およびR⁴は互いに独立して水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基を表わすか、または R³およびR⁴は一緒になつて低級アルキレンジ
オキシ基を表わし、 R⁵は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｘはオキソ基、水素原子２個または水素原子１
個とヒドロキシ基もしくはアシル化ヒドロキシ基
１個を表わし、 炭素環式環はヘキサヒドロ環または６，７，
８，９−テトラヒドロ環を表わしてもよく、 ただしR¹が水素原子、低級アルキル基、アミ
ノ低級アルキル基、アリール基、アリール低級ア
ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
ル低級アルキル基を表わす場合にはＸは１個が水
素原子であり１個がアシル化ヒドロキシ基を表わ
す。） で表わされる新規３−アミノ−１−ベンゾアゼピ
ン−２−オン−１−アルカン酸、その塩とくに医
薬として許容されうる塩、これら化合物すべての
立体異性体、その製法、これら化合物を含む医薬
製剤および治療方法に関する。 記号R⁰の意味において官能基で変性されたカ
ルボキシル基とは、たとえばエステル化カルボキ
シル基または場合により窒素原子が置換されても
よいカルバモイル基である。とりわけ、R⁰の一
方または両方ともが独立してカルボキシ基、エス
テル化カルボキシ基、カルバモイル基または置換
されたカルバモイル基を表わす。 基R⁰はR^AにおいてCOR⁶で表わされ、またR^B
においてCOR⁷で表わされる。 カルボキシル基R⁰は、R⁶がヒドロキシ基であ
るCOR⁶で表わされまたはR⁷がヒドロキシ基であ
るCOR⁷で表わされる。 エステル化カルボキシル基R⁰は、特にエステ
ル化する基が場合により置換された低級アルキル
基または場合により置換されたフタリジル基を表
わすもので、COR⁶またはCOR⁷で表わされ、そ
の際R⁶およびR⁷の一方または両方が低級アルコ
キシ基またはアミノ、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ、たとえばα位においてカルボキ
シ、たとえばα位において低級アルコキシカルボ
ニル、アリール、ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、低級アルコキシ、ピシクロアルコキシカ
ルボニルにより置換された低級アルコキシ基；３
−フタリジオキシ基または（低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロ）−置換３−フタリジオキシ基
を表わすものである。 場合によりＮ−置換されたカルバモイル基R⁰
は特にCOR⁶またはCOR⁷で表わされ、その際R⁶
およびR⁷の一方または両方がアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、両
方のアルキル基が炭素−炭素結合により連結しア
ミノ窒素原子と一緒になつて５−，６−または７
−員の複素環式環、たとえばピロリジノ、ピペリ
ジノまたはペルヒドロアゼピノを形成するような
ジ−低級アルキルアミノ基、（アミノもしくはア
シルアミノ）−置換低級アルキルアミノ基、α−
（カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニル）
−置換低級アルキルアミノ基またはアリール置換
低級アルキルアミノ基（アリール基はフエニル基
またはインドリル基を表わすのが好ましく、α位
がカルボキシル基または低級アルコキシカルボニ
ル基で置換されていてよい）を表わすものであ
る。 さらに、R¹の定義においてエステル化カルボ
キシ低級アルキル基およびＮ−置換カルバモイル
低級アルキル基とあるように、「エステル化カル
ボキシ」および「Ｎ−置換カルバモイル」の言葉
はこれについて前述した意味のいずれかを有す
る。 ここで用いる一般的定義は本発明の範囲内で以
下のような意味を有する。 有機基または有機化合物について本明細書中
「低級」とは、炭素原子７個まで、好ましくは４
個まで、とくに１個または２個を有するようなも
のである。 低級アルキル基は炭素原子１〜７個、好ましく
は１〜４個を有するもので、たとえばエチル、プ
ロピル、ブチルを表わすが、とくにメチル基であ
るのが好ましい。 アリール基は炭素環式または複素環式芳香族基
であり、好ましくは非置換フエニル基、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン原子またはトリフルオロメチルにより置換さ
れたフエニル基；インドリル基とくに有利には３
−インドリル基；または低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノ
イルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子もしくは
トリフルオロメチル基によりそれぞれ置換された
インドリル基、とくに有利には３−インドリル基
である。 「シクロアルキル基」とは、飽和の環状炭化水
素基で好ましくは炭素原子３〜８個を有するもの
で、たとえばシクロペンチル基またはシクロヘキ
シル基である。 「アリール低級アルキル基」は、好ましくはベ
ンジル基、１−もしくは２−フエニルエチル基、
１−，２−もしくは３−フエニルプロピル基、１
−，２−，３−もしくは４−フエニルブチル基
（各基中、フエニル環は非置換であるかまたは低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で置
換されてもよい）；ならびにインドリルメチル基
とくに有利には３−インドリルメチル基、１−も
しくは２−インドリルメチル基とくに有利には２
−（３−インドリル）エチル基である。 「シクロアルキル低級アルキル基」は、１もし
くは２−（シクロペンチルもしくはシクロヘキシ
ル）エチル基、１−，２−もしくは３−（シクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシル）プロピル基ま
たは１−，２−，３−もしくは４−（シクロペン
チルもしくはシクロヘキシル）ブチル基を表わす
のが好ましい。 低級アルコキシ基は炭素原子１〜４個を有する
のが好ましく、たとえばメトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基であるが、有利にはエトキ
シ基である。 モノ−低級アルキルアミノ基はアルキル部分が
炭素原子１〜４個を有するものが好ましく、たと
えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基
および有利にはＮ−エチルアミノ基である。ジ−
低級アルキルアミノ基は、それぞれのアルキル部
分が炭素原子１〜４個を有するものが好ましく、
たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ基および有利にはＮ，Ｎ−ジ
エチルアミノ基である。 低級アルキルチオ低級アルキル基は、好ましく
は（メチル、エチルまたはプロピル）−チオ−（メ
チル、エチル、プロピルまたはブチル）基を表わ
し、有利には２−（メチルチオ）エチル基である。 低級アルカノイルオキシ基は好ましくはアセト
キシ基、プロピオニルオキシ基またはピバロイル
オキシ基を表わす。 アルキレンジオキシ基は好ましくはエチレンジ
オキシ基を表わし、有利にはメチレンジオキシ基
である。 アリール低級アルコキシ基は有利にはたとえば
ベンジルオキシ基、メチル、メトキシもしくは塩
素原子で置換されたベンジルオキシ基およびピリ
ジルメトキシ基である。 カルボキシ低級アルコキシ基はたとえば１−カ
ルボキシエトキシ基であるのが有利である。 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基は
たとえば１−（エトキシカルボニル）エトキシ基
であるのが有利である。 アミノ低級アルコキシ基、モノ−低級アルキル
アミノ低級アルコキシ基、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ基は、それぞれたとえばアミノ
エトキシ基、エチルアミノエトキシ基、ジエチル
アミノエトキシ基であるのが有利である。 低級アルカノイルオキシアルコキシ基は、たと
えばピバロイルオキシメトキシ基であるのが有利
である。 ビシクロアルキルオキシカルボニル−低級アル
コキシ基は、好ましくは非置換または低級アルキ
ル基で置換されたビシクロ〔２，２，１〕ヘプチ
ルオキシカルボニル−低級アルコキシ基を表わ
し、有利にはビシクロ〔２，２，１〕ヘプチルオ
キシカルボニル−メトキシ基、たとえばボルニル
オキシカルボニル−メトキシ基である。 アミノ低級アルキル基およびω−アミノ低級ア
ルキル基は、好ましくはそれぞれアミノ（エチ
ル、プロピルまたはブチル）基およびω−アミノ
（エチル、プロピルまたはブチル）基を表わす。 ハロゲン原子は塩素原子を表わすのが好ましい
が、臭素原子、弗素原子または沃素原子でもよ
い。 アシル化ヒドロキシ基は、好ましくは低級アル
カノイルオキシ基を表わし、たとえばアセチルオ
キシ基；ベンゾイルオキシ基；フエニル環が低級
アルキル、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ
基により、たとえばそれぞれメチル、塩素原子も
しくはメトキシ基により置換されたベンゾイルオ
キシ基；またはニコチノイルオキシ基を表わす。 エーテル化ヒドロキシ基は低級アルコキシ基、
たとえばメトキシ基、エトキシ基もしくはｔ−ブ
トキシ基を表わすか、またはベンジルオキシ基を
表わす。 アリールオキシ基は好ましくはフエノキシ基ま
たは低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ
ゲン原子たとえばそれぞれメチル、メトキシもし
くは塩素原子により置換されたフエノキシ基を表
わす。 アリールチオ基は好ましくはフエニルチオ基ま
たは低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ
ゲン原子によりたとえばそれぞれメチル、メトキ
シもしくは塩素原子により置換されたフエニルチ
オ基を表わす。 アリールスルフイニル基および−スルホニル基
は好ましくは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲン原子たとえばそれぞれメチル、メトキ
シまたは塩素原子により置換されたフエニルスル
フイニル基および−スルホニル基を表わす。 アリールアミノ基はアニリノ基を表わすのが好
ましい：アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ基は
Ｎ−メチルアニリノ基を表わすのが好ましい。 アシルアミノ低級アルキル基およびω−アシル
アミノ低級アルキル基は好ましくはアシルアミノ
（エチル、プロピルまたはブチル）基およびω−
アシルアミノ（エチル、プロピルまたはブチル）
基をそれぞれ表わす。 アシルアミノ基は、低級アルカノイルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シクロ
アルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキルオ
キシカルボニルアミノ基、シクロアルキル低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基：ならびにアリール
低級アルカノイルアミノ基、アリール低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、アリールスルホンアミ
ド基（各基中、アリール基は好ましくはフエニル
基または好ましくは低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはハロゲン原子により置換されたフエニ
ル基を表わす。）：ならびにアロイルアミノ基（基
中、アロイル基は非置換ベンゾイル基または好ま
しくは低級アルキル、低級アルコキシもしくはハ
ロゲン原子により置換されたベンゾイル基、また
はニコチノイル基を表わす。）を表わす。 アリール低級アルコキシカルボニルアミノ基
は、好ましくはアリールメトキシカルボニルアミ
ノ基、有利にはベンジルオキシカルボニルアミノ
基（カルボベンジルオキシアミノ基ともいう）、
フエニル環が低級アルキル、低級アルコキシもし
くはハロゲン原子、たとえば各々メチル、メトキ
シもしくは塩素原子により置換されたベンジルオ
キシカルボニルアミノ基、またはピリジルメトキ
シカルボニルアミノ基を表わす。 式の化合物の塩は塩を形成する性質を有する
化合物から誘導され、好ましくは医薬として許容
されうる塩である。 医薬として許容されうる塩は、式中のR⁰が
カルボキシ基を表わす化合物または式Ａ中
COR⁶および／またはCOR⁷がカルボキシ基を表
わす化合物の金属塩またはアンモニウム塩である
のが好ましいが、さらに好ましくは、アルカリま
たはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、
カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩；
または有利にはアンモニアもしくは有機アミンか
ら誘導される容易に結晶化するアンモニウム塩、
たとえばモノ−、ジ−、もしくはトリ−低級（ア
ルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアル
キル）−アミン、低級アルキレンジアミンもしく
は（低級ヒドロキシアルキルもしくはアラルキ
ル）−アルキルアンモニウム塩基、たとえばメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンもしくはベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシドから誘導されるアンモ
ニウム塩である。式で表わされるこのような化
合物は酸付加塩を形成する。これは医薬として許
容される無機または有機酸の塩であるのが好まし
く、このような酸としては、たとえば強無機酸た
とえば塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン
化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素
酸；脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくはス
ルホン酸、たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピ
ルビン酸、フエニル酢酸、安息香酸、４−アミノ
安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息
香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ
酸（pamoic acid）、ニコチン酸；メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルフアニル酸
またはシクロヘキシルスルフアミン酸である。 式で表わされる化合物は価値ある薬理学的作
用たとえば心臓血管作用を示し、とりわけ哺乳動
物におけるアンジオテンシン−転化酵素を選択的
に阻害することによりアンジオテンシンの遊離
を妨げこれにより上述の作用を示す。したがつ
て、本発明化合物は人を含む哺乳動物においてア
ンジオテンシン−転化酵素阻害に対応して生ずる
疾病の治療に有用である。 本発明化合物は主として低血圧／抗高血圧性作
用および心臓に対する作用、とりわけアンジオテ
ンシン−転化酵素阻害活性に基づくこれら作用を
示す。これらの特性は、被験対象物としてたとえ
ばラツト、猫、犬のような哺乳動物またはこれら
の摘出した器官を用いた生体内または試験管内試
験により明らかである。動物は正常血圧または高
血圧のいずれかであり、たとえば遺伝的自発性高
血圧ラツト、または腎性高血圧のラツトおよび
犬、ならびにナトリウム欠乏の犬等である。化合
物は被験動物に対し経腸投与または腸管外投与、
たとえばゼラチンカプセルにしてまたはのり状懸
濁液もしくは水溶液の形で経口または静脈注射に
より投与される。投与量は１日約0.01〜100mg／
Kg、好ましくは約0.05〜50mg／Kg、有利には約
0.1〜25mg／Kgの範囲内である。 生体内における血圧低下効果は、被験動物の大
腿動脈に入れたカテーテルを介して直接的に、ま
たはラツトの尾部の脈圧測定によりもしくは交換
器により間接的に記録される。血圧は投与前およ
び投与後にmmHgで記録される。 このようにして抗高血圧効果は自発性高血圧ラ
ツトにおいて心臓収縮圧を間接的に測定すること
により明らかにされる。意識のあるラツトを、穏
やかに暖められた小部屋を備えたゲージへそれぞ
れ一匹ずつ閉じ込める。パルスセンサーを各ラツ
トの尾部に付けた膨張性閉塞性のカフス（cuff）
の最後に置く。このカフスを定期的に膨らませて
尾部の動脈を閉塞する。カフスの圧力は連続的に
低下する。心臓収縮圧はこのカフスにおける圧力
に対応し、ここにおいてパルス波が再び現われ
る。血圧および心拍数の対照値を求めた後、試験
化合物を４日連続して１日１回経口投与する。さ
らに毎日投与後2.0時間、4.0時間および23.5時間
の血圧を通常測定し、処理した賦形剤を投与した
ラツトとその対応を比較する。 本発明化合物は静脈内投与または経口投与され
た場合、正常血圧のラツトの血圧上昇反応を起こ
すアンジオテンシンに対し阻害効果を示す。ア
ンジオテンシンは上記転化酵素の作用により加
水分解されて潜在的血圧上昇物質であるアンジオ
テンシンとなる。上記酵素の阻害はアンジオテ
ンシンからが生ずることを予防する。このよ
うにしてアンジオテンシンにより起こされる血
圧上昇が弱められる。 相当する生体内試験は、正常血圧の５−エチル
−５−（１−メチルプロピル）−２−チオバルビツ
ール酸ナトリウムで麻酔をかけられた雄ラツトに
おいて行なわれる。直接血圧を測定するために大
腿動脈および伏在動脈にそれぞれカニユーレを挿
入し、アンジオテンシンおよび本発明化合物を
静脈内投与する。基礎血圧が安定した後、アンジ
オテンシン333mg／Kgを５分間隔で３回静脈内
投与すると、これに対応する血圧上昇反応が見ら
れる。このような血圧上昇反応は、通常、試験化
合物を静脈内投与後５分、10分、15分、30分およ
び60分、または経口投与後１、２、３および４時
間に再び見られ、最初の反応と比較する。本発明
化合物によつて前記血圧上昇反応が低下した場
合、それはアンジオテンシン−転化酵素が阻害
されたことを示す。 本発明化合物によるアンジオテンシン−転化酵
素の試験管内阻害はBiochim.Biophs.Acta 293，
451（1973）に記載されているのと同様の方法によ
り明らかにされる。この方法によれば、前記化合
物をリン酸塩緩衝液に約1mM濃度で溶解する。
所望の濃度に希釈した本発明化合物のリン酸緩衝
溶液100μへ、塩化カリウムおよび塩化マグネ
シウムならびにシヨ糖を含むアンジオテンシン−
転化酵素製剤（成人雄ウサギの肺から調製）のト
リス緩衝液50μを加え、続いてヒプリル−ヒス
チジル−ロイシン0.5mMのリン酸塩緩衝液100μ
を加える。この溶液を37℃で30分間インキユベ
ートし、0.6N水酸化ナトリウム水溶液0.75mlと一
緒にしてこれ以上の反応を停止させる。次いでｏ
−フタルアルデヒドの0.2％メタノール溶液100μ
を室温で添加し、10分後6N塩酸100μを加え
る。これらのサンプルを360nmにセツトした分光
光度計中で水に対して読み、その光学濃度を評価
する。これらを、前記30分のインキユベート期間
に生ずるヒスチジル−ロイシンのナノモルで表わ
される転化フアクターを用いて、標準曲線に直
す。結果を薬濃度に対してプロツトし、IC₅₀、す
なわち薬を全く含まない対照サンプルの活性の半
分を与える薬の濃度を測定する。 アンジオテンシン−転化酵素はアンジオテンシ
ンからアンジオテンシンへの転化に関与する
ばかりでなく、ブラジキニンやアルドステロンレ
ベルのコントロールにも関連する。これらの要素
に対する本発明化合物の効果は、本発明化合物の
抗高血圧作用および心臓に対する作用を補助する
ものである。 上述の有利な性質により、本発明化合物は人を
含む哺乳動物に対する特定の治療剤として非常に
価値があるものとなる。 したがつて、本発明化合物は価値ある抗高血圧
剤であり、特に高血圧（病因に無関係に）およ
び／または心臓病たとえばうつ血性心不全、およ
び／または他の浮腫もしくは腹水性疾病の改善に
特に有効である。これらはまた、他の価値ある製
品、特に相当する医薬組成物の製造に有用であ
る。 本発明によれば、ジカルボン酸すなわち式
Ａ、ＢまたはＣ中R⁶およびR⁷がヒドロキシ
基である化合物のカルボン酸の一方または双方を
エステルまたはアミドに官能化することができ
る。これらの官能性誘導体は、モノもしくはビス
低級アルキルエステルたとえばメチル、エチル、
ｎ−もしくはｉ−プロピル、ブチルまたはベンジ
ルエステル；モノもしくはビス−アミドたとえば
モノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化アミドたとえ
ばモノ−もしくはジエチルアミド；モノ−もしく
はジ−置換低級アルキルエステルたとえばω−
（アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノ、カル
ボキシまたはカルボエトキシ）−（エチル、プロピ
ルもしくはブチル）エステルである。特に好まし
い官能性誘導体は、式Ａのモノエステル、たと
えば式Ａ中R⁶およびR⁷のうちの一方がヒドロ
キシ基を表わし他方が低級アルコキシ基を表わす
化合物である。 本発明化合物の医薬前駆（prodrug）誘導体、
たとえば加溶媒分解によりまたは生理学的条件下
で本発明カルボン酸へ転化しうる本発明モノ−ま
たはジカルボン酸の医薬として許容されうるエス
テルおよびアミド、たとえば前記したエステルお
よびアミドは、本発明の特別の対象物である。 前記エステルは、たとえば直鎖または枝分れし
た非置換または適当に置換された低級アルキルエ
ステル、たとえばピバロイルオキシメチル、ボル
ニルオキシカルボニルメチル、ベンジル、ピリジ
ルメチル、α−カルボキシエチルまたは適当にエ
ステル化されたα−カルボキシエチルエステル等
が好ましい。 前記アミドは、たとえば簡単な第一アミドおよ
び第二アミドならびにアミン酸またはその誘導体
から誘導されるアミド、たとえばアラニン、フエ
ニルアラニン等から誘導されるアミドである。 特に、本発明は次式Ａ： （式中、 炭素環式環はヘキサヒドロ環でもよく； R¹は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基、アシルアミノ低級アルキル基、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基、
低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、エステル化カルボキシ低級アルキ
ル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カ
ルバモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル
基、アリールチオ低級アルキル基、アリール−Ｎ
−低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリ
ールアミノ低級アルキル基を表わし、 R²およびR⁵は水素原子または低級アルキル基
を表わし、 R³およびR⁴は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒ
ドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基を表わすか、または R³およびR⁴は一緒になつて低級アルキレンジ
オキシ基を表わし； Ｘはオキソ基、水素原子２個または上述の条件
付きでヒドロキシ基もしくはアシル化ヒドロキシ
基１個と水素原子１個を表わし； R⁶およびR⁷は独立してヒドロキシ基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、
低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、
低級アルカノイルオキシメトキシ基、（アミノ、
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボ
キシまたは低級アルコキシカルボニル）低級アル
コキシ基を表わす。） で表わされる化合物；またはその医薬として許容
されうる塩に関するものである。 本発明のさらに特定された実施態様は、式Ａ
中R¹が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
基、シクロアルキル低級アルキル基を表わし；上
述の定義の範囲内でアリール基は非置換フエニル
基または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメ
チルでモノ−もしくはジ置換されたフエニル基を
表わし；シクロアルキル基は炭素原子３〜８個を
有し；ＸおよびR²ないしR⁷は上述の条件付きで
上述の定義を有する化合物；またはその医薬とし
て許容されうる塩；または式中の炭素環式環がヘ
キサヒドロ環である化合物に関する。 本発明はさらに別の実施態様は、式Ａ中R¹
がアリール低級アルキル基（基中、アリールはイ
ンドリルを表わす。）、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低
級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基；ア
リールオキシ低級アルキル基またはアリールチオ
低級アルキル基を表わし；ＸおよびR²ないしR⁷
は上述の条件付きで上述した定義を有する化合
物；またはその医薬として許容されうる塩；また
は式中の炭素環式環がヘキサヒドロ環である化合
物に関する。 本発明の好ましい実施態様は、式Ａ中R¹が
水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル
基、アシルアミノ低級アルキル基、アリール低級
アルキル基（基中、アリールは非置換フエニルま
たは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイル
オキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチ
ル基によりモノ−もしくはジ−置換されたフエニ
ルを表わす。）を表わし；R³およびR⁴が水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオロメチル基を表わすか；
またはR³およびR⁴は一緒になつてアルキレンジ
オキシ基を表わし；R⁶およびR⁷は独立してヒド
ロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、フエニ
ル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
低級アルコキシ基を表わし、R²，R⁵およびＸが
上述の条件付きで上述した定義を有する化合物；
またはその医薬として許容されうる塩；または式
中炭素環式環がヘキサヒドロ環である化合物に関
する。 特に好ましくは、式Ａ中R¹が水素原子、低
級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール
低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル基
またはアリール低級アルキル基（基中、アリール
は非置換フエニルまたは低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基でモ
ノ置換されたフエニルを表わす。）を表わし；R²
およびR⁵が水素原子または低級アルキル基を表
わし；R³およびR⁴が水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフル
オロメチル基を表わし；R³およびR⁴が一緒にな
つて低級アルキレンジオキシ基を表わし；Ｘがオ
キソ基または水素原子２個、または上述の条件の
場合にはＸの意味にしたがつて制限された形でヒ
ドロキシまたは低級アルカノイルオキシ基１個と
水素原子１個を表わし；R⁶およびR⁷が独立して
ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、フ
エニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルコキシ基を表わす化合物；その医薬
として許容されうる塩；または式中炭素環式環が
ヘキサヒドロ環である化合物である。 特に好ましくは、式Ａ中R¹が水素原子、低
級アルキル基、ω−アミノ低級アルキル基、ω−
アリールメトキシカルボニルアミノ低級アルキル
基、アリール低級アルキル基（基中、アリールは
非置換フエニルまたは低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルにより
モノ置換されたフエニルを表わす。）を表わし；
R²およびR⁵が水素原子または低級アルキル基を
表わし；R³が水素原子を表わし；R⁴が水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子またはトリフルオロメチル基を表わし；Ｘがオ
キソ基、水素原子２個または上述の条件の場合に
はＸの意味にしたがつて制限された形でヒドロキ
シまたは低級アルカノイルオキシ基１個と水素原
子１個を表わし；R⁶およびR⁷が独立してヒドロ
キシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、フエニル
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低
級アルコキシ基を表わす化合物；またはその医薬
として許容されうる塩；または式中炭素環式環が
ヘキサヒドロ環である化合物に関する。 特に好ましくは、式中R¹が水素原子、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ω−アミノプ
ロピル基、ω−アミノブチル基、ω−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピル基、ω−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル基、アリ
ール−（メチル、エチル、プロピル）基（基中、
アリールは非置換フエニルまたはメチル、ヒドロ
キシ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセトキ
シ、塩素原子またはトリフルオロメチル基により
置換されたフエニルを表わす。）を表わし、R²お
よびR⁵が水素原子またはメチル基を表わし；R³
およびR⁴が水素原子、メトキシ基、メチル基、
塩素原子またはトリフルオロメチル基を表わし；
Ｘがオキソ基、水素原子２個または上述の条件の
場合にはＸの意味にしたがつて制限された形でヒ
ドロキシ基もしくはアセトキシ基１個と水素原子
１個を表わし、R⁶およびR⁷が独立してヒドロキ
シ基、アミノ基、エトキシ基、メトキシ基、ベン
ジルオキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基ま
たはピバロイルオキシメトキシ基を表わす化合
物；その医薬として許容されうる塩；または式中
炭素環式環がヘキサヒドロ環である化合物であ
る。 非常に好ましい化合物は、次式Ｂ： （式中、ｎは１〜４の整数を表わし；R⁸はベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基を表わし；R⁶
およびR⁷は独立してヒドロキシ基、炭素原子４
個までの低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、
アミノ基を表わす。）で表わされる化合物；また
はその医薬として許容されうる塩；または式中炭
素環式環がヘキサヒドロ環である化合物である。 特に好ましいのは、前記式Ｂ中C_oH_2oがエチ
レン基、ｎ−プロピレン基またはｎ−ブチレン基
を表わし、R⁸がベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基を表わし；R⁶およびR⁷が独立してヒドロキ
シ基または炭素原子４個までの低級アルコキシ基
を表わす化合物；またはその医薬として許容され
うる塩；または式中炭素環式環がヘキサヒドロ環
である化合物である。 本発明はまた式で表わされる化合物の立体異
性体にも関する。たとえば式Ａ中R¹およびR²
のうちの少なくとも１つが水素原子ではないか、
および／またはＸがＨ（OH）またはＨ（アシル化
OH）を表わす場合には多数のラセミ体が得られ
る。さらに、式中の炭素環式環がヘキサヒドロ環
である本発明の化合物は、シスまたはトランス型
環接合のいずれかを有する異性体として存在す
る。 上記ラセミ体の個々の鏡像体は順次得ることが
できる。ある種の特定の異性体がアンジオテンシ
ン転化酵素阻害剤として好ましい。 置換アミノ基を有する不整環炭素原子（３位）
が(S)−立体配置である化合物が好ましい。さら
に、COR⁶基を有する側鎖不整炭素原子が(S)−立
体配置である化合物が好ましい。 特に、次式Ｃ： （式中、Ｓはキラリテイを表わし；ｎは１〜４
の整数を表わし；R⁸はベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基を表わし；R⁶およびR⁷は独立してヒ
ドロキシ基、炭素原子４個までの低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、アミノ基を表わす。）で
表わされる化合物、またはその医薬として許容さ
れうる塩が好ましい。 本発明による式で表わされる化合物はそれ自
体公知の方法により、たとえば次のようにして製
造される： ａ） 次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、
Ｘ，R^B，R³，R⁴およびR⁵は上述で定義した意
味を有する。）で表わされる化合物において、
次式Ａ： R^A−Ｚ （Ａ） （式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシ基
を表わし、R^Aは上述で定義した意味を有す
る。）で表わされる化合物、または次式： R¹−CO−R⁰ （） （式中、R¹およびR⁰は上述で定義した意味
を有する。）で表わされる化合物を用いて、残
基Ｘ，R^B，R³およびR⁴のいずれか１つに存在
してもよい第一アミノ基および第二アミノ基お
よび／または場合によりヒドロキシ基および／
またはオキソ基のいずれも一時的に保護しつ
つ、還元剤の存在下で、および／またはアルキ
ル化剤中でアルキル化することによりR^Aを導
入するか、または ｂ） 次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、
Ｘ，R³，R⁴およびR⁵は上述で定義した意味を
有し、R^A′は水素原子または上述で定義した意
味のR^Aを表わす。）で表わす化合物を、次式
Ｂ： R^B−Ｚ （Ｂ） （式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシル
基を表わし、R^Bは上述で定義した意味を有す
る。）で表わされる化合物を用いて、残基Ｘ，
R^A，R^B，R³およびR⁴のいずれか１つに存在し
てもよい第一アミノ基および第二アミノ基およ
び／または、場合によりヒドロキシ基および／
またはオキソ基を一時的に保護しつつ、アルキ
ル化するか、または ｃ） 次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、Ｙ
はオキソ基もしくはジクロロ基または水素原子
と反応性エステル化ヒドロキシル基を表わし、
Ｘ，R^B，R³およびR⁴は上述で定義した意味を
有する。）で表わされる化合物を、次式： R^A−NH−R⁵ （） （式中、R^AおよびR⁵は上述で定義した意味
を有する。）で表わされるアミンと縮合させ、
ただしＹがオキソ基またはジクロロ基の場合に
は縮合は環元剤の存在下で行ない置換基Ｘとし
て存在しうるオキソ基を一時的に保護するか、
または ｄ） 次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ
およびR¹〜R⁵は上述で定義した意味を有し、
R⁰′およびR⁰″の一方はシアノ基を表わし他方は
シアノ基または上述で定義したようなR⁰を表
わす。）で表わされる化合物において、シアノ
基を加溶媒分解するか、または ｅ） 次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、
Ｘ，R^A，R^B，R³，R⁴およびR⁵は上述で定義し
た意味を有する。）で表わされる化合物または
そのエステルを環化するか、または ｆ） 前記で特定した式の化合物と構造的に同
一で、ただしＣ−３の位置に、または窒素原子
とR^Aの範囲内の隣接する炭素原子との間に二
重結合を有する化合物を還元剤で処理してこの
二重結合を飽和させるか、または ｇ） 前記で特定した式中Ｘがオキソ基を表わ
す化合物を得るために、次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、
R^B，R³およびR⁴は上述で定義した意味を表わ
す。）で表わされる化合物を、次式： R^A−NH−R⁵ （） （式中、R^AおよびR⁵は上述で定義した意味
を表わす。）で表わされるアミンと縮合させ、 所望により、式で表わされる得られた化合物
を式で表わされる他の化合物へ転化し、およ
び／または所望により塩形成性を有する得られた
式で表わされる化合物をその塩に転化したり、
または得られた塩を別の塩へ転化したり、または
遊離化合物をそのような塩から遊離したり、およ
び／または必要に応じて得られた式で表わされ
る化合物の立体異性体混合物からキラリテイ少な
くとも１個について特定の配置を有する光学異性
体を増加させることからなる。 反応性エステル化ヒドロキシル基Ｚは、たとえ
ば次のような酸でエステル化されたヒドロキシル
基である：強有機酸、たとえば脂肪族または芳香
族スルホン酸（たとえば低級アルカンスルホン
酸、とくにメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、とくにベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ン酸およびｐ−ニトロベンゼンスルホン酸）また
は強無機酸、たとえば特に硫酸もしくはハロゲン
化水素酸、たとえば塩酸、または最も好ましくは
ヨウ化水素酸または臭化水素酸。 本発明による置換アルキル化はいずれも通常の
一般的条件下で、温度０℃〜反応混合物の沸点温
度の間、好ましくは室温〜100℃の温度で行なわ
れる。反応は反応物に対し不活性な溶媒の存在下
で有利に行なわれる。このような溶媒としては、
たとえば塩素化低級アルカン（たとえばクロロホ
ルムまたは塩化メチレン）、非環状もしくは環状
エーテル（たとえばジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒ
ドロフラン）および、とくに低分子量第三アミド
（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ−エチルピペリドンおよびヘキサメチルリ
ン酸トリアミド）である。有利には、反応の間に
生ずる強酸Hzを、酸結合剤たとえば好ましくは
無機酸−スカベンジヤーたとえばアルカリ金属重
炭酸塩、炭酸塩または水酸化物、有機第四アンモ
ニウム塩（たとえばテトラブチルアンモニウム
塩）または有機第三塩基たとえばトリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジンもしくはキ
ノリンを添加することにより結合する。 本発明によるアルキル化は、当該技術分野でよ
く知られておりまた使用されている還元性アルキ
ル化の条件下でも行なわれる。このようなアルキ
ル化を行なうには、出発物質を同時にまたは次の
段階で還元剤と反応させる。アルキル化剤と同時
に使用される還元剤としては、蟻酸およびナトリ
ウムシアノボロハイドライドのような金属水素化
物錯体である；分離して引続き行なわれる操作の
場合、すなわち予め形成されたイミン（シツク塩
基）の還元に主として使われる還元剤としては、
ジボランおよびたとえばナトリウムボロハイドラ
イド、ナトリウムシアノボロハイドライドのよう
な金属水素化物錯体であり、これらは中間体たと
えばイミンを単離することなく最初の反応混合物
へ有利に添加される。この場合、アルモル化は還
元剤に不活性な有機溶媒中で、たとえば脂肪族も
しくは環状エーテル（たとえばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ン）または脂肪族アルコール（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、グリ
コール、グリコールモノメチルエーテルまたはジ
エチレングリコール）中で、好ましくは約０〜80
℃にて有利に行なわれる。しかしながら、同時お
よび続いてのいずれにも使用されうる重要な還元
剤は、水素とくに触媒的に活性な水素である。触
媒は水素添加触媒として通常用いられるもの、す
なわち貴金属群（たとえばパラジウム、白金およ
びロジウム）を担体（たとえば炭酸カルシウム、
酸化アルミニウムまたは硫酸バリウム）に担持し
たり、担体を用いずに高分散懸濁液としたり、ま
たは錯体の形状で均質相にしたものである。ま
た、たとえばラニー金属とくにラニーニツケルの
ような高分散遷移金属も還元性アルキル化に非常
に適する触媒である。特定の反応条件は、大部分
は好ましい水素添加触媒およびその活性に応じて
決まり、これは水素添加で一般に知られているも
のとそれほど違わない。室温ないし約150℃の温
度範囲および大気圧ないし約300気圧の水素圧力
範囲は、この技術分野の標準的操作によれば適切
なものである。水素化物還元に関連して上述した
不活性溶媒のほかに、低分子量アミドとくに第三
アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、Ｎ−エチルピペリドン、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ならびにホルムアミドおよ
びアセトアミドも適切な溶媒として使用できる。
容易に還元されうる官能基たとえば５−オキソ基
を有する出発物質を用いる場合には特別の方法が
採られる：すなわち、これらの基を保護するため
に、従来技術で公知のような選択的還元条件が適
用されたり、またはこれらの基を同時に還元する
ことを所望したりもしくは必要な場合には、それ
にしたがつて活発な反応剤および／または条件が
使用される。 前述の予め形成されたイミンは、好ましくは、
相当する出発物質を不活性溶媒たとえばトルエン
または塩化メチレン中で、有利には脱水素触媒た
とえば三弗化ホウ素エーテル錯化合物、ｐ−トル
エンスルホン酸または分子篩の存在下で縮合させ
ることにより得られる。 たとえば遊離カルボキシル基R⁰を含む式Ａ，
Ｂ，およびの反応剤の場合には、適当なカ
ルボキシル化塩が、好ましくはその場で、後に詳
述する所望の中間体と縮合する前に製造される。 いずれのアルキル化反応においても、アルキル
化されるべきアミノ基以外の第一および第二アミ
ノ基は、アルキル化の間一時的に保護された形状
にしなければならない。適切な保護基、ならびに
その導入および除去方法は当該技術分野で非常に
良く知られており、これはペプチド合成の一般的
方法として特に非常に詳細に次のような文献に記
載されている：ホウベン−ウエイル（Houben−
Weyl）：メソーデン デア オルガニツシエン
ヘミー（Methoden der Organischen
Chemie）；４版、vol 15／および、イ−ヴン
シユ（E.Wunsch）（編集）：シンテーゼ ホン
ペプチデン（Synthese von Peptiden）〔ゲオル
グ テイーメ フエルラーク（Georg Thieme
Verlag）、シユトウツトガルト；1974）。保護基
のさらに狭い選択は特定の目的によつて決まり、
特に、好ましい出発物質の特性および特定の方法
の反応条件を考慮することが必要である。保護す
る官能基のうちいくつかの場合は、有利な組合わ
せが選択されうる。たとえば基R⁰およびR¹の両
方ともに同一のアミノ保護基を用いるのが好まし
く、これはアルキル化に続いて同時に除去され
る。 アミノ保護基として適切なものは、還元により
除去されうるアミノ保護基、たとえば特にベンジ
ルオキシカルボニル型であつて該ベンジルオキシ
カルボニル基のその芳香族部分がハロゲン原子、
低級アルコキシ基および／または低級アルキル基
により、特にニトロ基により置換されてもよいも
の、たとえばｐ−クロロ−およびｐ−ブロモベン
ジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシ
カルボニル基および特にｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、またはこれに代わつてイソニコ
チニルオキシカルボニル基である。有利なアミノ
−保護基は、３個の炭化水素基で置換されたシリ
ル基たとえばトリフエニルシリル基、ジメチル−
第三ブチルシリル基または特にトリメチルシリル
基をβ位に有するエトキシカルボニル基である。
この種のβ−（トリハイドロカルビルシリル）−エ
トキシカルボニル基、たとえばβ−（トリ−低級
アルキルシリル）−エトキシカルボニル基、たと
えば特にβ−（トリメチルシリル）−エトキシカル
ボニル基は、保護されるべきアミノ基とともに、
相当するβ−トリハイドロカルビルシリルエトキ
シカルボニルアミノ基（たとえばβ−トリメチル
シリルエトキシカルボニルアミノ基）を形成し、
これは非常に特異的で非常に穏やかな条件下で弗
素イオンの作用により除去されうる。 アシドリシスにより除去されうる基、たとえば
第三ブトキシカルボニル基および同族列基、なら
びにアラルキル型のもの、たとえばベンズヒドリ
ル基、ジ−（４−メトキシ）−ベンズヒドリル基お
よびトリフエニルメチル（トリチル）基または２
−（ｐ−ビフエニリル）−２−プロポキシカルボニ
ル型の特定のアラルコキシカルボニル基も使用可
能であり、これらはスイス国特許第509266号明細
書に記載されている。カルボン酸のエステルから
誘導される保護基が多くの場合塩基性加水分解に
より除去されうるということは記載されるべきで
ある。 ヒドロキシ基を任意に一時的保護するために、
還元により除去されうる保護基が有利に使用され
る（前述のテキスト、ホウベン−ヴエイル参照）。
また、アシドリシスにより除去されうる基、たと
えば２−テトラヒドロピラニル基、第三ブトキシ
カルボニル基および第三ブチル基もまた使用され
うる。還元により除去されうる好ましいヒドロキ
シ保護基は、たとえばその芳香族部分がハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およ
び／または、特にニトロ基で置換されたベンジル
基、中でも４−ニトロベンジル基である。また、
弱い塩基性条件下で除去されうるアシル基、たと
えばホルミル基またはトリフルオロアセチル基を
使用することもできる。 オキソ基の任意的保護のために、これらはケタ
ール、特に低級アルカノールたとえばメタノール
またはエタノール、または有利にはエチレングリ
コールから誘導されるケタールとして、または相
当するチオケタール好ましくは１，２−エタンジ
チオールのチオケタールとして保護される。これ
らの基はすべて以下に述べる条件下でオキソ基を
遊離する。 本発明による保護基の引き続く除去はそれらの
性質に因るものであり、各々の場合誘導される生
成物の一般的性質を考慮しつつそれ自体公知の常
法により行なわれる。アミノ基、ヒドロキシ基お
よびオキソ基に対する保護基がこれらが同じ条件
下で除去されうるように選択された場合（ここで
は特にアシドリシスにより除去される基、または
アミノ基もしくはヒドロキシ基については還元に
より除去される基が好ましく、それについてはす
でに上述した）、これらの保護基のすべてを単一
の操作で除去するのが好ましい；しかしながら、
特定の場合には、それぞれに異なつた種類の基を
用い、個々に除去することができる。 還元により除去される基、特にハロゲン化低級
アルキル基（たとえば２，２，２−トリクロロエ
チル基）、イソニコチニル基（たとえばイソニコ
チニルオキシカルボニル基）および、特に、置換
ベンジル基、特に４−ニトロベンジル基のいかな
るものも、亜鉛還元により、通常は酸、好ましく
は酢酸の存在下に、不活性有機溶媒を添加したり
または添加することなく、通常は室温にて、除去
されるのが好ましい。酸性加水分解（アシドシリ
ス）により保護基を除くには、第三ブチル型の基
の場合には塩化水素、弗化水素または四弗化酢酸
を用いて、また酸感受性保護基の場合には主とし
て低級脂肪族カルボン酸、たとえば蟻酸および／
または酢酸を用いて、水および場合によりポリハ
ロゲン化低級アルカノールおよび低級アルカンた
とえば１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロパン−２−オールまたはヘキサフルオロアセ
トンの存在下で行なう。この方法において、たと
えばＮ−トリチル基については有機酸たとえば蟻
酸、酢酸、クロロ酢酸または四弗化酢酸により溶
媒としてトリフルオロエタノール水溶液またはそ
の無水物中で（西ドイツ国特許公開第2346147号
公報参照）、または酢酸水溶液により除去される
ことができ；２−（ｐ−ビフエニリル）−イソプロ
ポキシカルボニル基については酢酸水溶液により
または、たとえば氷酢酸、蟻酸（82.8％濃度）お
よび水（７：１：２）の混合物により、または西
ドイツ国公開特許第2346147号公報（DE−OS）
の方法にしたがつて除去される。β−シリルエチ
ルエステル基を弗素イオンを生じる薬剤、たとえ
ば第四有機塩基のフルオロライド、たとえばテト
ラエチルアンモニウムフルオロライドにより除去
されるのが好ましい。 ケタール化およびチオケタール化オキソ基は、
通常の強無機酸またはシユウ酸を用いて水の存在
下アシドリシスにより遊離オキソ基へ転化され
る。チオケタール化基の場合には硫黄結合剤、た
とえば水銀−塩および／または炭酸カドミウム
を用いて処理するのが有利である。塩基性条件に
対し不安定な保護基、たとえばホルミル基、トリ
フルオロアセチル基およびカルボン酸エステル基
は、有機溶媒中、通常室温にて（重）炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウム水溶液または水性アンモニ
アの作用により注意深く除去されうる。保護基は
実施例の反応条件下で、またはそれと類似の下条
件で除去されうるのが好ましい。 方法ａ）式で表わされるアミンと式の公知
α−ケト酸誘導体（たとえばChem.Ber.31，551，
3133）との還元性Ｎ−アルキル化による縮合は、
当該技術分野で公知の条件下で行なわれる。たと
えば白金、パラジウムもしくはニツケル触媒の存
在下水素原子により、または化学的還元剤たとえ
ば単一のまたは錯体軽金属ハイドライド、有利に
はアルカリ金属シアノボロハイドライドたとえば
ナトリウムシアノボロハイドライドを用いて接触
水素添加することにより行なわれる。アルカリ金
属シアノボロハイドライドを用いた還元性アミノ
化は、不活性溶媒たとえばメタノールまたはアセ
トニトリル中にて、有利には酸たとえば塩酸また
は酢酸の存在下、約０〜50℃の温度、好ましくは
室温にて行なうのが好ましい。 式で表わされるアミンを式Ａで表わされる
反応物によりアルキル化するのは当該技術分野で
非常に良く知られており、これは不活性溶媒中で
塩基性触媒たとえばトリエチルアミンまたは炭酸
カリウムを用いてまたは用いることなく行なわれ
る。 式Ａおよびで表わされる出発物質は公知で
あるか、または公知でない場合でも通常の合成法
により簡単に得られる。式で表わされる出発物
質は通常の合成法により、有利には後で特定の中
間体について詳細に記載し例示した方法により得
られうる。 式で表わされる化合物は、次式XI： （式中、R³およびR⁴は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基を表
わすか、またはR³およびR⁴は一緒になつて低級
アルキレンジオキシ基を表わし；Ｘは２個の水素
原子、１個の水素原子と１個のエーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシ基、オキソ基またはケタ
ールもしくはチオケタールの形に保護されたオキ
ソ基を表わし、R⁹はアミノ基、低級アルキルア
ミノ基、アジド基またはアシルアミノ基、たとえ
ば低級アルカノイルアミノ基もしくはアルキルオ
キシカルボニルアミノ基を表わす。）で表わされ
る化合物を次式′Ｂ： （式中、R²は水素原子または低級アルキル基
を表わし、R⁷はヒドロキシ基、ジ−低級アルキ
ルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基
または低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ
基を表わし、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシ基
を表わす。）で表わされる化合物と、塩基性触媒
反応の条件下で縮合させ；場合により得られた中
間体を還元、水添分解、加水分解またはアルキル
化することにより得られる。 式XIで表わされる化合物は、場合により置換さ
れおよび／または誘導された相当する２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−２−オンから得られる〔J.Chem，Soc.1937，
456；英国特許第1359285号、Liebig's Ann.
Chem，574，171（1951）〕。適切に誘導された新
規の出発物質１−ベンゾアゼピン−２−オンは、
当該技術分野で公知でありかつここで例示した方
法を用いて相当する誘導化ナフタレン−１−オン
のベツクマン転位により有利に製造される。 上記テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−
オンは、ここで例示する条件下、たとえば水添分
解に次いで五塩化リンで処理することにより、３
−ハロ−、たとえば３−クロロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２
−オンへ転化される。上記ハロ誘導体の金属アジ
ドたとえばアジ化ナトリウムを用いた置換と任意
の還元、またはアンモニアもしくは低級アルキル
アミンを用いた置換と任意のアシル化により、式
XIで表わされる化合物が得られる。 これとは別に、式XI中R⁹がアミノ基、アルキ
ルアミノ基またはアシルアミノ基を表わす化合物
が、適切に置換されおよび／または誘導された４
−（２−ニトロフエニル）−２−アミノ酪酸を還元
および環化し、所望により次ぎにＮ−アルキル化
またはＮ−アシル化することにより得られる。 本発明による光学活性化合物の代わりの合成は
天然アミノ酸トリプトフアンを用いて始まる。特
に、Ｌ−４−（２−アミノフエニル）−４−オキソ
−２−アミノ酪酸〔Ｌ−トリプトフアンから誘導
されるＬ−キヌレニン、J.Ann.Chem，Soc.76，
1708（1954）〕は、オーストラリアン ジヤーナル
オブ ケミストリイ（Australian Journal of
Chemistry）33，633−40（1980）に記載されてい
るように、式XI中R⁹がアシルアミノ基を表わす
光学活性出発物質、たとえば３−(S)−ｔ−ブチル
オキシ−カルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−２，５
−ジオンへ転化されうる。式XIで表わされる化合
物を式Ｂで表わされる化合物でラクタムアルキ
ル化することは良く知られており、たとえばアル
カリ金属ハイドライドたとえば水素化ナトリウム
またはカリウム、アルカリ金属アルコキシドたと
えばカリウムｔ−ブトキシドもしくはナトリウム
メトキシド、有機−金属反応剤たとえばリチウム
ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で行
なうか、または相転移触媒反応の条件下、たとえ
ばテトラブチルアンモニウム塩の存在下、好まし
くは溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド中、好ましくは約0゜〜75℃の間の温
度で行なう。 方法ｂ）は前記した置換性アルキル化の条件下
で常法により行なわれ、好ましくは非常に強い塩
基たとえばアルカリ金属ハイドライド（たとえば
水素化ナトリウムまたはカリウム）、アルコキシ
ド（たとえばナトリウムメトキシドもしくはエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド）またはアミン
（たとえばリチウムジイソプロピルアミド）の存
在下で行なわれ、その際上述のエーテルおよびア
ミドが溶媒として好ましい。方法ｂ）の特別の変
法においては、式中R^A′が水素原子である出発物
質が使用され、反応物Ｂ少なくとも２当量が用
いられる。得られた生成物においては、R^Aおよ
びR^Bは両方とも同一であり、R^Bの意味の範囲内
である。 式Ｂで表わされる出発物質は公知であるか、
またはそれが公知でない場合には通常の合成法に
より簡単に得られる。式で表わされる出発物質
は通常の合成法により得られ、有利には次に特定
の中間体について詳述し例示した方法が得られ
る。 式で表わされる化合物は、次式XII： （式中、R³，R⁴およびＸは前記式XIで定義し
た意味を有し、R⁵は水素原子または低級アルキ
ル基を表わす。）で表わされる化合物またはその
ヘキサヒドロ誘導体を、次式′： （式中、R¹およびR⁶は前記で定義した意味を
有する。）で表わされる化合物を用いて、還元性
アルキル化の条件下で縮合させるか、またはアル
キル化条件下で次式′Ａ： （式中、R¹，R⁶およびＺは前記で定義した意
味を有する。）で表わされる化合物と縮合させる
ことにより得られる。 方法ｃ）もまたアルキル化反応であり、これは
前記（置換アルキル化または還元性アルキル化）
で詳述したと同様の一般的考察にしたがつて同じ
実験室的条件下で実施される。式で表わされる
出発物質はそれ自体公知の常法により、たとえば
次にさらに詳しく述べる方法により得られる。 式または′で表わされる出発物質は、当該
技術分野で非常に良く知られているかまたは非常
に良く知られている方法により合成されるアミノ
酸または誘導体である。本発明の光学活性化合物
は、式または′で表わされる光学活性化合物、
たとえばＬ−α−アミノフエニル酪酸、Ｌ−フエ
ニルアラニン、Ｌ−トリプトフアン、Ｌ−メチオ
ニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−スレオニン、Ｌ
−グルタミン酸、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチンま
たはそれらの誘導体を出発物質として用いて合成
されるということは注目すべきことである。 方法ｄ）もまた加溶媒分解の一般的条件下で常
法にしたがつて行なわれる。これはシアニド（ニ
トリル）を遊離カルボン酸またはその塩、エステ
ルもしくはアミドへ転化することが知られてい
る。遊離酸への転化については、有利には少なく
とも一部は水と混和する不活性有機溶媒たとえば
エーテル（たとえばジエチルもしくはジイソプロ
ピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまた
は、とくにジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン）または低級アルカノール（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチ
ルアルコール特にｔ−ブチルアルコール）中で水
を用いて加水分解する。溶媒が後者の場合にはア
ルコリシスを防ぐために多量の水が必要である。
加水分解は、強酸特に無機酸たとえば硫酸または
好ましくはハロゲン化水素酸（たとえば臭化水素
酸または最初の選択としては塩酸）または塩基特
に無機塩基たとえばアルカリ金属の水酸化物およ
び炭酸塩たとえば水酸化ナトリウムおよびカリウ
ムの両方で触媒化される。塩基は一般に少なくと
も化学量論的量で使用され、これが主要な生成物
であるカルボン酸塩を生ずるもととなる。酸性触
媒は最も良い結果を得るためには希釈水溶液とし
て適用されるのが有利である。式中R⁰がエス
テル化カルボキシル基を表わす最終生成物は、無
水強酸有利にはガス状塩化水素の存在下でニトリ
ルを相当するアルコールで加溶媒分解（アルコリ
シス）することにより得られる。通常、溶媒とし
ては過剰のアルコールが使用される：しかしなが
ら、不活性有機溶媒たとえば非環状および環状エ
ーテル（特に上述したもの）、および／またはハ
ロゲン化低級アルカン（特にクロロホルムおよび
ジクロロメタン）を加えてもよい。厳密な無水状
態でアルコリシスを行なう場合には、主な生成物
（イシドエステル）は、有利には反応混合物へ水
を加えることにより、加水分解されるべきであ
る；さもなければ、ほぼ化学量論的当量の水の存
在下でアルコリシスを行なうことにより、所望の
エステルが直接得られる。相当するアミド（すな
わち、式中R⁰がカルバモイル基を表わす化合
物）を得るために、式で表わされる相当するニ
トリルを過酸化水素の存在下でアルカリ加水分解
するのが好ましい。 式で表わされる出発物質はそれ自体公知の常
法により、たとえば方法ｃ）において式で表わ
される出発物質を次式′： （式中、R¹およびR⁵は前記ですでに定義した
意味を有する。）で表わされるアミンで処理する
同様の縮合により得られる。また、方法ａ）およ
びｂ）もまた式で表わされるニトリルの製造に
同じく用いられる。 変法ｅ）による環化もまたそれ自体公知の方
法、たとえば脱水素化により行なわれる。とくに
この目的のために有効な一般的方法は、たとえば
上述したホウベン−ワイル、vol.15／および
15／のような編集物で観察される。ペプチドに
おけるアシド結合の形成に関連して発展したもの
である。好ましい変法の１つによれば、環化され
るべきアミノ基はプロトン化（すなわち、酸付加
塩の形）することにより不活性化され、そしてカ
ルボキシル基は、たとえば２，４，５−トリクロ
ロフエノール、ペンタクロロフエノール、ペンタ
フルオロフエノール、２−ニトロフエノールもし
くは特に４−ニトロフエノールを用いるか、また
はＮ−ヒドロキシ化合物たとえばＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールもしくはＮ−ヒドロキシピペリジンを用いる
か、またはこれらに代わつてＮ，N′−ジ置換イ
ソウレアたとえば特にＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルイソウレア、または同様に一般的に公知の活性
化剤を用いて活性エステルへ転化される。環化は
好ましくは有機塩基たとえば第〓アンモニウム塩
または特に第三アミンたとえばトリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピ
ペリジンを加えることにより塩基性化することに
より行なわれ、環化されるべきアミノ基を非プロ
トン化形にすることにより再活性化する。反応温
度は、通常−20°〜＋50°、好ましくはほぼ室温で
あり、通常の溶媒たとえばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、ならびにクロロホルム
および塩化メチレン、およびこれらの好ましい混
合物を用いる。本法の特定の変形において、カル
ボキシル基は、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイシドを用いるか（場合によりＮ−ヒドロキ
シスクシンイシド、非置換もしくはたとえばハロ
ゲン−、メチル−もしくはメトキシ−置換１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ヒドロキ
シベンゾ−１，２，３−トリアジン−３−オキシ
ドまたはＮ−ヒドロキシ・５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドを添加）、またはＮ，
N′−カルボニルジイミダゾールを用いて遊離酸
の作用により、その場で直接活性化される。 式式で表わされる出発物質はそれ自体公知の
一般的方法、たとえば後でさらに特別に実施例中
で述べる方法により得られる。 また、方法ｆ）による還元は、二重結合を飽和
するためにそれ自体良く知られた方法で行なわれ
る。更に詳しくは、式に相当する不飽和出発物
質の二重結合は、Ｃ−３とＣ−４の間またはＣ−
３と隣接する窒素原子の間、または窒素原子と
R^Aの範囲内の隣接する炭素原子との間に位置す
る。二重結合の飽和は、接触水素添加により、た
とえば前記で詳述した好ましい条件下で行なわれ
るか、または金属還元により、たとえば中性もし
くは酸性媒体中亜鉛還元により行なわれるか、ま
たは特にＣ−Ｎ二重結合の場合には上述したよう
なジボランもしくは錯体ハイドライドたとえばナ
トリウムボロハイドライドにより行なわれる。こ
の目的のための不飽和出発物質は公知の方法によ
り、たとえば方法ａ）およびｃ）で検討した方法
および／または以後により詳しい形で検討する方
法により得られる。 方法ｇ）による縮合は、通常の一般的条件下、
約０℃〜100℃の温度にて、反応物に対し不活性
な溶媒たとえば塩化メチレン、１，２−ジメトキ
シエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、場
合により塩基たとえば第三アミン（たとえばトリ
エチルアミン）またはアルカリ金属ハイドライド
（たとえば水素化ナトリウム）の存在下で行なわ
れる。 得られた式で表わされる最終生成物を式で
表わされる他の化合物へ任意に転換するには、次
のような変換が行なわれる：アミノ基はアルキル
化され、および／またはオキソ基、特に記号Ｘで
表わされるオキソ基は還元によりヒドロキシル基
（と水素原子）または２個の水素原子へ転化され、
ヒドロキシル基は酸化によりオキソ基へ転化され
るかまたは還元により水素原子へ転化され、およ
び／または遊離ヒドロキシル基もしくはカルボキ
シル基は加水分解もしくは水添分解によりそのエ
ステル形から遊離され、および／またはヒドロキ
シル基もしくはアミノ基はアシル化され、およ
び／または遊離カルボキシル基はエステル化さ
れ、および／または式中の芳香族炭素環式環は
水素添加によりヘキサヒドロ環もしくは６，７，
８，９−テトラヒドロ環形へ転化され、および／
またはヘキサヒドロ炭素環式環は脱水素化により
６，７，８，９−テトラヒドロ環もしくは芳香族
炭素環式環となる。これらの任意の転換のすべて
は非常に良く知られた通常の方法により行なわれ
る。 R⁵により表わされる低級アルキル基は、式
中R⁵が水素原子を表わす最終生成物へ、これま
でに詳細に検討した変法のいずれかを用いて、ア
ルキル化反応により導入される。置換アルキル化
および還元アルキル化の両方ともが使用でき、前
者はハロゲン化アルキルを用い、後者は低級脂肪
族アルデヒドおよびケトンと、たとえば触媒によ
り活性化した水素原子、またはホルムアルデヒド
の場合には有利には還元剤としてギ酸を用いて行
なわれる。置換アルキル基により、記号R⁰で表
わされるカルバモイル基へ低級アルキル基を導入
することもできる。 式中Ｘがオキソ基を表わす式または式Ａで
表わされる化合物およびその中間体は還元により
Ｘが水素原子１個とヒドロキシ基１個を表わす相
当する化合物へ転化されうる。還元は、接触水素
添加たとえば白金触媒の存在下での水素原子によ
り、または金属ハイドライド還元剤たとえばアル
カリ金属ボロハイドライド（たとえばナトリウム
ボロハイドライド）により、またはメーアウエイ
ン−ポンドルフ（Meerwein−Ponndorf）の方法
にしたがつて、または溶媒および還元剤の両方と
してアルカノール特にイソプロピルアルコールお
よび触媒として金属アルコキシド好ましくは還元
アルコールに相当するたとえばアルミニウムイソ
プロポキシドを用いて前記方法の変法により行な
う。オキソ基を２個の水素原子へ還元するには、
たとえばアマルガム化亜鉛および塩酸を用いて処
理するか、または相当するジチオケタールをラニ
ーニツケルで脱硫黄化することにより行なわれ
る。Ｘが水素原子１個とヒドロキシ基１個を表わ
す得られた化合物は、カルボジイシド付加物たと
えばケミカルベリヒテ（Chem.Ber.）107，1353
（1974）に記載された一般的方法にしたがつて塩
化第一銅の存在下にＸが水素原子１個とヒドロキ
シ基１個を表わす化合物をジシクロヘキシルカル
ボジイミドと縮合させることにより形成される付
加物を接触水添分解することにより、Ｘが２個の
水素原子を表わす化合物へ転化されうる。 これとは別に、Ｘが水素原子１個とヒドロキシ
基１個を表わす化合物は、最初にＸが水素原子１
個とアシル化ヒドロキシ基（またはアシルオキシ
基たとえばアセトキシ基）１個を表わす相当する
化合物へ転化し、続いてたとえば白金触媒の存在
下に接触水添分解することにより還元してＸが水
素原子２個を表わす化合物とすることもできる。
ヒドロキシル基のオキソ基への酸化は、五価クロ
ムの誘導体たとえばクロム酸もしくはその塩によ
り、過マンガン酸塩（特に過マンガン酸カリウ
ム）により、またはオツペンアウアー
（Oppenauer）酸化の条件下に酸化剤としてアセ
トンもしくはシクロヘキサノンと触媒としてアル
ミニウムイソプロポキシドを用いて行なうのが好
ましい。エステル化ヒドロキシ基は、特に、ヒド
ロキシ保護基を除去することに関してすでに詳述
した方法により遊離される；ヒドロキシル基のア
シル化は通常の方法により、好ましくは相当する
酸無水物またはハライドを用いて行なわれる。 式で表わされる化合物または式で表わされ
る化合物を製造するための中間体における芳香族
炭素環式環は、たとえば大気圧またはそれより高
めた圧力下、触媒（たとえば白金またはロジウ
ム）の存在下、室温またはそれより高温で、エタ
ノールのような極性溶媒中水素添加することによ
りヘキサヒドロ形に転化されうる。 式中R¹がアミノ低級アルキル基を表わす式
またはＡの化合物は、当該技術分野で公知であ
り保護基に関して上述した方法により、R¹がア
シルアミノ低級アルキル基を表わす化合物へ転化
される。また逆の場合も同様である。 R⁶および／またはR⁷がヒドロキシ基またはそ
の塩を表わす式またはＡの遊離カルボン酸
は、当該技術分野で公知の適切なアルコールもし
くはその反応性誘導体またはジアゾアルカン特に
ジアゾメタンを用いてエステル化することによ
り、相当するモノ−またはビス−エステル、すな
わちR⁶および／またはR⁷が低級アルコキシ基、
アリール低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシメトキシ基、または低級アルコキシカルボニ
ル低級アルコキシ基を表わす式またはＡで表
わされる化合物にすることができる。これとは別
に、カルボキシル基は、その反応性誘導体へ転化
することができる。たとえば２，４，５−トリク
ロロフエノール、ペンタクロロフエノール、ペン
タフルオロフエノール、２−ニトロフエノールま
たは特に４−ニトロフエノールを用いて、または
Ｎ−ヒドロキシ化合物たとえばＮ−ヒドロキシス
クシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルもしくはＮ−ヒドロキシピペリジンを用いて、
またはこれと代わつてＮ，N′−二置換イソウレ
アたとえば特にＮ，N′−ジシクロヘキシルイソ
ウレアを用いて活性エステルへ、またはたとえば
酸ハライド（すなわち、特に酸クロリド）を用い
て混合無水物へ転化することができ、この活性化
中間体は所望のアルコールと反応する。さらに遊
離カルボン酸は反応性中間体を経てR⁶および／
またはR⁷がアミノ基、モノ−もしくはジ−低級
アルキルアミノ基を表わす式のモノ−またはジ
−アミドへ転化されうる。 遊離カルボキシル基は一般に知られた方法によ
り、特に塩基−触媒化加水分解によりエステル化
カルボキシル基から遊離する。しかしながら、特
に興味深いのは、記号−COR⁶および−COR⁷で
表わされる１個の特定のカルボキシル基を選択的
に遊離しうる方法である。このような場合、特に
カルボキシル保護基として当該技術分野で公知で
あり、特にペプチド合成について多数の種類に発
展した適切な組合わせのエステル基が使用可能で
ある（上述のホーベン−ワイルvol 15／および
15／参照）。カルボキシル基の遊離を伴なう選
択的除去に適する基は、アミドリシスにより除去
されうる基を作るアルコール、たとえばシアノメ
チルアルコール、ベンゾイルメチルアルコールま
たはｔ−ブチルアルコールから誘導されるエステ
ルであるが、特に還元により除去されうる基を作
るアルコール、たとえば２，２，２−トリクロロ
エタノール、ベンジルアルコール、および特に４
−ニトロベンジルアルコール、またはこれらに代
わつてイソニコチニルアルコールから誘導される
エステルである。置換アルカノールの特に有利な
クラスは、β位にトリ−置換シリル基たとえばト
リフエニルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル基または、特にトリメチルシリル基を有するエ
チルアルコールである。ベルギー国特許第851576
号に記載されているように、これらのアルコール
は選択的除去に特に適している。というのは、相
当するβ−シリルエチルエステルたとえばβ−
（トリメチルシリル）−エチルエステルは通常のア
ルキルエステルの安定性を有してはいるが弗化物
イオンの作用により穏やかな条件下で選択的に除
去されうるが、一方のエステル化カルボキシル基
たとえばアルコキシカルボニル基は保持されてい
るからである。 エステル化基の除去はそれらの性質により決ま
り、各々の場合含まれる他の基の特性を考慮しつ
つそれ自体公知の通常の方法により行なわれる。
還元により除去されうる基、特にハロゲン化低級
アルキル基（たとえば２，２，２−トリクロロエ
チル基）、イソニコチニル基（たとえばイソニコ
チニルオキシカルボニル基）および場合により置
換されたベンジル基（特にあらゆる種類の４−ニ
トロベンジル基）を含むものは、好ましくは、通
常酸好ましくは酢酸の存在下、不活性有機溶媒を
添加したりもしくは添加せずに、通常室温にて、
亜鉛還元により除去される。ベンジル型のもの特
に非置換ベンジルエステルはベンジル基について
通常用いられる水添分解の技術により、たとえば
パラジウムのような触媒の存在下水素を用いるこ
とによつても行なわれる。 R⁶および／またはR⁷が低級アルコキシ基、ア
リール低級アルコキシ基、アミノ基、モノ−もし
くはジ−（低級アルキル）−アミノ基を表わす式
または式Ａの化合物を、R⁶および／またはR⁷
がヒドロキシ基を表わす式またはＡの化合物
へ転化するには、無機酸たとえばハロゲン化水素
酸、トリフルオロ酢酸または硫酸を用いて加水分
解することにより行なわれる。β−シリルエチル
エステル基は弗化物イオンを生ずる反応剤たとえ
ば第四アンモニウム塩基の弗化物たとえばテトラ
エチルアンモニウムフルオライドにより除去する
のが好ましい。塩基に不安定な基COR⁶および／
またはCOR⁷は重炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ム水溶液または、好ましくは有機溶媒中の水性ア
ンモニアの急速な作用により、通常は室温で、お
よび／または好ましくは水性アルカリたとえば水
酸化リチウムまたはナトリウムのようなアルカリ
金属水酸化物を用いて、注意深く除去される。エ
ステル基は実施例に示す条件下またはそれと類似
する条件下で除去されるのが好ましい。 エステル基の適切な組合わせは合成の初期段階
で選択されるか、または出発物質と反応物質との
適切な選択により選択される。たとえば選択的に
除去するエステル基を最後の段階で遊離すべきカ
ルボキシル基を用いて導入する。 R⁶および／またはR⁷が低級アルコキシ基を表
わす式またはＡの化合物を、アンモニア、モ
ノ−またはジ−低級アルキルアミンでアミド化す
ると、R⁶および／またはR⁷が非置換、モノ−ま
たはジ−低級アルキルアミノ基を表わす式また
はＡの化合物が得られる。 R⁶およびR⁷のいずれもがヒドロキシ基を表わ
さない式またはＡの化合物を、R⁶およびR⁷
の１つがヒドロキシ基を表わす式またはＡの
モノカルボン酸へ転化することができる。このよ
うな転化は、置換基R⁶およびR⁷の化学的特性に
基づいて、当該技術分野で良く知られた加水分解
または水添分解のいずれかの操作を選択すること
により行なわれる。 上述の反応は標準的方法にしたがつて、希釈剤
好ましくは反応物に対し不活性でありその溶媒で
ある希釈剤の存在または不存在下、それぞれ触
媒、縮合剤その他の上述の薬剤および／または不
活性雰囲気の存在または不存在下、低温、室温ま
たは高温、好ましくは使用する溶媒の沸点にて、
大気圧または高圧下で行なわれる。 さらに本発明は上記方法の様々な変法を含むも
のであり、たとえばあらゆる段階で得られる中間
生成物を出発物質として用い、残りの段階を行な
つたり、またはあらゆる段階でその方法を続けた
り、または出発物質を反応条件下で形成したり、
反応成分をその塩もしくは光学的に純粋な対掌体
の形で使用したりする。このような出発物質は主
として前記反応に使用され、これにより特に有用
であるとして上述した化合物が形成される。 本発明はまた新規出発物質およびその製法に関
するものである。 出発物質および方法を選択することによつて、
新規化合物は可能性のある異性体のうち１種類の
形またはそれらの混合物の形で存在する。たとえ
ば、不整炭素原子の数によつて、純粋な光学異性
体たとえば対掌体として、または光学異性体の混
合物たとえばラセミ体もしくはジアステレオマー
混合物として存在する。 得られるジアステレオマー混合物またはラセミ
体混合物は、各成分の物理化学的差異に基づい
て、公知方法たとえばクロマトグラフイーおよ
び／または分別結晶により、純粋な異性体、ジア
ステレオマーまたはラセミ体へ分離することがで
きる。 さらに、得られたラセミ体は次のような公知方
法により光学的対掌体へ分割することができる：
たとえば光学活性溶媒から再結晶したり、微生物
を用いたりまたは酸性最終生成物を光学活性塩基
と反応させてラセミ酸の塩を形成し、この方法で
得られた塩をたとえばそれらの溶解度の差に基づ
いてジアステレオマーへ分離し、適当な反応剤の
作用により対掌体を遊離する。塩基性ラセミ体生
成物は同様にして、たとえばそのジアステレオマ
ー塩をｄ−もしくはｌ−酒石酸塩で分別結晶する
等の方法により対掌体へ分割することができる。
ラセミ体中間物または出発物質はいずれも同様に
して分割することができる。 ２つの対掌体のうちより活性な方を単離するの
が有利である。 最後に、本発明化合物は遊離形またはその塩の
形のいずれでも得られる。得られる塩基はいずれ
も好ましくは医薬として許容されうる酸または陰
イオン交換剤を用いて、相当する酸付加塩へ転化
することができ、また得られる塩は、たとえば強
塩基たとえば金属もしくはアンモニウム水酸化物
もしくは塩基性塩たとえばアルカリ金属水酸化物
もしくは炭酸塩または陽イオン交換剤を用いて、
相当する遊離塩基へ転化することができる。R⁰
がカルボキシ基を表わす式の化合物または
COR⁶および／またはCOR⁷がカルボキシ基を表
わす式Ａの化合物は、したがつて相当する金属
またはアンモニウム塩へ転化することができる。
これらのまたは他の塩、たとえばピクラートは得
られた塩基の精製に使用される：塩基を塩へ転化
し、当該塩を分離し、この塩から塩基を遊離す
る。遊離化合物とその塩形状の化合物が非常に密
接に関連している点から、化合物がこれに関連す
る場合には、相当する塩もまたその状況下で可能
性があるかまたは適切であるものとして予定され
提供される。 本発明化合物（塩を含む）は水和物の形でも得
られ、または結晶化に用いる他の溶媒を含んでい
てもよい。 本発明医薬組成物は、アンジオテンシン転換酵
素の阻害に対応する疾病たとえば高血圧およびう
つ血性心不全等の心臓血管系疾病の治療または予
防のために、人を含む哺乳動物に対し経腸たとえ
ば経口または直腸投与されるかまたは腸管外投与
される。これは、式で表わされる薬理学的に活
性な化合物、またはその医薬として許容されうる
塩の有効量を、単独または医薬として許容されう
る担体１種以上と組合わせて含有するものであ
る。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、当該化合
物の有効量を経腸または腸管外投与に適する賦形
剤または担体と合わせたりまたは混合してなる医
薬組成物の製造に有効である。好ましくは錠剤ま
たはカプセル剤であり、これらは有効成分ととも
に、ａ）希釈剤たとえばラクトース、デキストロ
ース、シヨ糖、マニトール、ソルビトール、セル
ロース、および／またはグリシン、ｂ）滑剤たと
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネ
シウム塩もしくはカルシウム塩および／または
ｃ）錠剤の場合には、結合剤たとえばケイ酸アル
ミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチ
ン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよび／またはポリ
ビニルピロリドン、所望によりｄ）崩壊剤たとえ
ば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウ
ム塩または沸騰剤混合物および／またはｅ）吸収
剤、着色剤、香料および甘味剤を含む。注射用組
成物は水性等張溶液または懸濁液であるのが好ま
しく、また坐薬は脂肪エマルジヨンまたは懸濁液
から調製されるのが有利である。これらの組成物
は減菌され、および／またはアジユバントたとえ
ば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促
進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含
有してもよい。さらに、これらは治療上有効な物
質を含むこともできる。これらの組成物はそれぞ
れ通常の混合、造粒またはコーテイング方法にし
たがつて製造され、有効成分約0.1％〜75％、好
ましくは約１％〜50％含有する。体重約50〜70Kg
の哺乳動物に対する単位投与量は、有効成分約10
〜200mgを含む。 以下の実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。温度は摂氏
度で表わされ、部はすべて重量部である。特記し
ない限り、蒸発はすべて減圧下、好ましくは約15
〜100mmHgで行なわれる。 ２個以上の不整中心が存在する式またはＡ
の化合物の場合には、得られるジアステレオマー
化合物は実施例中Ａ，Ｂ等で示す。各ジアステレ
オマー化合物は物理特性たとえば融点または比旋
光度で特定される。 Ｘが２個の水素原子を表わし、不整中心が側鎖
の窒素原子を有する炭素原子に存在する式また
はＡの化合物の場合には、次のようにクロマト
グラフイにおけるそれらの相対的移動に基づいて
各異性体へ与えられる。薄層クロマトグラフイお
よび固定相としてシリカゲルを用いた正常相高圧
液体クロマトグラフイにおける移動に基づいて、
早く移動する異性体を異性体Ａとし、次いでゆつ
くり移動する異性体を異性体Ｂとする。逆相高圧
液体クロマトグラフイにおける移動に基づく場合
は、ゆつくり移動する異性体を異性体Ａとし、早
く移動する異性体を異性体Ｂとする。 実施例 １ ５−アセトキシ−１−カルボキシメチル−３−
(S)−（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩 メタノール（30ml）および酢酸（30ml）中に５
−アセトキシ−３−(S)−アミノ−１−カルボキシ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−２−オントリフルオロアセ
テート（４ｇ）およびベンジルピルビン酸エチル
（6.1ｇ）が溶解している溶液を１時間室温で撹拌
する。ナトリウムシアノボロハイドライド（0.75
ｇ）がメタノール（10ml）に溶解している液を７
時間かけて滴加する。反応混合物をさらに18時間
室温で撹拌する。濃塩酸（４ml）を加え、さらに
１時間撹拌を続ける。溶媒を減圧下に除圧し、残
渣を氷／水（200ml）とエーテル（50ml）の間で
分配する。40％水酸化ナトリウム水溶液でPHを
9.3に調整し、エーテル相を廃棄する。水溶液の
PHを濃塩酸で4.3に調整したのち、溶液を酢酸エ
チル（３×50ml）で抽出する。集めた酢酸エチル
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させる。残渣を酢酸エチル（50ml）と一緒に沸騰
させ、室温まで冷やし、過すると、標記のアセ
トキシ化合物が得られる：融点215〜217゜。 出発物質は次のようにして製造される：トリフ
ルオロ酢酸（60ml）中に３−(S)−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチル−５−アセトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２
−オン（５ｇ）が溶解している溶液を、窒素雰囲
気下室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去
し、残渣をエーテルで洗うと、アセトキシ−アミ
ノ酸トリフルオロアセテートが得られ、これはさ
らに精製することなく次の合成段階で使用でき
る。 実施例 ２ ａ） クロロホルム（250ml）中に１−エトキシ
カルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２，３−ジ
オン（5.0ｇ）、Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイン
エチルエステル（4.4ｇ）およびジブチル錫ジ
クロリド（380mg）が溶解した溶液を水分離器
を用いて18時間還流する。溶媒を減圧下で除去
して粗イミンを得る。この物質をメタノール
（250ml）およびナトリウムシアノボロハイドラ
イド（1.4ｇ）に溶かし、氷酢酸（45ml）を加
える。反応混合物を乾燥窒素雰囲気下18時間室
温で撹拌する。濃塩酸（15ml）を加え、反応混
合物を30分間室温で撹拌する。溶媒を減圧下に
除去し、残渣を希アンモニア水溶液（500ml）
とエーテル（300ml）間で分配する。さらにエ
ーテル（２×150ml）により水相を抽出し、集
めたエーテル溶液を飽和塩化ナトリウム（200
ml）、2N塩酸（200ml）および飽和塩化ナトリ
ウム（200ml）で洗う。エーテル溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると
粗生成物を異性体混合物として得る。この物質
を酢酸エチル／トルエン（１：４）を用いてフ
ラツシユクロマトグラフイーにより精製する
と、１−エトキシカルボニルメチル−３−〔１
−エトキシカルボニル−２−ベンジルチオ−
（1R）−エチルアミノ〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１−（3R，Ｓ）−ベンゾアゼピ
ン−２−オン（Ｒ，ＲおよびＲ，Ｓ異性体の混
合物として）が得られる。 α−ケトラクタム出発物質は次のように製造
される： ３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン（5.0
Kg）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（50
）中のカリウムｔ−ブトキシド（3.03Kg）へ
温度が5゜以下となるような速度で少しずつ加え
る。そして反応混合物を添加終了後１時間撹拌
する。テトラヒドロフラン（５）中にブロモ
酢酸エチル（4.38Kg）が溶解している液を、温
度が5゜以下となるようにしてゆつくり加える。
反応混合物を室温で一晩保存する。フイルター
助剤（ハイフロ1.5Kg）を加え、反応混合物を
過する。フイルターケーキをテトラヒドロフ
ランで洗い、集めたテトラヒドロフラン溶液を
蒸発乾固し、３−アジド−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−１−ベンゾアゼピン−２−オンを得る。
これはさらに精製することなく次の合成段階で
使用できる。３−アジド−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン（13.98
Kg）と炭素（1.3Kg）に担持された５％パラジ
ウムとを無水エタノール（57）中で混合した
反応物を水素３気圧下で５時間水素添加する。
圧力容器を１時間毎にガス抜きし、たまつた窒
素を除く。過により触媒を除き、エチルアル
コールで洗う。溶液を蒸発乾固すると３−アミ
ノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オンが得られる。 ｔ−ブチルニトリル（３ml）を、クロロホル
ム（1000ml）および酢酸（2.8ml）中に３−ア
ミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾ
アゼピン−２−オン（55ｇ）が溶解している液
へ撹拌しながら加える。反応混合物を窒素下に
3.5時間還流し、次いで0゜まで冷やす。撹拌を
続けながら、ｍ−クロロペル安息香酸（43.5
ｇ）を0.5時間の間に５回に分けて添加する。
反応混合物を室温まで温め、さらに1.5時間撹
拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（500ml）、濃アンモニア水（２×250ml）
および飽和ブライン（250ml）で洗う。有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭で処理し、
減圧下に蒸発すると油状物が得られ、これをエ
ーテルとともに磨粋すると、１−エトキシカル
ボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−２，３−ジオン
が得られる：融点112〜114゜。 ｂ） 同様にして、(S)−Ｓ−フエネチルシステイ
ンから、１−エトキシカルボニルメチル−３−
〔１−エトキシカルボニル−２−フエネチルチ
オ−（1R）−エチルアミノ〕２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−１−（3R，Ｓ）−ベンゾア
ゼピン−２−オンが得られる（米国特許第
3950542号）。 ｃ） 同様にして、(S)−Ｓ−フエニルシステイン
から１−エトキシカルボニルメチル−３−〔１
−エトキシカルボニル−２−フエニルチオ−
（1R）−エチルアミノ〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オ
ンが得られる〔エス・エイチ・ズバルスキイ
（Ｓ・Ｈ・Zbarsky）およびエル・ヤング
（Ｌ・Young）、J.Biol.Chem.151.211（1943）〕。 ｄ） 同様にして、１−エトキシカルボニルメチ
ル−３−〔１−エトキシカルボニル−３−メチ
ルチオ−（1S）−プロピルアミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン
−２−オンが得られる。 ｅ） 同様にして、Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンか
ら１−エトキシカルボニルメチル−３−〔１−
エトキシカルボニル−２−ベンジルオキシ−
（1S）−エチルアミノ〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１−（3S，Ｒ）−ベンゾアゼピ
ン−２−オンが得られる。 実施例 ： ａ） 水酸化ナトリウム水溶液（2N；4.8ml、2.1
モル当量）を、メタノール（30ml）中に１−エ
トキシカルボニルメチル−３−〔１−エトキシ
カルボニル−２−ベンジルチオ−（1R）−エチ
ルアミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン（2.1ｇ）
が溶解している液へ添加し、この溶液を室温で
18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を水（100ml）と酢酸エチル（100ml）の間で分
配する。水相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出
し、次いで濃塩酸でPH３に調整する。油状物が
分離する。酢酸エチル（50ml）を加え、混合物
を室温で30分間撹拌すると、結晶性固体の１−
カルボキシメチル−３−〔１−カルボキシ−２
−ベンジルチオ−（1R）−エチルアミノ〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−（3S）−
ベンゾアゼピン−２−オンが得られる：融点
213〜215゜（分解）；〔α〕_D＝−207.2゜（ｃ＝1.0，
DMF）。 ｂ） 同様にして、１−カルボキシメチル−３−
〔１−カルボキシ−２−フエニルエチルチオ−
（1R）−エチルアミノ〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１−（3S）−ベンゾアゼピン−
２−オンが得られる：融点197〜199゜（分解）；
〔α〕_D＝−46.1（ｃ＝0.83，DMF）。 ｃ） 同様にして、１−カルボキシメチル−３−
〔１−カルボキシ−２−フエニルチオ−（1R）−
エチルアミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オ
ンが得られる：融点206〜208゜（分解）；〔α〕_D＝
−110.8゜（ｃ＝0.72，DMF）。 ｄ） 同様にして、１−カルボキシメチル−３−
〔１−カルボキシ−３−メチルチオ−（1S）−プ
ロピルアミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オ
ンが得られる：融点236゜；〔α〕_D＝−169゜（ｃ＝
1.1，エタノール）。 ｅ 同様にして、１−カルボキシメチル−３−
〔１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−（1S）
−エチルアミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−１−（3S，Ｒ）−ベンゾアゼピン−
２−オン塩酸塩が得られる：融点68〜70゜（分
解）；〔α〕_D＝42゜（ｃ＝１，メタノール）。 実施例 ４ ａ） 水酸化カリウム水溶液（2N；１ml、0.95
モル当量）を、エタノール（30ml）中に１−エ
トキシカルボニルメチル−３−〔１−エトキシ
カルボニル−２−ベンジルチオ−（1R）−エチ
ルアミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−１−（3R，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オ
ン（1.0ｇ）が溶解した液へ添加し、この反応
混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下
に除去し、水（30ml）を残渣へ加える。この溶
液をエーテル（２×30ml）で抽出し、水相を濃
塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×20ml）で抽
出する。集めた酢酸エチル抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発し、残渣をジクロロメタ
ン（35ml）に再溶解する。この溶液を乾燥塩化
水素ガスで飽和させ、減圧下に溶媒を除く。残
渣をエーテルとともに粉砕すると、１−カルボ
キシメチル−３−〔１−エトキシカルボニル−
２−ベンジルチオ−（1R）−エチルアミノ〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−
（3R，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
が得られる：融点183〜185゜；〔α〕_D＝−13.2゜
（ｃ＝1.1，エタノール）、２個のジアステレオ
マー混合物。 ｂ） 同様にして、１−エトキシカルボニルメチ
ル−３−〔１−エトキシカルボニル−２−フエ
ニルチオ−（1R）−エチルアミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−（3R，Ｓ）−
ベンゾアゼピン−２−オンを加水分解すると、
１−カルボキシメチル−３−〔１−エトキシカ
ルボニル−２−フエニルチオ−（1R）−エチル
アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸
塩が得られる：融点120〜126゜（分解）；〔α〕_D＝
58.6゜（ｃ＝0.81，エタノール）。 ｃ） 同様にして、１−エトキシカルボニルメチ
ル−３−〔１−エトキシカルボニル−３−メチ
ルチオ−（1S）−プロピルアミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オンの加水分解により、１−カルボ
キシメチル−３−〔１−エトキシカルボニル−
３−メチルチオ−（1S）−プロピルアミノ〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−
（3S）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩が得
られる。 ｄ） 同様にして、１−カルボキシメチル−３−
〔１−エトキシカルボニル−２−ベンジルオキ
シ−（1S）−エチルアミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−１−（3R，Ｓ）−ベンゾア
ゼピン−２−オン塩酸塩が得られる：融点198
〜201゜；〔α〕_D＝3゜（ｃ＝１，メタノール）。 実施例 ５ 前述の実施例の１つに記載したと同様の方法を
用い、出発物質としてＮ−（ε）−ベンゾイル−Ｌ
−リシンから、１−カルボキシメチル−３−〔１
−エトキシカルボニル−５−ベンゾイルアミノ−
（1S）−ペンチルアミノ〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２
−オン塩酸塩が得られる：融点107〜109゜；〔α〕_D
＝−80℃（ｃ＝１，メタノール）。 実施例 ６ 前述の実施例に記載した方法にしたがつて、式
Ａ中Ｘが水素原子２個を表わし、R²ないしR⁵
が水素原子を表わし、R⁶がヒドロキシ基または
エトキシ基を表わし、R⁷がヒドロキシ基を表わ
す次のような化合物が、有利にはそのＳ，Ｓ異性
体として製造される： 化合物 R¹ 誘導体 6a エトキシカルボニルメチル 6b メチルチオエチル 6c ４−ベンゾイルアミノブチル 6d ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
ヘキサヒドロ−ブチル 6e フエノキシエチル 6f フエニルチオエチル 6g ヒドロキシメチル 出発物質： 6a−Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル 6b−メチオニンエチルエステル 6c−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−リシンエチルエステ
ル 6d−Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リシンエチルエステル 6e−４−フエノキシ−２−アミノ酪酸エチル 6f−４−フエニルチオ−２−アミノ酪酸エチル 6g−Ｌ−セリンエチルエステル 実施例 ７ ａ） メタノール（60ml）に３−〔（５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボ
ニル）−ペンチルアミノ〕−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−ベンゾアゼピン−２−オン（異性体Ａ：
1.5ｇ）が溶解している0゜の溶液へ５％水酸化
ナトリウム水溶液（５ml）を加え、反応混合物
を室温で18時間撹拌する。この溶液を2N塩酸
で酸性化し、溶液を蒸発乾固する。得られた白
色固形物を塩化メチレン（30ml）と一緒に撹拌
し、残つた固形物を去する。この物質を塩化
メチレン（30ml）と一緒に撹拌し、過する。
塩化メチレン溶液を合わせ、蒸発し、得られた
固形物をエーテルとともに粉砕し、過する
と、３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−カルボキシ）−ペンチルアミノ〕−１−
カルボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩
酸塩（異性体Ａ）が得られる：融点123゜〜
126゜；〔α〕_D＝106゜（ｃ＝１，メタノール）。 ｂ） 同様にして、３−〔（５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−メトキシカルボニル）−
ペンチルアミノ〕−１−エトキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）か
ら３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−カルボキシ）−ペンチルアミノ〕−１−カ
ルボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸
塩（異性体Ｂ）が得られる：融点107〜110゜；
〔α〕_D＝−88゜（ｃ＝1.26，メタノール）；Ｓ，Ｓ
−立体化学。 出発物質は次のようなして製造される： クロロホルム（160ml）に３−アミノ−１−
エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２
−オン（８ｇ）、酢酸（0.4ml）および亜硝酸オ
ーブチル（4.5ml）が溶解した液を２時間還流
し、室温まで冷却する。ｍ−クロロ過安息香酸
（6.0ｇ）を撹拌しながら少しずつ加え、さらに
30分間撹拌を続ける。溶液を、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（100ml）、2N塩酸（50ml）およ
び水（50ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル／
石油エーテル（沸点60〜80゜）とともに粉砕す
ると、黄色固形物のα−ケトラクタム（融点
108〜110゜、さらに精製することなく次の段階
で使用）、すなわち１−エトキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
１−ベンゾアゼピン−２，３−ジオンが得られ
る。 塩化メチレン（600ml）に１−エトキシカル
ボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１−ベンゾアゼピン−２，３−ジオン
（11ｇ）、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルリ
シンメチルエステル塩酸塩（14ｇ）、トリエチ
ルアミン（６ml）およびジブチル錫ジクロリド
（0.7ｇ）が溶解している液へ、４Å分子篩（50
ｇ）を加える。反応混合物を撹拌し、40時間撹
拌する。室温まで冷却後、反応混合物をセライ
トを通して過し、減圧下に溶媒を除く。残渣
をメタノール（750ml）と酢酸（28ml）に溶か
す。５分後、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（0.36ｇ）を加え、反応混合物を室温で72時
間撹拌し、次いで濃塩酸（10ml）を加えて酸性
化する。溶液を蒸発乾固すると油状物が得ら
れ、これを溶媒系として酢酸エチル／トルエン
（９：１）を用いたフラツシユクロマトグラフ
イーにより分離する。２つの分離した留分が得
られる；すなわち、 ａ） ３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メトキシカルボニル）−ペンチルアミ
ノ〕−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オン（異性体Ａ）；R_f＝0.7、NMR
（CDCl₃）1.47（ｍ，5H）、3.16（ｍ，4H） ｂ） ３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メトキシカルボニル）−ペンチルアミ
ノ〕−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オン（異性体Ｂ）；R_f＝0.6、NMR
（CDCl₃）1.30（ｍ，5H）、3.06（ｍ，4H） 実施例 ８ メタノール（580ml）に３−〔（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニ
ル）−（1S）−ペンチルアミノ〕−１−エトキシカ
ルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オン
（異性体Ｂ，22.6ｇ）および1N水酸化ナトリウム
（84ml）が溶解している液を、窒素下で19時間室
温にて撹拌する。この溶液を濃縮し、残渣を水
（300ml）とエーテル（300ml）との間で分配させ
る。有機相を分離し、水相をエーテル（300ml）
で再度洗う。次いで水相を濃塩酸で酸性化してPH
2.0にすると、生成物がゆつくり晶出する。得ら
れた固形物を減圧過により採取し、水で十分洗
い、乾燥すると、３−〔（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−カルボキシ）−（1S）−ペンチ
ルアミノ〕−１−カルボキシメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−１−（3S）−ベンゾアゼ
ピン−２−オンが得られる。：融点216〜218゜（分
解）。 実施例 ９ 乾燥塩化水素ガスを、TLC分析が出発物質の
残存を示さなくなるまで、酢酸エチル（150ml）
に３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（1S）−ペン
チルアミノ〕−１−エトキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−（3S）
−ベンゾアゼピン−２−オン（2.8ｇ）が溶解し
た液中へ泡状に導びく。溶媒を減圧下に除き、残
渣をエーテルとともに粉砕すると、３−〔（５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−カルボキ
シ）−（1S）−ペンチルアミノ〕−１−エトキシカ
ルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オン塩
酸塩が得られる：融点124〜126゜（分解）；〔α〕_D＝
−116゜（ｃ＝１，メタノール）。 出発物質は次のようにして製造されれる： 出発物質３−〔（５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
（1S）−ペンチルアミノ〕−１−エトキシカルボニ
ルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−１−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オンは、実
質的に実施例７の方法にしたがつて、１−エトキ
シカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２，３−ジオ
ンとＮ−ε−ベンジルオキシカルボニルリシンｔ
−ブチルエステルとを縮合させることにより得ら
れる。 出発物質１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾア
ゼピン−２，３−ジオンは次のようにして製造さ
れる： ３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−ベンゾアゼピン−２−オン（5.0Kg）を、窒
素下にて、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の
カリウムｔ−ブトキシド（3.03Kg）へ、温度5゜以
下となるような速度で少しずつ加え、反応混合物
を添加終了後１時間撹拌する。テトラヒドロフラ
ン（５）にブロモ酢酸エチル（4.38Kg）が溶解
した液をゆつくり加え、温度を5゜以下に保つ。次
いで、反応混合物を室温で一晩貯蔵する。過助
剤（ハイフロ1.5Kg）を加え、反応混合物を過
する。フイルターケーキをテトラヒドロフランで
洗い、合わせたテトラヒドロフラン溶液を蒸発乾
固し、３−アジド−１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−
ベンゾアゼピン−２−オンを得る。これはさらに
精製することなく次の段階で使用される。 無水エタノール（57）中の３−アジド−１−
エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オ
ン（13.98Kg）と炭素（３Kg）に担持された５％
パラジウムとの反応混合物を、水素３気圧下で５
時間水素添加する。圧力容器を１時間毎にガス抜
きし、溜まつた窒素を除く。過して触媒を除
き、エタノールで洗う。溶液を蒸発乾固すると、
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ゾアゼピン−２−オンが得られる。 クロロホルム（1000ml）と酢酸（2.8ml）中に
３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ゾアゼピン−２−オン（55ｇ）が溶解している液
へ、亜硝酸ｔ−ブチル（31ml）を加える。反応混
合物を窒素下3.5時間還流し、次いで0゜まで冷却
する。撹拌を続けながら、ｍ−クロロ過安息香酸
を0.5時間の間に５回に分けて加える。反応混合
物を室温まで温め、さらに1.5時間撹拌する。反
応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（500
ml）、濃アンモニア水（２×250ml）、飽和ブライ
ン（250ml）で洗う。有機溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、木炭で処理し、減圧下に蒸発すると油
状物が得られ、これをエーテルとともに粉砕する
と、１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピ
ン−２，３−ジオンが得られる：融点112〜114゜。 実施例 10 前述の実施例にしたがつて、Ｎ−ε−ベンジル
オキシカルボニルリシンメチルエステルと１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２，
３−ジオン（融点106〜108゜）とを縮合させるこ
とにより、３−〔（５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−メトキシカルボニル）−（1S）−ペン
チルアミノ〕−１−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１
−（3S）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩が得
られる：融点61〜63゜、〔α〕_D＝−58゜（ｃ＝１，メ
タノール）。前述した方法を用いて、３−アミノ
−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−１−ベンゾア
ゼピン−２−オンの酸化によりα−ケトラクタム
が製造される。 実施例 11 数種の３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−ペンチルアミノ〕−ジエステルを選択的に
加水分解して相当する１−カルボキシメチル化合
物を得るために用いられる方法は次のようであ
る： ジエステルをエタノールに溶かし、水酸化カリ
ウム水溶液１モル当量で処理し、反応混合物を室
温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、こ
の残渣へ水を加える。水溶液をエーテルで洗い、
塩酸で酸性化すると遊離アミノ酸が生じ、これを
抽出により単離し、塩酸塩へ転化する。 次の化合物が製造される： ａ） ３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メトキシカルボニル）−（1S）−ペンチ
ルアミノ〕−１−カルボキシメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−（3S）−ベン
ゾアゼピン−２−オン塩酸塩；融点102〜
104゜；〔α〕_D＝−116゜（ｃ＝１，メタノール）；相
当する１−エトキシカルボニルメチル誘導体の
加水分解より。 ｂ） ３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−エトキシカルボニル）−（1S）−ペンチ
ルアミノ〕−１−カルボキシメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１−（3S）−ベン
ゾアゼピン−２−オン塩酸塩；融点104〜
1066゜；〔α〕_D＝−113゜（ｃ＝１，メタノール）；
相当する１−エトキシカルボニルメチル誘導体
の加水分解より。 実施例 12 実施例１の有効成分の10mgを各々含有する錠剤
10000個の製造： 配合例： ５−アセトキシ−１−カルボキシメチル−３−
(S)−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩
酸塩 100.00ｇ ラクトース 1157.00ｇ トウモロコシ澱粉 75.00ｇ ポリエチレングリコール6000 75.00ｇ タルカムパウダー 75.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 18.00ｇ 精製水 適量 方法： 全部の粉末を開口部0.6mmのスクリーンに通す。
次いで、医薬物質、ラクトース、タルク、ステア
リン酸マグネシウムおよび半量の澱粉を適当なミ
キサーで混合する。澱粉の残りの半量を水40mlに
懸濁させ、水150ml中にポリエチレングリコール
が溶解している沸騰溶液へこの懸濁液を加える。
生成したペーストを粉末へ加え、必要に応じてさ
らに水に加えて造粒する。粒状物を一晩35゜で乾
燥し、開口部1.2mmのスクリーンで砕き、凹型パ
ンチを用いて直径6.4mmの錠剤に圧縮し、上面を
２等分する。 上述したようにアンジオテンシンによる血圧
上昇反応の阻害を、ラツトにおける生体内試験で
測定する。試験化合物は経口投与される。次の表
により、医薬物質投与４時間後のＡ阻害率
（％）が明らかである：

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、 R^AおよびR^Bは、それぞれ次式： 【式】および【式】 で表わされる基を表わし、 R^Oはカルボキシ基または官能基で変性された
   カルボキシ基を表わし、 R¹は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
   アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
   キル基、アシルアミノ低級アルキル基、モノ−も
   しくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基、
   低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低
   級アルキル基、エステル化カルボキシ低級アルキ
   ル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カ
   ルバモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
   低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル
   基、アリール−（チオ−、スルフイニル−もしく
   はスルホニル−）低級アルキル基、アリール−Ｎ
   −低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリ
   ールアミノ低級アルキル基を表わし、 R²は水素原子または低級アルキル基を表わし、 R³およびR⁴は互いに独立して水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリ
   フルオロメチル基を表わすか、または R³およびR⁴は一緒になつて低級アルキレンジ
   オキシ基を表わし、 R⁵は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｘはオキソ基、水素原子２個または水素原子１
   個とヒドロキシ基もしくはアシル化ヒドロキシ基
   １個を表わし、 炭素環式環はヘキサヒドロ環または６，７，
   ８，９−テトラヒドロ環を表わしてもよく、 ただしR¹が水素原子、低級アルキル基、アミ
   ノ低級アルキル基、アリール基、アリール低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
   ル低級アルキル基を表わす場合にはＸは１個が水
   素原子であり１個がアシル化ヒドロキシ基を表わ
   す。） で表わされる化合物およびこれら化合物すべての
   塩ならびに立体異性体。 ２ 次式Ａ： （式中、 炭素環式環ヘキサヒドロ環でもよく； R¹は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
   アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
   キル基、アシルアミノ低級アルキル基、モノ−も
   しくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基、
   低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低
   級アルキル基、エステル化カルボキシ低級アルキ
   ル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カ
   ルバモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
   低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル
   基、アリールチオ低級アルキル基、アリール−Ｎ
   −低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリ
   ールアミノ低級アルキル基を表わし、 R²およびR⁵は水素原子または低級アルキル基
   を表わし、 R³およびR⁴は水素原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒ
   ドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基を表わすか、または R³およびR⁴は一緒になつて低級アルキレンジ
   オキシ基を表わし； Ｘはオキソ基、水素原子２個または特許請求の
   範囲第１項記載の条件付きでヒドロキシ基もしく
   はアシル化ヒドロキシ基１個と水素原子１個を表
   わし； R⁶およびR⁷は独立してヒドロキシ基、アミノ
   基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、
   低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、
   低級アルカノイルオキシメトキシ基、（アミノ、
   モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボ
   キシまたは低級アルコキシカルボニル）低級アル
   コキシ基を表わす。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物
   またはその塩。 ３ 式Ａ中R¹が水素原子、低級アルキル基、
   アミノ低級アルキル基、アリール低級アルコキシ
   カルボニルアミノ低級アルキル基またはアリール
   低級アルキル基（基中、アリールは非置換フエニ
   ルまたは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子も
   しくはトリフルオロメチル基でモノ置換されたフ
   エニルを表わす。）を表わし；R²およびR⁵が水素
   原子または低級アルキル基を表わし；R³および
   R⁴が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
   を表わし；またはR³およびR⁴が一緒になつて低
   級アルキレンジオキシ基を表わし；Ｘがオキソ基
   または水素原子２個、または特許請求の範囲第１
   項記載の条件の場合にはＸの意味にしたがつて制
   限された形でヒドロキシ基または低級アルカノイ
   ルオキシ基１個と水素原子１個を表わし；R⁶お
   よびR⁷が独立してヒドロキシ基、アミノ基、低
   級アルコキシ基、フエニル低級アルコキシ基、低
   級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基を表わ
   す特許請求の範囲第２項記載の化合物；その塩；
   または炭素環式環がヘキサヒドロ環である化合
   物。 ４ 式Ａ中R¹が水素原子、低級アルキル基、
   ω−アミノ低級アルキル基、ω−アリールメトキ
   シカルボニルアミノ低級アルキル基、アリール低
   級アルキル基（基中、アリールは非置換フエニル
   または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子もし
   くはトリフルオロメチルによりモノ置換されたフ
   エニルを表わす。）を表わし；R²およびR⁵が水素
   原子または低級アルキル基を表わし；R³が水素
   原子を表わし；R⁴が水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフル
   オロメチル基を表わし；Ｘがオキソ基、水素原子
   ２個または、特許請求の範囲第１項記載の条件の
   場合にはＸの意味にしたがつて制限された形でヒ
   ドロキシまたは低級アルカノイルオキシ基１個と
   水素原子１個を表わし；R⁶およびR⁷が独立して
   ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、フ
   エニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
   ニル低級アルコキシ基を表わす特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物；その塩または式中炭素環式環
   がヘキサヒドロ環である化合物。 ５ 式Ａ中R¹が水素原子、メチル基、エチル
   基、イソプロピル基、ω−アミノプロピル基、ω
   −アミノブチル基、ω−（ベンジルオキシカルボ
   ニルアミノ）プロピル基、ω−（ベンジルオキシ
   カルボニルアミノ）ブチル基、アリール−（メチ
   ル、エチル、プロピル）基（基中、アリールは非
   置換フエニルまたはメチル、ヒドロキシ、メトキ
   シ、メチレンジオキシ、アセトキシ、塩素原子ま
   たはトリフルオロメチル基により置換されたフエ
   ニルを表わす。）を表わし、R²およびR⁵が水素原
   子またはメチル基を表わし、R³およびR⁴が水素
   原子、メトキシ基、メチル基、塩素原子またはト
   リフルオロメチル基を表わし、Ｘがオキソ基、水
   素原子２個、または特許請求の範囲第１項記載の
   条件の場合にはＸの意味にしたがつて制限された
   形でヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ
   基１個と水素原子１個を表わし、R⁶およびR⁷が
   独立してヒドロキシ基、アミノ基、エトキシ基、
   メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシカルボ
   ニルメトキシ基またはピバロイルオキシメトキシ
   基を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物；
   その塩または式中炭素環式環がヘキサヒドロ環で
   ある化合物。 ６ 次式Ｂ： （式中、ｎは１〜４の整数を表わし、R⁸はベ
   ンジルオキシカルボニルアミノ基を表わし、R⁶
   およびR⁷は独立してヒドロキシ基、炭素原子４
   個までの低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、
   アミノ基を表わす。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、またはその塩、または式中炭素環式環がヘキ
   サヒドロ環である化合物。 ７ 次式Ｃ： （式中、Ｓはキラリテイを表わし、ｎは１〜４
   の整数を表わし、R⁸はベンジルオキシカルボニ
   ルアミノ基を表わし、R⁶およびR⁷は独立してヒ
   ドロキシ基、炭素原子４個までの低級アルコキシ
   基、ベンジルオキシ基、アミノ基を表わす。）で
   表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物；
   またはその塩。 ８ ５−アセトキシ−１−カルボキシメチル−３
   −(S)−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
   プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
   ロ−1H−１−ベンゾアゼピン−２−オンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
   塩。 ９ ３−〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
   −１−カルボキシ）−ペンチルアミノ〕−１−カル
   ボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   1H−１−ベンゾアゼピン−２−オンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 １０ 医薬として許容されうる担体と混合または
   合わせて次式： （式中、 R^AおよびR^Bは、それぞれ次式： 【式】および【式】 で表わされる基を表わし、 R⁰はカルボキシ基または官能基で変性された
   カルボキシ基を表わし、 R¹は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
   アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
   キル基、アシルアミノ低級アルキル基、モノ−も
   しくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基、
   低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低
   級アルキル基、エステル化カルボキシ低級アルキ
   ル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カ
   ルバモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
   低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル
   基、アリール−（チオ−、スルフイニル−もしく
   はスルホニル−）低級アルキル基、アリール−Ｎ
   −低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリ
   ールアミノ低級アルキル基を表わし、 R²は水素原子または低級アルキル基を表わし、 R³およびR⁴は互いに独立して水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリ
   フルオロメチル基を表わすか、または R³およびR⁴は一緒になつて低級アルキレンジ
   オキシ基を表わし、 R⁵は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｘはオキソ基、水素原子２個または水素原子１
   個とヒドロキシ基もしくはアシル化ヒドロキシ基
   １個を表わし、 炭素環式環はヘキサヒドロ環または６，７，
   ８，９−テトラヒドロ環を表わしてもよく、 ただしR¹が水素原子、低級アルキル基、アミ
   ノ低級アルキル基、アリール基、アリール低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
   ル低級アルキル基を表わす場合にはＸは１個が水
   素原子であり１個がアシル化ヒドロキシ基を表わ
   す。） で表わされる化合物またはこれら化合物すべての
   塩を含んでなるアンギオテンシン転化酵素阻害活
   性を有する医薬製剤。 １１ 次式： （式中、 R^AおよびR^Bは、それぞれ次式： 【式】および【式】 で表わされる基を表わし、 R⁰はカルボキシ基または官能基で変性された
   カルボキシ基を表わし、 R¹は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級
   アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
   キル基、アシルアミノ低級アルキル基、モノ−も
   しくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基、
   低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低
   級アルキル基、エステル化カルボキシ低級アルキ
   ル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カ
   ルバモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
   低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル
   基、アリール−（チオ−、スルフイニル−もしく
   はスルホニル−）低級アルキル基、アリール−Ｎ
   −低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリ
   ールアミノ低級アルキル基を表わし、 R²は水素原子または低級アルキル基を表わし、 R³およびR⁴は互いに独立して水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリ
   フルオロメチル基を表わすか、または R³およびR⁴は一緒になつて低級アルキレンジ
   オキシ基を表わし、 R⁵は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｘはオキソ基、水素原子２個または水素原子１
   個とヒドロキシ基もしくはアシル化ヒドロキシ基
   １個を表わし、 炭素環式環はヘキサヒドロ環または６，７，
   ８，９−テトラヒドロ環を表わしてもよく、 ただしR¹が水素原子、低級アルキル基、アミ
   ノ低級アルキル基、アリール基、アリール低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
   ル低級アルキル基を表わす場合にはＸは１個が水
   素原子であり１個がアシル化ヒドロキシ基を表わ
   す。） で表わされる化合物またはこれら化合物すべての
   塩ならびに立体異性体の製造方法であつて、 次式： （式中、炭素環式環はヘキサヒドロ環または
   ６，７，８，９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ，
   R^B，R³，R⁴およびR⁵は上述で定義した意味を有
   する。）で表わされる化合物において、次式
   Ａ： R^A−Ｚ （Ａ） （式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシ基を
   表わし、R^Aは上述で定義した意味を有する。）で
   表わされる化合物、または次式： R¹−CO−R⁰ （） （式中、R¹およびR⁰は上述で定義した意味を
   有する。）で表わされる化合物を用いて、残基Ｘ，
   R^B，R³およびR⁴のいずれか１つに存在してもよ
   い第一アミノ基および第二アミノ基および／また
   は場合によりヒドロキシ基および／またはオキソ
   基のいずれも一時的に保護しつつ、還元剤の存在
   下で、および／またはアルキル化剤中でアルキル
   化することによりR^Aを導入し、次いで 所望により、式で表わされる得られた化合物
   を式で表わされる他の化合物へ転化し、およ
   び／または所望により塩形成性を有する得られた
   式で表わされる化合物をその塩に転化したり、
   または得られた塩を別の塩へ転化したり、または
   遊離化合物をそのような塩から遊離したり、およ
   び／または必要に応じて得られた式で表わされ
   る化合物の立体異性体混合物からキラリテイ少な
   くとも１個について特定の立体配置を有する光学
   異性体を濃厚にすることからなる前記製造方法。