PT98220B - Processo para a preparacao de novos 2,6-di-alquil-4-silil-fenois - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS 2f6-DI-ALQUIL-4-SILILFENÔIS”
ANTECEDENTES' PA INVENÇÃO
A aterosclerose, quando manifestada na sua maior complicação clínica, a isquemia cardíaca, continua a ser a principal causa da morte nos países industrializados. Presen temente, sabe-se que a aterosclerose pode começar por uma le são local do endotélio arterial seguida da proliferação das células musculares lisas das artérias desde a camada média até â camada íntima com deposição de lípidos e acumulação de células espumosas na lesão. Ã medida que a placa aterosclerõtica se desenvolve, provoca a oclusão progressiva, cada vez mais, dos vasos sanguíneos afectados e pode, eventualmente, conduzir à isquemia ou ao enfarte. Por conseguinte, é desejável proporcionar métodos de inibição da progressão da ateros clerose em doentes que deles necessitem.
Existe presentemente um grande conjunto de provas de que ahipercolesterolémia ê um importante factor de risco associado à doença cardíaca» Por exemplo, em Dezembro de 1984, no National Institute of Health Consensus Development Conference Panei, concluíu-se que a diminuição dos níveis do cole_s terol no sangue, determinadamente elevados (especialmente níveis sanguíneos de colesterol de lipoproteínas de baixa densi dade) poderá reduzir o risco de ataques cardíacos devidos a insuficiência coronária
-2Tipicamente, o colesterol ê transportado no sangue dos animais de sangue quente em certos complexos lipo-protei cos, tais como os quilomicrons, lipoprotelnas de densidade muito baixa, CVLDL), lipoprotelnas de baixa densidade (LDL) e lipoprotelnas de alta densidade (HDL), É opinião generaliza da que as funções LDL, dum certo modo, originam directamente a deposição do colesterol LDL, nas paredes dos vasos sanguíneos e que as funções HDL, dum certo modo, originam a remoção do colesterol HDL da parede dos vasos e o seu transporte para o fígado onde é metabolisado £ Brown e Goldstein, Ann. Rev, Biochem., 52 (1983) 223; Miller, Ann. Rev. Med., 31 (1980)
V' Por exemplo, em vãrios estudos epidemidogicos, os níveis de colesterol LDL correlacionam-se bem com o risco da insuficiência coronária enquanto os níveis de colesterol HDL estão inversamente associados ã insuficiência coronária /Pat ton et al,, Clin. Chem., 29,(1983) 1890 Aceita-se geralmen te entre os entendidos na matéria que a redução dos niveis do colesterol LDL anormalmente elevados seja uma terapêutica eficaz, não apenas no tratamento da hipercolesterolémia, mas também no tratamento da aterosclerose.
Além disso, há evidência baseada nas observações labora toriais e em animais de que a peroxidação dos lípidos LDL, tal como as porções dos ãcidos gordos insaturados dos ésteres do colesterol LDL e dos fosfollpidos, facilita a acumulação do co lesterol nos monocitos/raacrõfagos que, eventualmente, se trans formam em células espumosas e se depositam no espaço subendotelial das paredes dos vasos, A acumulação das células espumosas nas paredes dos vasos ê reconhecida como um acontecimento precoce na formação de uma placa aterosclerotica, Assim, pensa-se que a peroxidação dos lípidos LDL, ê um prê-requisito importante para facilitar a acumulação do colesterol nas pare des dos vasos e a subsequente formação de uma placa ateroscle rõtica, Por exemplo, tem sido mostrado que os monocitos/macrõ fagos captam e degradam o LDL natural em proporções relativamente baixas e sem acumulação acentuada de colesterol. Em con traste, o LDL oxidado ê captado por esses monocitos/macrôfagos em muito mais elevadas proporções e com acumulação acentua da de colesterol f Parthasarathy et al-, J. Clin. Irivest., 77/1986) 641É desejável, por conseguinte, proporcionar me todos de inibição da peroxidação dos lipidos LDL a doentes que necessitem deles.
A presente invenção diz respeito a certos 2,6-di-alquil-4-silil-fenóis que são úteis como inibidores da peroxida ção dos lípidos LDL e como agentes anti-aterosclerõticos.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO
A presente fórmula geral invenção proporciona novos compostos de
os símbolos Rp, R2, R3 e R4 representam, cada um, in na qual dependentemente, um grupo alquilo C^-Cg.; o símbolo Z representa um grupo tio, oxi ou metileno j o símbolo A representa um grupo alquileno e o símbolo Rg representa um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral ~(CH2)n~Ar na qual o símbolo n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 e o símbolo Ar representa um grupo fenilo ou naftilo comportando, eventualmente, um a três substituintes escolhidos entre ãtomos de cloro e de flúor e grupos hidroxi, metoxi, etoxi ou alquilo C]_-Cg«
A presente invenção proporciona um método de inibição da peroxidação dos lípidos LDL em doentes que necessitem dele, que consiste em administrar a esses doentes uma quantidade eficaz anti-oxidante de um composto de fórmula geral (1).
Além disso, a presente invenção proporciona um meto do de inibição da progressão da aterosclerose em doentes que dele necessitem e que consiste em administrar a esses doentes uma quantidade eficaz anti-aterosclerôtica de um composto de fõrrnula geral (1) ,
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Usada aqui a designação alquilo C^-Cg refere-se a um radical hidrocarbonado saturado, de cadeia cíclica, linear ou ramificada, com 1 a 6 ãtomos de carbono. Incluídos no âmbi to deste termo estão os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclohexilo e similares.
fc
De igual modo, a designação alquileno C^-C^ tefere-se a um radical hidrocarbonado saturado de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono. Estão incluídos no âmbito deste termo os grupos metileno, 1,2-etano-diilo, 1,1-etano-dillQ, 1,3-propano-diilo, 1,2 -propano-diilo, 1,3-butano-diilo, 1,4-butano-diilo e similares.
Nos casos em gue o símbolo R^ representa um radical -(CHg) -(Ar), o grupo -(CHg) - é um radical hidrocarbonado saturado, de cadeia linear, 0 símbolo n define-se como zero ou um número inteiro de 1 a 3. 0 grupo -(CHg) - θ assim uma ligação ou um grupo metileno, 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo. 0 símbolo -(Ar) representa um radical arilo, definido como um grupo fenilo ou naftilo, eventualmente substituído. Nos casos em gue -(Ar) representa um radical arilo substituído, o grupo fenilo ou naftilo pode comportar 1 a 3 substituintes em qualquer posição que de outro modo seria ocupada por um ãto mo de hidrogénio. Os substituintes são. escolhidos no grupo constituído por átomos de cloro e de flúor e grupos hidroxi, metoxi, etóxi e alquilo C^-Cg. Estão especificamente incluídos no âmbito do termo -(CHg)^-(Ar) os grupos: fenilo? naftilo? fenilmetilo? feniletilo? 3,4,5-trihidroxifenilo? 3,4,5-trimetoxifenilo? 3,4,5-trietoxifenilo? 4-clorofenilo? 4-metilfenilo? 3,5-di-tert.-butil-4-hidroxifenilo? 4-fluorofenilo; 4-cloro-1—naftilo? 2-metil-l-naftilmetilo; 2-naftilmetilo? 4-clorofenilmetilo? 4-tert-butilfenilo? 4-tert-butilfenilmetilo e similares ,
Os compostos de formula geral (1) podem ser preparados mediante processos e técnicas bem conhecidos pelos entendidos na matéria. Um esquema de síntese geral, para a prepara/ /-6ção de compostos de fórmula geral (1), na qual o símbolo z re presenta um átomo de enxofre ou de oxigénio, estã indicado no Esquema A, em que todos os substituintes, a menos que se indi que doutro modo, têm os significados definidos antes.
ESQUEMA A
Z ’ = s ou O
X = cloro ou bromo
Em geral, um fenol de estrutura la pode preparar-se por meio da reacção do 2,6-dialquil-4-mercaptofenol ou de 2,6'dialquil-hidroquinona apropriados, de estrutura 2_ (ou derivados protegidos apropriados) com uma base não nucleófila, tal como hidreto de sõdio ou carbonato de potássio, e o halogenoaj. quilenossilano apropriado de estrutura 3_, tal como o cloroalquilenossilano apropriado, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como dimetilformamida ou dimetilacetamida.
Qs compostos iniciais para utilização no processo de síntese geral, descrito no Esquema A, estão facilmente disponíveis para qualquer dos entendidos na matéria. Por exemplo,
7determinados compostos iniciais fenólicos para vários compostos de fórmula geral (1)r na qual o símbolo z representa um atomo de enxofre, tal como 2,6-di'-tért-butil—4-mercaptofenol, estão descritos nas patentes de invenção norte-americana n° 3 576 883, norte americana n? 3 952 064 e norte-americana n9 3 479 407 e no pedido de patente de invenção japonesa n? 73-28425. Também, compostos iniciais silílicos para vários compostos de fórmula geral (1), tais como iodeto de (trimetilsilil) -metilo, brometo de (trimetilsilil)-metilo, cloreto de (trimetilsilil)-metilo e (1-cloropropil)trimetiIsilano, estão descritos em Syntheses, £(1988) 318-319 e em J.Am, Chem. Soc., 105(1983) 5665-5675.
Nos casos em que a função 1-fenol de um composto de estrutura 2 pode reagir com os compostos de estrutura _3, nas condições da reacção, a função 1-fenol do composto de estrutu ra 2 pode ser bloqueada com agentes bloqueadores de fenol con yencionais qua são bem conhecidos na técnica. A selecção e a utilização de grupos bloqueadores particulares são bem conhecidos por qualquer entendido na matéria. Em geral, deverão es colher-se os grupos bloqueadores que protejam adequadamente o fenol em questão durante os passos subsequentes de síntese e que sejam facilmente removíveis sob condições que não causem degradação do composto desejado,
Sao exemplos de grupos protectores fenólicos apropria dos; éteres, tais como éter metoximetílico, 2-metoxietoximetí lico, tetra-hidropiranílico, t-butílico e benzilico? éteres silílicos, tais como éter trimetilsilílico e t-butildimetilsilílico? ésteres, tais como acetato e benzoato; carbonatos, tais como metilcarbonato e benzilcarbonato? assim como sulfonatos, θ' tais como metanossulfonato e toluenossulfonato,
Nos casos em que os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um grupo t-butilo, a reacção do Esquema A pode efectuar-se convenientemente sem o bloqueio da função 1-fenol,
Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas, como se descreveu no Esquema A, Entenda-se gue estes exemplos são apenas ilustrativos e nao limitam o âmbito da presente in venção, sob qualquer aspecto. Utilizados aqui, os termos seguintes têm as significações indicadas: g refere-se a gramas; mmole refere-se a milimoles; ml refere-se a mililitros; pe refere-se a ponto de ebulição; °C refere-se a graus Celsíus; mmHg refere-se a milímetros de mercúrio; pf refere-se a ponto de fusão; e mg refere-se a miligramas; ’^ιΜ refere-se a micromolar; e ^.g refere-se a microgramas:
EXEMPLO 1
2,6-di-t-butil-4-/* (dimeti.lfeni.lsiIii) -metil. y-t.io.-f.en.ol
Misturam-se 2,4 g (10 mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-mercaptofenol,l,4 (10 mmoles) de carbonato de potássio, 1,9 g (10 mmoles) de clorometildimetilfenilsilano e 50 ml de dimetil formamida e agita-se durante a noite â temperatura ambiente sob atmosfera de argon. Dilui-se a mistura com agua arrefecida com gelo e extrai-se com éter etílico. Lava-se a camada etérea com agua e depois com uma solução concentrada de cloreto de sodio, filtra-se através de fluorosil-Na25Q4 e eyapora-se para se obter um õleo cor de laranja (3,5g), Purifica-se o com posto, primeiro por destilação (p.e: 160 -170 C 0,1 mmHg), depois por cromatografia de gel de sílica (CCl^zCHCl^/l:1) para
se obterem 2,3 g (59%) do composto em título, sol a forma de um óleo ligeiramente amarelo que cristaliza lentamente para originar um sólido branco, com aspecto de cera,
Anãl. calc. para C^EL^QSSi,· 071,44; H-8,86; 5-8,29;
Encontrado: 071,14; H-8,86; S-7,98,
EXEMPLO 2
2,6-di-t-buti1-4-^*. (dimeti Idade cilsi.li.1) -metil tio-fenol **· o o primeiro por destilação (180 -200 c
Misturam-se 2,6-di-t-butil-4-mercaptofenol (2,4 g; 10 mmoles), 1,7 g(12,3 mmoles) de carbonato de potássio, 2,8g (10 mmoles) de clorometildodecildimetilsilano e 50 ml de dime tilformamida e agita-se durante a noite à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon. Dilui-se a mistura com ãgua arrefecida com gelo, acidifica-se com ãcido clorídrico aquoso e extrai-se com êter etílico. Lava-se a camada etérea com ãgua, depois com uma solução concentrada de cloreto de sódio, filtra-se através de fluorosil-Na2S04 e evapora-se para se obter um semi-sólido cor de laranja (4,0g). Purifica-se o composto, 0,1 mmHg) e depois por cromatografia de gel de sílica (CCl^) para se obter o composto em título, sob a forma de um óleo incolor que cristaliza lentamente.
Anãl. calc, para C2gH,-4QSSi; C-72,73; H-11,37; S-6,70;
Encontrado; C-71,26; H-11,34; S-6,93, /
-ζ-10EXEMPLQ 3 .2,6.-di-t-b.uti 1.-.4.-/- (trime.ti.1 sil.í.1) -metil.' /-tio-feno 1'
Misturam-se 2,4g (10 mmoles) de 2,6-di'-t-butil-4'mercaptofenol, l,4g (10 mmoles) de carbonato de potássio e 50 ml de dimetilacetamida e agita-se a temperatura ambiente, sob atmosfera de ãrgon.. Adicionam-se l,3g (10 mmoles) de clorometiltrimetilsilano e agita-se durante a noite. Aquece-se sobre um banho de vapor durante 2 horas, arrefece-se e dilui-se com ãgua. Extrai-se com êter etílico, seca-se, evapora-se para se obter 2,8g de um sólido ligeiramente amarelo e recristaliza-se (CH^CN) para se obterem l,lg (34%) do composto em título? p.f: 100°-101°C.
Anãl, calc. para C-^gH^OSSi; C-66,60; H-9,88? S-9,88?
Encontrado: C-66,83? H-10,05; S-9,91.
EXEMPLO 4
2,6-dimetil-4-/·. (trimetilsilil) -metoxi. /-fenol
Misturam-se l,4g (10 mmoles) de 2,6-dimetil-hidroquinona, l,4g (10 mmoles) de carbonato de potássio, l,9g (10 mmoles) de clorometiltrimetilsilano e 5Q ml de dimetilformamida. Agita-se â temperatura ambiente, sob atmosfera inerte, atê a reacção estar completa. Dilui-se a mistura com ãgua arrefecida com gelo e extrai-se com êter etílico. Lava-se a camada etérea com ãgua e depois com uma solução concentrada de cloreto de so dio e filtra-se através de fluQrosil-NA2SO^, Evapora-se para se obter o composto em título e purifica-se por cromatografia ζ -11 de gel de sílica,,
Qs compostos seguintes podem preparar-se por meio de processos análogos aos descritos antes, nos Exemplos 1 a 4:
2.6- di-t-butil-4-/ (trietilsilil)metil J^tiofenol
2.6- di-t-butil-4-Z (dietilfenilsilil) metil ^tiofenol
2.6- di-t-butil-4-/ (tripropilsilil)metil ytiofenol
2/6-di-t-butil-4-/' (dipropilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-t-butil-4-Z(triisopropilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-t-butil-4-/* (diisopropilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-t-butil-4-/' (tributilsilil)metil/tiofenol
2.6- di-t-butil-4-/* (dibutilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-t-butil-4-/ (triisobutilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-t-butil-4-/' (diisobutilfenilsilil)metil /tiofenol f 6-di-t-butil-4-/ (tri-t-butilsilil) metil /tiofenol
2/6-di-t-butil-4-/' (di-t-butilfenilsilil)metil /tiofenol f 6-di-metil-4-/ (trimetilsilil) metil /tiofenol r 6-di-metil-4-/’ (dimetilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-metil-4-/ (dibutilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di--metil-4-/ (tri-t-butilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-metil-4-/' (di-t-butilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-etil-4-/' (trimetilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-etil-4-Z (dimetilfenilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-etil-4-/ (tri-t-butilsilil)metil/tiofenol
2f6-di-etil-4-Z (di-t-butilfenilsilil)metil /tiofenol
2/6-di-propil-4-/ (trimetilsilil)metil /tiofenol
2.6- di-propil-4-/’ (dimetilfenilsilil)metil/tiofenol
2.6- di-isopropil-4-/(trimetilsilil)metil J tiofenol
2.6- di-xsopropil-4-/ (dimetilfenilsilil)metil J7 tiofenol
2.6- di-butil-4-/' (trimetilsilil)metil J tiofenol
2.6- di^butil-4-Z (dimetilfenilsilil)metil J tiofenol
-122,6’^dimetil^4-r/' (trimetilsilil)metoxi ,/fenQl
2,6^dimetilr-4—(dimetilfenilsilil)metoxi jTfenol
2.6- dibutil-á-/' (trietilsilil)metoxi£ fenol
2.6- dibutil-4'-/’ (dietilfenilsilil)metoxi /fenol
2,6^dÍTt-butil'-4-/' Ctrimetilsilil)metoxi /fenol
2, ó-di-t-butil-i-/' (dimetilfenilsilil)metoxi /fenol.
Um esquema geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (1), na qual o símbolo Z representa um grupo metileno, esta descrito no Esquema B, em que todos os substituintes, a menos que se indique de outro modo, têm os significados definidos antes,
ESQUEMA B
lb
Em geral, um fenol de estrutura lb pode preparar-se
-13/ s
* , de acordo com o Esquema B por um processo de dois passos. No passo' çj Q halogenoalquilenosilano apropriado de estrutura 3, reage com o magnésio metálico no seio de um dissolvente aprô tico apropriado, tal como o êter etílico, com o fim de formar o sal halogenado de magnésio. Depois, o sal halogenado de maçf nésio (reagente de Grignard) reage com o 3,5-dialquil-4-hidro xi-benzaldeído apropriado de estrutura 4 (ou um derivado protegido apropriadamente) para se obter o ãlcool de estrutura 5_, No passo b, o ãlcool de estrutura _5 pode ser reduzido para se obter o fenol desejado de estrutura lb por meio de uma variedade de técnicas e procedimentos de redução convencionais.
Por exemplo, o ãlcool de estrutura 5_ pode ser reduzido por in termédio da redução de Birch fazendo-o reagir com sódio em amoníaco líquido,
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos gerais de síntese descritos no Esquema B, são facilmen te obteníveis ou podem preparar-se facilmente de acordo com técnicas e procedimento convencionais. Quando ê necessário evi tar reacções secundarias indesejáveis, a função 1-fenol do 3,5 -dialquil-4-hidroxi-benzaldeído de estrutura £ do Esquema B po de ser bloqueada, antes da reacção de Grignard, com um agente bloqueador de fenol convencional, como se descreveu previamente no Esquema A, exemplo seguinte apresenta uma síntese típica, como se descreveu no Esquema B, Este exemplo ê apenas ilustrativo e não limita o âmbito da presente invenção, sob qualquer as pecto,,
-14Γ ?·>
EXEMPLQ 5
2, 6-dime.til-4.-il/’ 2- (trimétil.sil.il.) .^e.ti.l.\7-f.enol
Passo a: misturam-se 240 mg (1Q mmoles) de aparas de magnésio e éter etílico anidro, sob atmosfera inerte. Junta-se uma solução de l,9g (10 mmoles) de clorometiltrimetilsilano em éter etílico anidro. Agita-se atê o magnésio metálico se dissolver. Junta-se uma solução de l,5g (10 mmoles) de 3,5-dimetil-4~hidroxibenzaldeído em éter etílico anidro). Agita-se atê a reacção estar completa. Arrefece-se a mistura reaccional até à tem peratura de 0°C e junta-se uma solução de cloreto de amónio sa turado, Separa-se a camada etérea, lava-se com agua e seca-se (MgSO^). Evapora-se para se obter o 4-hidroxi-3,5-dimetil-0((trimetilsilil)-metil_/-benzenometanol e purifica-se por meio de cromatografia de gel de silica.
Passo b: misturam-se 520 mg (.22,6 mmoles) de sódio metálico e 13 ml de amoníaco líquido, A esta solução, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,22 g (10 mmoles) de 4-hidroxi-3,5-dimetil-y-/’ (trimetilsilil)-metil /-benzenometanol em 0,5g de álcool etílico e 5 ml de êter etílico.
Apôs desaparecer a cor azul, juntam-se cautelosamente 13 ml de água, extrai-se com éter etílico, seca-se (mgSO^) e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica para se obter o composto em título.
Como alternativa, os compostos de fórmula geral (1), na qual o símbolo z representa um grupo metileno, podem preparar-se de acordo com o procedimento descrito no Esquema C, em que todos os substituintes, a menos que se indique de outro modo, têm os significados definidos antes.
15EgQUEMA C
Em geral, um fenol de estrutura lb pode preparar-se, começando por fazer reagir um halogenoalquilenosilano apropria do de estrutura 3 com magnésio metálico no seio de um dissolvente aprôtico apropriado, tal como éter etílico, com o fim de formar o halogeneto de magnésio.
Depois faz-se reagir o halogeneto de magnésio (reagente de Grignard) com o halogeneto de 3,5-dialguil-4-hidroxi-benzilo apropriado de estrutura 6 (ou um derivado protegido apropriadamente) para se obter o fenol desejado de estrutura lb.
Os compostos iniciais para utilização nos procedimentos gerais de síntese, descritos no Esquema C, são facilmen te obteníveis ou podem preparar-se facilmente, de acordo com técnicas e procedimentos convencionais. Por exemplo, a preparação de brometo de 3,5-dimetil-4-acetoxi-benzilo estã descri ta em Tetrahedron, 33 (1977) 3097-3103, 0 brometo de 3,5-dimetil-4-acetoxi-benzilo pode ser convertido no composto inicial fenolico correspondente por procedimentos hidrolíticos conven cionais,
-16/ /
Quando ê necessário evitar reacções secundárias indesejáveis, a função 1-fenol do halogeneto de 3,5-dialquil-4-hidroxi-benzilo de estrutura 6 do Esquema C pode ser bloquea da, antes da reacção de Grignard, com um agente bloqueador de fenol convencional, como se descreveu, previamente, no Esquema A.
exemplo seguinte apresenta uma sintese típica, co mo se descreveu no Esquema C» Deve notar-se que este exemplo é apenas ilustrativo e não limita o âmbito da presente invenção, sob qualquer aspecto,
EXEMPLO 6
2,6-dietil-4-/' 2-(trimetilsilil)-etil ^-fenol
Misturam-se 240 mg (10 mmoles) de aparas de magnésio e éter etílico anidro, sob atmosfera inerte. Junta-se uma solução de 1,9 g (10 mmoles) de clorometiltrimetilsilano em éter etílico anidro. Agita-se até o magnésio metálico se dissolver. Junta-se uma solução de 2,43 g (10 mmoles) de 4-bromometil-2,6-dietilfenol em éter etílico anidro e submete—se a mistura a refluxo atê a reacção estar completa. Verte-se em uma mistura de gelo/ãcido clorídrico e separam-se as fases. Lava-se a fase etérea com ãgua, seca-se (MgSQ^) e evapora-se para se obter o composto em título que se purifica por cromatografia em gel de sílica.
Qs compostos seguintes podem preparar-se por procedimentos análogos aos descritos antes nos Exemplos 5. e 6.;
2.6- dipropil-4-/‘ 2-(trimetilsilil)etil /-fenol
2.6- dipropil-4-/' 2-(dimetilfenilsilil)etil /-fenol /
2.6- diisoprQpil-4-/* 2-Ctrimetilsilil).etil y-fenol
2.6- diisoprcpil-4-y 2--(dimetilfenilsilil).etil y-fenol
2.6- diisobutil-4-/' 2-(trimetilsilil)etil y-fenol
2.6- diisobutil-4-/'2-(dimetilfenilsilil)etil y-fenol r 6-dibutil-4-/” 2- (trimetilsilil) etil y-fenol
2r6-dibutil-4-y2-(dimetilfenilsilil)etily-fenol
2.6- di-t-butil-4-/' 2-(trimetilsilil)etil y-fenol
2.6- di-t-butil-4-/ 2-(dimetilfenilsilil)etily-fenol
2.6- di-t-butil-4-/ 2-(tri-t-butilsilil)etil y-fenol
2, ô-di-t-butil^-/' 2- (di-t-butilfenilsilil) etil ./-fenol
2.6- dimetil-4-y 2-(trimetilsilil)etily-fenol
2.6- dimetil-4-/ 2-(dimetilfenilsilil)etily-fenol,
A presente invenção diz respeito também â utilização dos compostos de formula geral (1) na inibição da peroxidação de lípidos LDL e na inibição da progressão da aterosclerose em doentes gue necessitem disso.
Utilizado aqui, o termo doente diz respeito a animais de sangue quente ou a mamíferos, incluindo roedores e seres humanos, que necessitam de tratamento para a aterosclerose.
A aterosclerose e uma situação de doença caracterizada pelo desenvolvimento e crescimento de lesões ou placas aterosclerõticas. A identificação dos doentes que necessitam de tratamento para a aterosclerose estã dentro da competência e conhecimentos dos entendidos na matéria. Por exemplo, indivíduos que sofrem de aterosclerose significativa, sob o ponto de vista clínico, ou que estão em risco de desenvolver aterosclerose significativas, sob o ponto de vista clínico, são doen tes com necessidade de tratamento para a aterosclerose. Um clí nico entendido na matéria pode determinar facilmente por meio da utilização de testes clínicos, exame físico e historia mêdica/história da família, se um indivíduo ê um doente com necessidade de tratamento para a aterosclerose.
Uma quantidade eficaz anti-aterosclerótica de um composto de formula geral (1) ê uma quantidade que ê eficaz na inibição do desenvolvimento ou do crescimento da ateroscle· rose em doentes que necessitem disso. Como tal, um tratamento bem sucedido de um doente com aterosclerose, inclui a eficaz diminuição, interrupção, estagnação ou paragem do desenvolvimento ou crescimento da lesão aterosclerõtica ou da placa ate rosclerôtica e não significa necessariamente uma eliminação total da aterosclerose, É pois de compreender e apreciar pelos entendidos na matéria que o tratamento bem sucedido para a aterosclerose pode incluir a profilaxia na prevenção da lesão aterosclerótica ou da formação da placa.
Sabe-se que a peroxidação dos lípidos LDL tal como as porções ãcido gordo insaturado dos ésteres colesterólicos LDL e os fosfolípidos facilita a deposição do colesterol nos macrofagos que, subsequentemente, se depositam nas paredes dos vasos e se transformam em células espumosas, A identifica ção dos doentes que têm necessidade da inibição da peroxidação dos lípidos LDL estã dentro da competência e conhecimentos dos entendidos na matéria. Por exemplo, os indivíduos que tem necessidade de tratamento para a aterosclerose, como se definiu aqui antes são também doentes que têm necessidade da inibição da peroxidação dos lípidos LDL, Uma quantidade anti-oxidante eficaz de um composto de fórmula geral Cl) ê uma quantidade que ê eficaz na inibição, da peroxidação dos lípidos LDL no sangue dos doentes.
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Uma dose anti-aterosclerotica ou anti-oxidante eficaz pode determinar-se rapidamente por meio da utilização de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da dose eficaz, ê de considerar um número de factores incluindo, mas não limitado a: espécie de doente; sua estatura, idade e saúde geral; a doença específica envolvida; o grau de envolvimento ou a gravidade da doença; a resposta do indivíduo doente; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem escolhido e a utilização de medicação concomitante.
Uma quantidade anti-aterosclerotica ou anti-oxidante eficaz de um composto de fõrrnula geral (1) poderã variar, geralmente, de cerca de 1 miligrama por quilograma de peso do cor po, por dia (mg/kg/dia) a cerca de 5 gramas por quilograma de peso do corpo, por dia (gm/kg/dia). Uma dose diária de cerca de 1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg ê a preferida.
No tratamento eficaz de um doente, um composto de fõr mula geral (1) pode administrar-se sob qualquer forma ou modo, o que torna o composto biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, o composto pode administrar-se por via oral, subcutânea, intramuscular, in travenosa, transdérmica, intranasal, rectal e similares, A admi nistração oral é, geralmente a preferida. Qualquer entendido na matéria de preparação de formulações pode escolher facilmente, a forma adequada e o modo de administração, dependendo do grau da doença a tratar, do estádio da doença e de outras circunstâncias relevantes,
Um composto de formula geral Cl) pode administrar-se sob a forma de composições farmacêuticas ou medicamentos que são preparados por meio da combinação de um composto de formula geral (1) com veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo as suas proporções e natureza determinadas pela via de administração escolhida e prá tica farmacêutica convencional.
As composições farmacêuticas ou medicamentos são pre parados de modo bem conhecido na técnica farmacêutica. 0 veícu lo ou excipiente pode ser um material solido, semi-sólido ou líquido, que possa servir como um veículo ou meio para o ingre diente activo. Os veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adap tada ã utilização oral ou parentérica e pode administrar-se aos doentes sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou similares.
As composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veí culo comestível. Elas podem ser introduzidas em cápsulas de ge latina ou transformadas em comprimidos. Com o fim da administração terapêutica oral, um composto de fórmula geral (1) pode ser incorporado com excipientes e pode utilizar-se sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma de mascar e similares. Estas preparações deverão conter pelo menos 4% de um composto de fórmula geral (1), o ingrediente activo, mas podem variar dependendo da forma particular e podem conter, convenientemente, 4% a cerca de 70% do peso da unidade, A quantidade do ingrediente activo pre sente nas composições ê tal que deverá obter-se uma forma uni7*21’· tãria de dosagem apropriada para a administração,
Os comprimidos, as pílulas, as capsulas, os trociscos e similares podem conter também um ou mais dos seguintes adjuvantes: agentes de ligação, tais como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipíentes, tais como amido ou lactose; agentes desintegrantes, tais como ãcido alginico, Primogel, amido de cereais e similares; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou sterotex; agen tes deslizantes, tais como, sílica coloidal; e agentes edulcotantes, tais como sacarose ou sacarina, podem ser adicionados, assim como agentes correctivos do sabor, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem ê uma cápsula, esta pode conter, além dos produtos do tipo anterior, um veículo líquido, tal como po lietilenoglicol ou um oleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter diversas, outras substâncias que modifiquem a forma física da Unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, juntamente com o ingrediente activo, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e agentes correctivos do sabor. Os produtos utilizados na preparação destas varias composições deverão ser puros, sob o ponto de vista farmacêutico, e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para a administração parentérica, um composto de fórmula geral (1) pode ser incorporado em uma solução ou em uma suspensão. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de um composto da presente invenção, mas essa quantidade pode va-
riar entre 0,1% e cerca de 5Q% do seu peso, A quantidade do ingrediente activo presente nestas composições ê tal gue devera obter-se uma dosagem apropriada.
As soluções ou suspensões podem incluir também um ou mais dos seguintes adjuvantes; diluentes esterilizados, tais como ãgua para injecções, soluções salinas, õleos estáveis, polietilenoglicois, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como ãlcool benzilico ou metllparaben; antioxidantes, tais como ãci do ascõrbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ãcido etilenodiaminotetraacêtico; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da to xicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser introduzida em ampolas, seringas descarta veis ou frascos-âmpola de doses múltiplas, feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos seguintes ilustram a utilização dos compostos de fórmula geral (1), de acordo com a presente invenção. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não limitam o âmbito da presente invenção, sob qualquer aspecto.
EXEMPLO 7
Inibição da Peroxidação dos Lipidos LDL
O grau de inibição da peroxidação de lipidos LDL foi determinado por meio do método de Yagi et al. /Vitamins, 39, (1968) 105 £.
Incubou-se 0,5 ml de uma solução contendo 250 microgramas (jig) de LDL humano com o composto do teste, em quantidades variando de 0 pg a 30 ug, durante 30 minutos à temperatura
-23/ /
de 42°C, A esta mistura adicionou-se 1 ml de uma solução de sul fato cúprico (concentração final; 12,5 -pK) e incubou-se a mistura à temperatura de 37eC durante 2,5 horas. Determinou-se a quantidade de peroxidação de lípidos LDL por meio do ensaio com ãcido tiobarbitúrico, Determinou-se a concentração do composto do teste necessária para inibir 5G% da peroxidação dos lípidos DDL (ΏΙ^θ).
Quadro 1
Efeito dos Compostos do Teste sobre a Peroxidação de DDL
| Composto . do Teste | EI50 |
| A..... | . . 2.,.8jiM . . |
| . B. . | 3.,0.uM . |
a Composto A = 2,6-Di-t-butil-4-/ (trimetilsilil)metilytio-fenol
Composto B = 2,6-Di-t-butil-4-£ (dimetilfenilsilil)metil J7tio-fenol
Como com qualquer grupo de compostos relacionados estruturalmente que possuem uma utilidade genérica particular, de terminados grupos e configurações são preferidos para os compos_ tos de fórmula geral (1) na sua utilização final. Com respeito aos substituintes e R2, os compostos de fórmula geral (1) na qual os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um grupo tert-butilo são geralmente os preferidos. Com respeito aos substituíntes R3 e R4, os compostos de formula geral (1) na qual os símbo los R3 e R4 representam, cada um, um grupo metilo ou etilo são geralmente os preferidos, sendo especialmente preferidos quando
-24estes símbolos representam grupos metilo. Com respeito ao gru po z, os compostos de fórmula geral Cl) na gual o símbolo z representa um grupo tio são os preferidos. Com respeito ao gru po A, os compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo A representa um grupo metileno são os preferidos, Finalrnente, com respeito ao símbolo R,., os compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo representa um grupo metilo, etilo ou fene tilo eventualmente substituído são os preferidos. Os compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo R^ representa um grupo fenilo eventualmente substituído são especialmente preferidos.
Além disso, os compostos de fórmula geral (1) podem utilizar-se como aditivos antioxidantes químicos em materiais orgânicos, normalmente sujeitos a deterioração oxidativa, tal como, por exemplo, borracha, plásticos, gorduras, produtos do petróleo e similares. Em geral, mistura-se uma quantidade conservante de um composto de fórmula geral (1), que é suficiente em concentração para inibir a deterioração oxidativa do material a ser protegido, com o material sujeito a oxidação. Esta quantidade conservante de um composto de fórmula geral (1) poderá variar geralmente de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% em peso.
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR^, R2, Ro e R^ representam, cada um, independente mente, um grupo alquilo C^_g;Z representa um grupo tio, oxi ou metileno;A representa um grupo alquileno C1_4; e Rg representa um grupo alquilo θ ou um grupo de fórmula geral -(CH~) -Ar na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 e Ar represen ta um grupo fenilo ou naftilo comportando, eventualmente, um a três substituintes escolhidos entre ãtomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxi metoxi, etoxi ou alquilo θ, caracterizado pelo facto (A) para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR1Z R2, Rg, R4, A e Rg têm os significados defini dos antes; eZ' representa um grupo tio ou oxi, de se fazer reagir um composto de fórmula geral ζ-27-.na qualR^, R2 e Z' têm os significados definidos antes, com uma base não nucleofílica e o halogeno-alquilenosilano apropriado no seio de um dissolvente aprótico apropriado;(B) para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR^, R2, R3, R^, A e R^ têm os significados defini dos antes, (la) de se fazer reagir o halogenoaiquilenosilano apropriado com magnésio metálico no seio de um dissolvente aprótico apropriado para se obter um sal de halogeneto de magnésio;(2a) de se fazer reagir o sal de halogeneto de magné sio resultante com um aldeído 3,5-di-alquil-4-hidroxi-benzílico apropriado para se obter o álcool correspondente; e (3a) de se reduzir o álcool resultante; ou (lb) de se fazer reagir o halogenoaiquilenosilano apropriado com magnésio metálico no seio de um dissolvente apróti co apropriado para se obter vim sal de halogeneto de magnésio; e (2b) de se fazer reagir o sal de halogeneto de magné sio resultante com um halogeneto de 3,5-di-alquil-4-hidroxi-ben-2 zilo.
- 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ e R2 representam, cada um, um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo .de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos.de fórmula geral 1 na qual A representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Z‘ representa um grupo tio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos_ tos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na.qual Z representa um grupo oxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual.Z representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2,6-di-t-butil-4[(trimetilsilil)metil]tio-fenol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2,6-di-t-butil-4[(dimetilfenilsilil)metil]tio-fenol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2,6-di-t-butil-4[(dimetildodecilsilil)metil]tio-fenol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2,6-dimetil-4[(trimetilsilil)metoxi)fenol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2,6-dimetil-4[2-(trimetilsilil)etil]fenol, carac-30- terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2,6-dietil-4 [2-(trimetilsilil) etil] fenol, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
- 13.- Processo para inibir a progressão da ateroscle rose ou a peroxidação das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em um doente, caracterizado-pelo facto de se administrar diariamen te a esse doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre, aproximadamente 1 mg e 5 g/kg de peso do corpo do doente, de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
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