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Λ 6 η 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明為1 990年7月5日公告之專利申請案第 07/548, 051號之部份缠篇。 動脈硬化由其主要的臨床併發症一絶血性心臓病也示 出為工業化國家的主要死因。目前已極可接受，動脈硬化 可始於動脈内皮之局部傷害，接著動脈平滑肌細胞自中層 至裹層之增殖作用，加上脂質之沉積及泡沫細胞於傷處之 累積。由於動脈硬化斑的發展，其逐漸閉塞愈來愈多的受 損血管、且最後可導致絶血或梗塞。因此，希望可提供一 種於有所需病人中抑制動脈硬化進行的方法。 目前有極多的證據顯示高膽固醇血症為與心臓病有關 的一個重要的危險因素。如，1984年12月NIΗ智 能發展委員會結論道，明確地降低提高的血中膽固醇含量 (尤指低密度脂蛋白膽固醇之血中濃度）可減少由於冠狀 動脈疾病所致之心臓受害危險性。 典型而言，膽固醇以某種脂一蛋白質絡合體型式搞於 溫血動脈之血液中，如乳糜微粒、極低密度脂蛋白（ VLDL)、低密度脂蛋白（LDL)、及高密度脂蛋白 (HDL)。可廣泛接受，LDL以一方式作用如此可直 接造成LDL膽固醇於血管壁上之沈積，且HDL以一方 式作用，如此造成HDL拾起管壁上的膽固醇，且蓮送至 被代謝的肝〔Brown and Goldstein» Ann· Rev· Biochem • 5 2 , 2 2 3 (1983) ； Miller» Ann - Rev· Med· 3 1 · 97 (1 980)〕。例如，於各種流行病學研究 中，LDL膽固醇水平與冠狀動脈心臓病之危險性極有關 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂· 線- 本紙張尺度遑用屮B Η家樣準(CNS) TM規格(210x297公*) -3 - 213913 Λ 6 Ο 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 傜，而HDL膽固醇水平則與冠狀動脈心臓病為相反地有 關[Patton et a 1 . , Chin. Chem· 2 9 . 1 8 9 0 ( 1 9 8 3)〕。可為精於此技藝人士廣泛接受的是，減少 不正常高LDL膽固醇水平，不僅在治療高膽固醇血症上 為有效之治療，也可用於治療動脈硬化。 因此，以動物及實驗室發現可證知，LDL脂質過氧 化作用，如L D L膽固醇酯之未飽和脂肪酸部份，及磷脂 質，可助於將膽固醇聚積於單核細胞/巨噬細胞中，其最 後轉形成泡沫細胞，且逐漸沈積在管壁下、内皮空間中。 泡沫細胞於管壁之沈積可確認為動脈硬化斑形成的早期結 果。因此，咸信LDL脂質之過氣化作用為促進膽固醇於 管壁累積作用之重要先決條件，且其接下來形成動脈硬化 斑。例如，已示出，單核細胞/巨噬細胞以相當低的速率 拾起及降解天然的LDL,而無顯著地沈積膽固醇。相反 地，經氣化的LDL被單核細胞/巨噬細胞以轉高的速率 拾起，且使膽固醇有顯著 » J · Clin. I nve s t . 7 1 . 641 (1986)〕〇 因 此，希望可提出於有所需病人中抑制LDL脂質過氧化作 用之方法。 本發明是有關某些雙〔4 一 （2, 6 —二烷基）酚〕 甲矽烷衍生物，其可充作LDL脂質過氧化作用的抑制劑 及抗動脈硬化劑。 發明要點 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS)規格(2U1X297公¢) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

^ 80105145 號專利申請案中文説明書修正頁 民國82年6月修正 五、發明説明（3 ) 本發明提出式（1)的新穎化合物

<請先聞讀背面之注意事项再項寫本頁) 其中

Ri 、R2 、R3及R4各自獨立地爲（：1一（：6烷 —裝· 基： Z是硫基、氧基或亞甲基：且 A.Cx — C4伸烷基。 線 本發明也提出於有所需病人中抑制動脈硬化進行之方 法，此方法包括對該病人投予有效抗動脈硬化劑置之式（ 1 )化合物。 本發明進一步提出於有所需病人中，抑制LD L脂質 過氧化作用之方法，此方法包括對該病人投予有效抗氧化 劑量之式（1 )化合物。 經濟部中央標準局W：工消費合作社印製 詳細說明 此處所用的、Ct — C6烷基#乙詞係指由1至6個 碳原子組成的直、分支或環狀構型的飽和氫碳基。包括在 此範圍內的有：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二.丁基、特丁基、正戊基、正己基、環 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 2139V3

Λ6 __B_6 五、發明説明（4 ) 己基等。 此外，★ Ci —C4伸烷基〃像指由1至4個碩原子 組成的直或分支構型之飽和的氫硪二基。包括在此範圍内 的有：1，2 —乙烷二基、1，1—乙烷二基、1，3 — 丙烷二基、1，2 —丙烷二基、1, 3—丁烷二基、1， 4 一 丁烷二基等。 式（1)化合物可利用一般精於此技藝人士熟知之步 驟及技術製備。製備式（1)化合物之一般合成流程，其 中Z是硫或氣，示於流程A,其中除非另有所示，所有的 取代基均如前文所定義。 流程A (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製

Ri

Z > = S 或 Ο X =氯或漠 本紙張尺度遑用•丨，國國家樣準(CNS) «Η規格(210X297公釐) -6 - 修 月 經濟部中央標準局員工消费合作社印髮 Α6 Β6 五、發明説明（5 ) 一般而言，結構式1 a之雙酚之製備可由結構式的 2，6 —二烷基一 4 一疏基酚或2，6 —二烷基氫醗（或 適當保護之衍生物）與非親核性鹸，如氫化鈉或碳酸鉀， 及〇 . 5當量結構式_L•之適當的雙一鹵伸烷基甲矽烷，反 應於適當的無質子溶劑中，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯 胺。 用於流程A中所示一般合成步驟之起始物質，對一般 精於此技藝人士是易得的。例如，對各種式（1 )化合物 ，其中Z是硫，如2，6 —二一特丁基—4 —巯基酚，之 某些酚起始物質，揭示於美國專利第3，5 7 6，8 8 3 號，3，952，064 號，3，479，407 號，及 日本專利第7 3 — 2 8 4 2 5號。用於各種式（1 )化合 物之矽烷基起始物，可易得到或可依據技藝中已知及明白 之標準技術及步驟製備。 於其中結構式1_化合物之1 一酚官能基可與結構式_2_ 化合物於反應條件下反應之例子，結構式1化合物的1 — 酚官能基可以技藝中熟知及了解的標準酚阻斷劑阻斷之。 特殊阻斷基之選擇及利用是一般精於此技藝人士热知的。 —般而言，阻斷基之選擇應是於接下來的合成步驟中，可 將討論中之酚予以適度保護，且於不造成欲求產物降解之 條件下可將之容易地移除者。 適當的酚保護基實例有醚類（如甲氧基甲基、2 -甲 氧基乙氧基甲基、四氫哌喃基、特丁基及苄基；矽烷基醚 類，如三甲基矽烷基及特丁基二甲基矽烷基；酯類，如乙 本紙張尺度通用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 ---------------Λ-------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) A6 B6 213919 五、發明説明（6 ) 酸酯及苯甲酸酯：碳酸酯，如甲基碳酸酯及苄基碳酸酯： 以及磺酸酯，如甲烷磺酸酯及甲苯磺酸酯。 於其中Ri及1^2各爲特丁基之例子中，流程A之反 應可在無1-酚官能基阻斷下合宜地進行。 以下實例代表流程A所述之典型合成。要了解這些實 例僅供說明，不欲限制本發明範園。如此中所用的，以下 名詞具所示之意義：'g#係指克：係指奄 莫耳；係指毫升；係指沸點：指 攝氏度數；係指毫米汞柱；'mp#係指熔點 ；tmg"係指毫克；係指微莫耳澳度；' μ g， 係指微克。 窗例1 4 ，4 一一〔（二甲某亞矽焼基)雙（亞甲基硫基）〕一 零ί 2，6 —二一特丁基1酚 混合2，6 —二—特丁基一 4 一疏基酚（2 . 4克， 1 0毫莫耳）、碳酸鉀（1 . 4克，1 0毫莫耳）、雙（ 氣甲基）二甲基矽烷（0 · 8克，5毫莫耳）及二甲基甲 醯胺（5 0毫升），並於氬大氣之室溫下撹拌一夜。以乙 酸稀釋，倒入冰水中再分層。以水，之後是鹽水洗滌醚層 ，濾過氟矽—Na2S〇4，並蒸發成黃色油狀物（2 . 8 克）。純化則先蒸餾（1 8 0 - 2 2 0 °C @ 0 · 1 5毫 米汞柱），再進行矽膠層析（CCi?4)，以得呈白色固 體之標題化合物（2 . 0克）；此固體之分析轼樣自己烷 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) --裝- 訂 經濟部中央標準局KR工消費合作社印製 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐.） 82.3. 40,000 213919 A6 B6 五、發明説明（7 ) 再結晶後測得mp爲1 1 6 — 1 1 8°C。 分析估計〇321152〇2323 1:(：，6 8· Η，9 . 3 S，1 1 . 寅測値：C，6 8 . 5 5 ; Η，9 . 3 6 : S ， 1 1 · 〇 8 ° 窗例 一〔（二甲某亞矽烷基）雙〔亞甲氣基）]雙 〔2 ，6 —二甲基]酚 混合2，6 —二甲基氫醌（2 . 8克，2 0毫莫耳） 、碳酸鉀（2 . 8克，20毫莫耳）、雙（氣甲基）二甲 基甲矽烷（1 . 6克，1 0毫莫耳）及二甲基甲酿胺（ 1 0 0毫升）。於惰性大氣及室溫下撹拌，直到反應完全 爲止。以乙醚稀釋，倒入冰水中再分相。以水、及之後的 鹽水洗滌醚鹽、濾過氟矽—N a 2S Ο 4並蒸發以生成標題 化合物，並以矽膠層析純化。 以下化合物可以類似實例丄_及之方法製備。 (請先聞讀背面之注意事项再填寫本頁) t 裝 訂 琛 烴濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 2 4 2 4 2 4 6 4 6 4 6

基 甲 基 甲 基 甲 雙雙雙 \)/ \)/ \—/ 基基基 烷烷烷 矽矽矽 亞亞亞 基基基 甲酚乙酚丁酚 基 硫 甲 亞 基 硫 甲 亞 基 硫 甲 亞

本紙張尺度適用中HB家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 213919 Λ 6 Β6 五、發明説明（8 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 4 , 4 〔（二甲基亞矽烷 2 , 6 一二乙基〕酚 4 , 4 〔（二乙基亞矽烷 2 , 6 一二乙基〕酚 4 , 4 〔（二丁基亞矽烷 2 , 6 一二乙基〕酚 4 , 4 /一〔（二甲基亞矽烷 2 , 6 一二丙基〕酣 4 , 4 /一〔（二乙基亞矽烷 2 , 6 一二丙基〕酣 4 , 4 / —〔（二丁基亞矽烷 2 , 6 一二丙基〕酣 4 , 4 -_〔（二甲基亞矽烷 2 , 6 一二異丙基〕酚 4 , 4 / _〔（二乙基亞矽烷 2 , 6 一二異丙基〕酚 4 , 4 /一〔（二丁基亞矽烷 2 , 6 一二異丙基〕酚 4 , 4 /一〔（二甲基亞矽烷 2 , 6 一二丁基〕酚 4 , 4 一一〔（二乙基亞矽烷 2 , 6 一二丁基〕酚 4 , 4 /一〔（二丁基亞矽烷 2 , 6 一二丁基〕酚 本紙張尺度遑用中Η國家樣準(CNS)規格(210x297公¢) 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙[ 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線< 21391^ Λ 6 Β 6 經濟部中央#準局貝工消費合作社印製 i 4 2 4 2 4 2 424242424242424242 發明説明（9 ) 一〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 6 —二異丁基〕酚 一〔（二乙基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 6 —二異丁基〕酚 4>一〔（二丁基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 6 -二異丁基〕酚 4/ —〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 6 —二第三、丁基〕酚 〔（二乙基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 6 —二第三、丁基〕酚 4>一〔（二丁基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕雙〔 6 —二第三、丁基〕酚 4>_〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲氣基）〕雙〔 6 —二甲基〕酚 4/ 一〔（二乙基亞矽烷基）雙〔亞甲氧基）〕雙〔 6 —二甲基〕酚 一〔（二丁基亞矽烷基）雙〔亞甲氧基）〕雙〔 6 —二甲基〕酚 4/_〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲氣基）〕雙〔 6 —二乙基〕酚 4'一〔（二乙基亞矽烷基）雙〔亞甲氣基）〕雙〔 6 —二乙基〕酚 4^ 一〔（二丁基亞矽烷基）雙〔亞甲氧基）〕雙〔 ，6 —二乙基〕酚 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 本紙張尺度逋用十困國家標準(CNS) Ή規格(210X297公釐) 213919 Λ 6 13 6 五、發明説明（10) 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 4 , 4 / _〔（二甲基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氣基） 雙 C 2 , 6 一二丙基〕酚 4 , 4 / —〔（二乙基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） ] 雙 C 2 , 6 一二丙基〕酚 4 , 4 /一〔（二丁基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） ] 雙 C 2 , 6 一二丙基〕酚 4 , 4 /一 〔（二甲基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氣基） 雙 C 2 , 6 一二異丙基〕酚 4 , 4 /一〔（二乙基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） 雙 C 2 , 6 一二異丙基〕酚 4 , 4 ·* —〔（二丁基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氣基） ] 雙 C 2 , 6 _二異丙基〕酚 4 , 4 /一〔（二甲基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） ] 雙 C 2 , 6 一二丁基〕酚 4 , 4 /一〔（二乙基亞矽烷基） 雖 又 〔亞甲氣基） ] 雙 [ 2 , 6 一二丁基〕酚 4 , 4 /一〔（二丁基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） ] 雙 C 2 , 6 一二丁基〕酚 4 , 4 /一〔（二甲基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） ] 雙 C 2 , 6 一二異丁基〕酚 4 , 4 /一〔（二乙基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氣基） ] 雙 C 2 , 6 一二異丁基〕酚 4 , 4 〔（二丁基亞矽烷基） 雙 〔亞甲氧基） 雙 C 2 , 6 一二異丁基〕酚 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本《•張尺度遑用中國《家揼準(CNS)甲4規格(210x297公釐)

五、發明説明（11 ) 4 ，4 > 一〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲氧基）〕雙〔 2，6 —二特丁基〕酚 4 ，4 / —〔（二乙基亞矽烷基）雙〔亞甲氧基）〕雙〔 2，6—二特丁基〕酚 4 ，4 〔（二丁基亞矽烷基）雙〔亞甲氧基）〕雙〔 2，6 —二特丁基〕酚。 製備式1化合物，其中Z是亞甲基之一般合成流程示 於流程中，其中所有的取代基除非另有所示均如前述般 定義0 ---------------γ-------裝------.ΤΓ----^0 (請先閲ίΚίΡ面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS〉甲4规格（210 X 297公；* ) 13 - 82.3. 40,000 213919 A6

五、發明説明（〗2 )

流程B a步疎

CH^-A I Si - A-CHj I R4

Ri

OH (請先《讀背面之注意事項再璜寫本頁) 丨裝· 訂· 琛 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 lb —般而言，結構式丄_^__的雙酚，可依據流程B以二步 驟法製備。於a步驟中’結構_3之適當的雙-鹵伸焼基甲 砂烷與鎂金屬於適當的無質子溶劑中反應，如二乙醚，以 形成雙（鹵化鎂）鹽、此雙（鹵化鎂）鹽（格利雅試劑） 再與2當置適當的結構式3，5 —二烷基一4 —羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 14 82.3. 40,000 213919 五、發明説明（1沒 一苄醛（或適當保護的衍生物）反應，以生成結構式 二醇。於b步驟中，結構式且_之二醇，可以技藝上熟知且 可了解的各種還原技術及方法，潭原成欲求的結構式1b 的雙酚。例如，結構式互_之二醇可利用Birch還原作用 ，藉著與鈉/氨水反應而還原。 用於流程B所示一般合成步驟中之起始物質，可容易 地獲得，或以標準技術及步驟容易地製備。當必須避免不 要之副反應時，於流程B中之結構式3, 5 —二烷基 一4-羥基-笮醛之1一酚官能基，可於利雅格反應之前 以標準的酚阻斷劑阻斷之，如流程A先前所述。 以下實例代表流程B中所述之典型合成。此實例要了 解只供說明而已，且不欲以任何方式限制本發明範圍。 奮例3 4 , 4 / - 「（二申某邸砍烷某）二一 2 . 1 -乙二基] (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂* -線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雙「2. 6 -二申某Ί酚 a步驟：混合鎂屑（480毫克，20毫莫耳）及無水二 乙醚於惰性大氣下。雙（氯甲基）一二曱基矽烷（1. 9 克，10毫莫耳）於無水二乙醚之溶液加入。攪拌直到鎂 金屬溶化。加入3，5 —二甲基_4一翔基爷薛（3.0 克，2◦毫莫耳）於無水乙醚之溶液。攪拌直到反應完全 為止。冷卻反應混合物至◦*〇,再加飽和的氯化銨溶液。 分出醚層，以水洗再乾燥（Mg S〇4 )。以矽膠層析蒸 發並純化，可得α, —〔（二甲基亞矽烷基）雙（亞 本紙張尺度边用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 213919 Λ6 B 6 五、發明説明（14) 甲基）〕一雙〔4 一羥基一 3, 5 甲基〕苯甲 醇 b步驟：混合金屬鈉（1. 4克，61毫荑耳）及鎮水（ 26«升）。對此攪拌混合物，逐滴加入α, a/_ e ( 二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲基）〕雙〔4~翔基_3> 5 一二甲基〕苯甲醇（3. 6克，10毫某耳）於乙醇（ 0 · 5克）及二乙醚（5毫升）。一旦藍色消失，小心加 水，以二乙醚萃取、乾燥（Mg S〇4 ),再蒸發生成標 題化合物。以矽膠層析純化。 此外，式（1)化合物其中Z為亞甲基者，可依據流 程C所示步驟製備，其中所有取代基除非另有所示•均如 先前所定義 流程C 1)Mg R3 I X A < Si - A I R4 3

X 2)

Ri (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝. 訂

HO o- ch2x 6 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 r3

HO R2 CH2-A - Si - a-ch2

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OH 本紙張尺度边用中《國家標艰(CNS) f 4規格(210x297公龙) 213919 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（15) 一般而言，結構式丄_之雙酚之製備，可先將適當的結 構_2_雙一齒伸烷基矽烷與2當量的鎂金颶於適當的無質子 溶劑中反應，如二乙醚，以形成相當的雙（鹵化鎂）鹽。 雙（豳化鎂）鹽（格利雅試劑）再與2當置的結構式 3, 5 —二烷基一 4 一羥基苄基齒（或經適當保護的衍生 物）反應，以生成欲求的結構式1hM酚。 用於流程C一般合成步驟中之起始物質，可容易地獲 得且可依據標準技術及步驟容易地製備。例如，3， 5— 二甲基一4 一乙醯氣基一苄基溴之製備，述於Tetrahed-ron 33 . 3097-103 (1977) 〇 3, 5-二 甲基一4一乙醯氣基一笮基溴可利用標準水解技術轉化成 相當的酚起始物質。 當必須預防不要之副反應時，流程C中結構式丘_之3 ,5 —二院基一 4 —翔基爷基處之1 一酣官能基，可於格 利雅反應前先以檫準酣阻斷劑阻斷之，如流程Α中所述。 以下實例代表流程C之典型合成。要了解此實例只供 說明，並不欲以任何方式限制本發明。 奮例4 4. 4/一「（二申基亞矽烷基）二一2. 1 —乙二基1 雙「2 . β —二乙甚Ί酚 於惰性大氣下混合鎂屑（480毫克，20毫莫耳） 及無水二乙醚。加入於無水二乙醚中之雙（氣甲烷）二甲 矽烷溶液（1. 9克，1〇毫莫耳）。攪拌直到鎂金屬溶 本紙張尺度边用中®國家標準(CNS)肀4規格(210x297公釐) 一 =17 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂·

五、發明説明（16 ) 解。加入於無水二乙醚中之4 一溴甲基一2 ，6—二乙基 酚（4 全爲止 ，乾燥 純化。 以下化合物可以類似上述實例1_之 .8 6克，2 0毫莫耳）且迴流混合 。倒入冰/氫氣酸之混合物中再分屠 (MgS〇4 )並蒸發成檩題化合物 物直到反應完 。以水洗醚屠 ，以矽膝層析 雙 雙〔2 -雙〔2 雙 雙 2 ， 雙 2 ， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基〕一雙 雙〔2 ， -雙 〔（二甲基亞矽烷基）二一2 6 —二丙基〕酚 〔（二乙基亞矽烷基）二一2 6 —二丙基〕酚 〔（二丁基亞矽烷基）二—2 6 —二丙基〕酚 〔（二甲基亞矽烷基）二一2 6 —二丁基〕酚 〔（二乙基亞较垸基）二一2 6 _二丁基〕酿 〔（二丁基亞矽烷基）二_2 6 —二丁基〕酚 〔（二_特丁基亞矽烷基）二 2，6 —二丁基〕酣 〔（二甲基亞矽烷基）二一2 6 —二異丙基〕酚 〔（二乙基亞矽烷基）二一2 6 -二異丙基〕酚 方法製備。 ，1 —乙二基〕 ，1 一乙二基〕 ，1 —乙二基〕 ，1 -乙二基〕 ，1 一乙二基〕 ,1 —乙二基〕 —2，1 ―乙二 ，1 -乙二基〕 ，1 —乙二基〕 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -18 - 82.3. 40,000 經濟部中央標準局WT工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（17 ) 4，4 / —〔（二丁基亞矽烷基）二一2 ，1 一乙二基〕 —雙〔2，6 —二異丙基〕酚 4 ，4 — 一〔（二甲基亞矽烷基）二一 2，1—乙二基〕 一雙〔2， 6—二異丁基〕酚 4 ，4 >一〔（二乙基亞矽烷基）二一2 ，1—乙二基〕 一雙〔2，6 —二異丁基〕酚 4 ，4 / —〔（二丁基亞矽烷基）二一2，1 一乙二基〕 —雙〔2，6—二異丁基〕酚 4 ，4 / —〔（二甲基亞矽烷基）二一2 ，1—乙二基〕 —雙〔2，6 —二—特丁基〕酚 4 ，4 ―一〔（二乙基亞矽烷基）二一2，1 一乙二基〕 一雙〔2，6—二—特丁基〕酚 4 ，4 ―一〔（二丁基亞矽烷基）二一 2，1—乙二基〕 一雙〔2，6 —二—特丁基〕酚 4 ，4 < 一〔（二甲基亞矽烷基）二一2，1—乙二基〕 —雙〔2 ，6 —二甲基〕酚 4，4 > —〔（二乙基亞矽烷基）二一2，1—乙二基〕 一雙〔2，6 —二甲基〕酚 4 ，4 > —〔（二丁基亞矽烷基）二一2，1—乙二基〕 —雙〔2 ，6 —二甲基〕酚。 本發明也是有關使用式（1 )化合物於抑制LDL脂 質之過氧化作用及於有所需的病人身上抑制動脈硬化之進 行。 如此中所用的^病人'，係指溫血動物或晡乳動物， 本紙張A度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82.3. 40,000 ---------------f-------裝------tr------ m (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 213913 Λ 6 I? 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（1均 包括齧鼠類及人類，其係需要動脈硬化之治療者。 動脈硬化為一種疾病狀態，其特徴在於動脈硬化傷害 或斑之發展及生長。需動脈硬化治療之病人鑑定，像在精 於此技藉人士之能力及知識範圍内的。例如，受臨床顯著 動脈硬化之苦的個人，或具有發展成臨床重要動脈硬化危 險性之値人，為需要進行動脈硬化治療之病人。精於此技 藝之醫師可經由臨床試驗、身體檢査及醫學/家庭病史容 易地決定出此個體是否為需進行動脈硬化之病人。 式（1)化合物的抗動脈硬化劑量，偽可於有所需的 病人中有效抑制動脈硬化發展或生長之劑量。如此，要了 解對動脈硬化病人成功的治療包括可有效減緩、干擾、遏 止、或停止動脈硬化傷害或斑發展或生長，且未必需要顯 示出動脈硬化全部的減少。精於此技蕤人士要進一步了解 及明白的是動脈硬化成功的治療，包括避免動脈硬化傷害 或斑形成之預防。 LDL脂質之過氣化作用，如LDL膽固醇酯及磷脂 之未飽和脂肪酸部份，已知有助於膽固醇於巨噬細胞中之 沈積作用，其接下來沈積於管壁，再轉形成泡沫細胞。需 要抑制LDL脂質過氣化作用之病人的鑑定是在精於此技 蓊人士能力及知識之内的。例如，如上文中所定義之需做 動脈硬化治療之個體，以及需L D L脂質過氣化作用抑制 作用之病人。式（1)化合物之有效抗氧化劑置為可有效 抑制病人血中LDL脂質過氣化作用之量。 有效抗動脈硬化或抗氣化劑量，可利用習知的技術容 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS) 規格(210X297公龙) -20 - 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1¾ 易地決定，及在類似情況下觀察所得結果而決定。於決定 有效劑量時，許多因素需考慮，包括以下但亦不限於此： 病人之種屬、其髏型大小、年齡及一般健康狀態；所涉及 之特殊疾病；疾病駸重程度或涉及範圍；所投予之特殊化 合物；投藥模式；所投予製劑之生物利用率特性；所選用 之劑量設計；共同服用的藥物。 式（1)化合物之有效抗動脈硬化或抗氣化劑置，通 常由毎天毎公斤體重約1毫克（毫克/公斤/天）變化至 約5克（克/公斤/天）。以由約/毫克/公斤至約 5 0 0毫克/公斤之毎天劑量為較佳。 於病人之有效治療中，式（1)化合物可以任何使化 合物呈有效劑量生物利用之型式或模式投予，包括口服及 腸外路徑。例如，化合物可口服、皮下、肌内、靜脈内、 穿皮、鼻内、直腸内等投藥。一般以口服為較佳。精於製 備調和物技蕕人士可容易地選擇適當的投藥型式及模式， 依據欲治療之疾病狀態、疾病階段、及其他相關狀況而定 〇 式（1)化合物可呈藥學組成物或藥物型式投藥，其 可由式（1)化合物與藥學上可接受之載體或賦形劑混合 而製成，其比率及本質可由所選用之投藥路徑、及標準藥 學實務而決定。 藥學組合物或藥物可以藥學技藝中熟知之方式製備。 載體或賦形劑可為固體、半固體、或液體物質，其可充作 活性成份之溶媒或介質。適當的載體或賦形劑為技藝上熟 Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- · 本紙ft尺度边用中國國家標準（CNS) TM規格（2丨0X297公*) -21 - Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（2Q) 知的。藥學組合物可適用於口服或腸外投藥，且可以錠劑 、膠囊劑、栓劑、溶液劑、懸液劑等型式投予至病人。 藥學組合物可口服，如加上惰性稀釋劑或可食性載體 。其可密封於明膠膠囊中或壓製成錠。於口服治療性投藥 目的時，式（1)化合物可與賦形劑共同納入，且呈錠劑 、片劑、膠囊劑、酏劑、懸液劑、糖漿劑、薄片劑、咀皭 膠等型式使用。這些製劑應含至少4%的式（1)化合物 ，活性成份，但可依特殊型式變化，且合宜地介於4%及 約70%之單位重量之間。存在於組合物中之活性成份量 ,可使此單位劑型適於投藥。 錠劑、九劑、膠囊劑、Η劑等也可含一種以上的下列 佐劑：結合劑、如微晶體纖維素、西黃耆膠或明膠；賦形 劑、如澱粉或乳糖；崩散劑，如藻酸、Primogel、玉米澱 粉等；潤滑劑、如硬脂酸鎂或Sterotex ;助流劑，如膠 體二氧化矽；及甜化劑，如蔗糖或糖精可加入，或芳香劑 ,如薄荷、水揚酸甲酯或橘子香料。當劑量單位型式為膠 囊劑時，其除了上述型式之物質外，也可含有液態載體如 聚乙二醇或脂肪油。其他劑量單位型式可含有各種可變化 劑量單位物理型式之物質，如包衣。因此，錠劑或九劑可 塗覆以糖、虫膠、或其他腸衣劑。糖漿劑中除了活性成份 以外，可含有充作甜味劑之蔗糖及某些保藏劑、染料、及 色素及香料。用於製備這些各種組合物之物質，應該是藥 學上純的，且於所使用之劑置下為非毒性的。 於腸外投藥目的時，式（1 )化合物可納入溶液或懸 本紙張尺度边用中BS家標準（CNS)T4規格（210X297公釐） _ 22 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂- 線-

^ A_j 〇〇 I 82. 6. 17 A6 B6 五、發明説明（21 ) 液中。這些製劑應該含有至少〇 · 1%的本發明化合物， 但可在其重量的0 . 1及約5 0%間變化。存在於此組合 物中之活性成份量爲如此，以致可獲得逋當的劑型。 溶液劑或麽液劑也可含有一種以上的以下佐劑：無菌 稀釋劑、如注射用水、食鹽水、固定油類、聚乙二酵、甘 油、丙二醇或其他合成溶劑：抗菌劑如苄醉或羥苯甲酸甲 酯：抗氧化劑如抗壊血酸或亞硫酸氫鈉；嵌合劑，如乙底 酸：緩衝溶液如醋酸鹽、檸様酸鹽、或磷酸鹽，及調整等 滲性之作用物，如氣化鈉或右旋糖。腸外製劑可密封於安 瓿中，可丟棄注射器或多重劑量小瓶，玻璃製成塑製。 以下實例說明式（1 )化合物依據本發明之使用。這 些實例僅供說明不欲以任何方式限制本發明範困。 窗例5 L D L脂質過氣化作用之抑制作用 L D L脂質過氧化作用之抑制程度，依Yag i等人的 方法來決定。〔Vi tamins， 39 ， 1 0 5 ( 1 9 6 8 )) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨裝· 訂. 線. 經濟部中央標箏局R工消费合作社印紫 0 . 5毫升含2 5 0微克人類LDL之溶液，與受試 化合物共置，其量由0至3 0微克變化，於4 2°C下3 0 分鐘。對此混合物，加入1毫升硫酸銅溶液（終澳度 1 2 · 5//M)，且混合物在3 7°C下共置2 · 5小時。 LD L脂質過氧化作用之量，以硫巴比妥酸分析來決定。 決定抑制LDL脂質過氧化作用5 0 %所需之受試化合物 23 - 82.3. 40,〇〇q A6 B6 213319 五、發明説明（22 ) :澳度（I D 5。）。 (請先閲*^:面之注f项再f本頁) 表 1 受試化合物於L D L過氧化作用之效應 受試化合物a I D 5 Ο A 9 . 5 // Μ •穿· a化合物A=4，4 -—〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲 硫基）〕—雙〔2，6 —二一特丁基〕酚 經濟部中央標準局A工消費合作社印製 至於結構相關化合物之任何基團，其具有特殊的一般 利用性，對於式（1 )化合物其最終之應用，某些基團及 構型係較佳的。關於取代基Ri及1^2 ，式（1 )化合物 其中Ri及尺2爲特丁基爲一般較佳者。關於取代基R3 及r4 ，式（1 )化合物其中R3及R4爲甲基或乙基爲 一般較佳者，尤以甲基更佳。關於基團Z，式（1 )化合 物其中Z以硫爲較佳。關於A基團，式（1 )化合物以其 中A爲亞邛基爲較佳。 此外，式（1 )化合物可充作在常態下接受氧化惡化 之有機物質中的化學抗氧化劑添加物，如橡膠、塑料、月旨 質、石油產物等。一般而言，式（1)化合物之保藏劑量 ，係其濃度足以抑制受保護物質之氧化惡化情形，將其摻 合於欲接受氧化作用之物質中。式（1 )化合物的此保藏 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 24 - 82.3. 40,000 21391-^ Λ 6 136 五、發明説明（2¾劑量，通常由約0. 01%變化至約1.◦%按重計。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國Β家櫺準(CNS)甲4規格（210x297公龙） -25 -

Claims (1)

1. A7 B7 ，C7 D7 六、申請專利範圓 二A : 第80105145號専利申請案 中文申腈專利範園修正本 民國82年6月修正 1 ·—種具下式化合物 Rl Ri

   其中 R 1 、R2 、R3及R4各自獨立地爲Ci — c6烷 基； Z是硫基：且 八是（：1 _C4伸烷基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri及 R 2爲特丁基。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中A是亞 甲基。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是4 ，4 > —〔（二甲基亞矽烷基）雙〔亞甲硫基）〕一 雙〔2，6 —二特丁基〕酚。 5 . —種用以抑制動脈硬化之進行之藥學組成物，其 參纸張尺及適用ta西家標準（CNS) T 4规格（210 X 297公背） ---------------.-------裝------.玎----At (請先Μιίίϊε面之注$項再本K ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 中包括有效抗動脈硬化量之如申請專利範圍第1項之化合 物，並混合有至少一種藥學上可接受之載髗。 6 種用以抑制低密度脂蛋白（LDL)之過氧化 作用之薬學組成物，其含有效抗氧化劑量之如申請專利範 圍第1項之化合物，並混合至少一種藥學上可接受之載體 (請先閲讀背面之注专項再填寫本頁) 丨裝_ 訂. 經濟部中央標準局S工消費合作社印« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）