DE69115771T2 - Bis (4-(2,6-dialkyl)phenol)silan Derivate als antiatherosclerotische Mittel und als Antioxidantien - Google Patents
Bis (4-(2,6-dialkyl)phenol)silan Derivate als antiatherosclerotische Mittel und als AntioxidantienInfo
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Description
- B is[4-(2,6-dialkyl)phenoljsilan-Derivate als antiatheroskierotische Mittel und als Antioxidantien
- Atherosklerose, die sich hauptsächlich in der klinischen Komplikation der is chämischen Herzerkrankung manifestiert, ist nach wie vor die Haupt-Todesursache in Industrieländern. Es ist inzwischen allgemein bekannt, daß Atherosklerose mit einer örtlich begrenzten Verletzung des Arterienendothels beginnen kann, gefolgt von Proliferation arterieller glatter Muskelzellen aus der medialen Schicht in die Schicht der Intima, gleichzeitig erfolgt die Ablagerung von Lipid und die Anhäufung von Schaumzellen an die Verletzung. Der sich entwickelnde atheroskierotische Plaque verschließt zunehmend das betroffene Blutgefäß, was schließlich zu Ischämie oder Infarkt führen kann. Daher ist es erwünscht, Verfahren zu schaffen, die das Fortschreiten der Atherosklerose in betroffenen Patienten verhindern.
- Es existiert mittlerweile eine große Menge an Beweisen, die Hypercholesterinämie als wichtigen Risikofaktor in Zusammenhang mit Herzkrankheiten darstellen. Zum Beispiel schloß im Dezember 1984 ein Beratungsgremium für die Erzielung von Übereinstimmungen des National Institute of Health, daß die Senkung eindeutig erhöhter Blut- Cholesterinspiegel (besonders der Blutspiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin) das Risiko von Herzanfällen aufgrund einer koronaren Herzerkrankung vermindert.
- Cholesterin wird typischerweise im Blut warmblütiger Tiere in bestimmten Lipid- Protein-Komplexen, wie Chylomikronen, Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL), Low- Density-Lipoprotein (LDL) sowie High-Density-Lipoprotein (HDL), transportiert. Man ist weitgehend der Auffassung, daß LDL derart wirkt, daß unmittelbar eine Ablagerung des LDL-Cholesterins in der Blutgefäßwand hervorgerufen wird und daß HDL derart wirkt, daß HDL Cholesterin von der Gefäßwand aufnimmt und es zur Leber transportiert, wo das Cholesterin umgewandelt wird [Brown and Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med 31, 97 (1980)]. Zum Beispiel stimmen in verschiedenen epidemiologischen Studien die LDL-Cholesterin-Spiegel gut mit dem Risiko der koronaren Herzerkrankung überein, während HDL-Cholesterin-Spiegel in einem umgekehrten Verhältnis zur koronaren Herzerkrankung stehen [Patton et al., Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. Der Fachmann ist im allgemeinen der Auffassung, daß die Senkung von abnorm hohen LDL-Cholesterin-Spiegeln eine wirksame Therapie nicht nur bei der Behandlung der Hypercholesterinämie, sondern auch bei der Behandlung der Atherosklerose darstellt.
- Außerdem deuten Tier- und Laborerkenntnisse darauf hin, daß Peroxidierung von LDL-Lipid, wie der ungesättigten Fettsäureanteile von LDL-Cholesterinestern und Phospholipiden, die Anreicherung von Cholesterin in Monocyten/Makrophagen erleichtert, die sich schließlich in Schaumzellen umwandeln und in dem subendothelialen Raum der Gefäßwand abgelagert werden. Die Anreicherung von Schaumzellen in der Gefäßwand wird als ein frühes Ereignis bei der Erzeugung eines atheroskierotischen Plaques angesehen. Daher wird vermutet, daß Peroxidierung von LDL-Lipid eine wichtige Voraussetzung für die erleichterte Anreicherung von Cholesterin in der Gefäßwand und die nachfolgende Erzeugung eines atherosklerotischen Plaques darstellt. Es wurde zum Beispiel gezeigt, daß Monocyten/Makrophagen natives LDL mit relativ niedrigen Geschwindigkeiten und ohne deutliche Anreicherung von Cholesterin aufnehmen und abbauen. Dagegen wird oxidiertes LDL durch diese Monocyten/Makrophagen mit viel höheren Geschwindigkeiten und mit deutlicher Anreicherung von Cholesterin aufgenommen [Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Es ist daher wünschenswert, Arzneimittel zur Hemmung von LDL-Lipid-Peroxidierung für betroffene Patienten zu schaffen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Bis[4-(2,6-dialkyl)phenol]silan-Derivate, die als Inhibitoren der LDL-Lipid-Peroxidierung und als Antiatherosklerosemittel verwendbar sind.
- Die vorliegende Erfindung schafft neuartige Verbindungen der Formel (1)
- wobei
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils eine unabhängige C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe darstellen;
- Z eine Thio-, Oxy- oder Methylengruppe darstellt; und
- A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe darstellt.
- Die vorliegende Erfindung schafft auch Arzneimittel zur Hemmung des Verlaufs der Atherosklerose in einem betroffenen Patienten, die eine antiatherosklerotisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der Formel (1) umfassen.
- Die vorliegende Erfindung schafft außerdem Arzneimittel zur Hemmung der Peroxidierung von LDL-Lipid in einem betroffenen Patienten, die eine antioxidativ wirkungsvolle Menge einer Verbindung der Formel (1) umfassen.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" wird hier in dem Sinn gebraucht, daß er sich auf ein gesättigtes Kohlenwasserstoffradikal mit unverzweigter, verzweigter oder zyklischer Konfiguration, bestehend aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen bezieht. Der Anwendungsbereich dieses Ausdrucks schließt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl, Sekundär-Butyl-, Tertiär-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Cyclohexyl-Gruppen und dergleichen ein.
- Ebenso bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylen" auf ein gesättigtes Kohlenwasserstoffdiylradikal mit unverzweigter oder verzweigter Konfiguration, bestehend aus einem bis vier Kohlenstoffatomen. In dem Anwendungsbereich dieses Ausdrucks sind Methylen-, 1,2-Ethan-diyl-, 1,1-Ethan-diyl-, 1,3-Propan-diyl-, 1,2-Propan-diyl-, 1,3-Butan-diyl-, 1,4- Butan-diyl-Gruppen und dergleichen eingeschlossen.
- Die Verbindungen der Formel (1) können durch Verwendung wohlbekannter und vom Durchschnittsfachmann geschätzter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), wobei Z Schwefel oder Sauerstoff ist, wird in Schema A beschrieben, wobei alle Substituenten, sofern nicht anders angezeigt, weiter oben beschrieben wurden. Schema A
- Z' = S oder O
- X = Chlor- oder Bromatom
- Im allgemeinen kann ein Bis-Phenol der Struktur 1a durch die Umsetzung des geeigneten 2,6-Dialkyl-4-mercaptophenols oder 2,6-Dialkylhydrochinons der Struktur 2 (oder geeignet geschützter Derivate) mit einer nicht-nukleophilen Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und 0,5 Äquivalenten eines geeigneten Bis-habalkylensilanes der Struktur 3 in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, hergestellt werden.
- Die Ausgangsmaterialien für den Gebrauch bei dem in Schema A dargestellten allgemeinen Syntheseverfahren sind für den Durchschnittsfachmann leicht zugänglich. Zum Beispiel werden bestimmte Phenol-Ausgangssubstanzen für verschiedene Verbindungen der Formel (1), in denen Z Schwefel ist, wie 2,6-Di-tertiärbutyl-4-mercaptophenol, im U.S Patent 3576883, U.S. Patent 3952064, U.S. Patent 3479407 und in der Japanischen Patentanmeldung 73-28425 beschrieben. Silyl-Ausgangsmaterial jen für verschiedene Verbindungen der Formel (1) sind leicht zugänglich und können nach im Fachgebiet wohlbekannten und geschätzten Standardtechniken und -verfahren hergestellt werden.
- In den Fällen, wo die 1-Phenol-Funktionalität einer Verbindung der Struktur 2 mit den Verbindungen der Struktur 3 unter den Reaktionsbedingungen reagieren könnte, kann die 1-Phenol-Funktionalität der Verbindung der Struktur 2 mit im Fachgebiet wohlbekannten und geschätzten Standard-Phenol-Blockierungsmitteln blockiert werden. Die Auswahl und Verwendung besonderer Blockierungsgruppen ist einem Durchschnittsfachmann wohlbekannt. Im allgemeinen sollten Blockierungsgruppen ausgewählt werden, die das fragliche Phenol während der folgenden Syntheseschritte hinreichend schützen und leicht unter Bedingungen entfernt werden können, die nicht den Abbau des gewünschten Produktes verursachen.
- Beispiele geeigneter Phenol-Schutzgruppen sind Ether, wie Methoxymethyl, 2- Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, tert. Butyl und Benzyl; Silylether, wie Trimethylsilyl und tert. Butyldimethylsilyl; Ester, wie Acetat und Benzoat; Carbonate, wie Methylcarbonat und Benzylcarbonat sowie Sulfonate, wie Methansulfonat und Toluolsulfonat.
- In den Fällen, wo R&sub1; und R&sub2; jeweils tert. Butyl darstellt, kann die Reaktion aus Schema A bequem ausgeführt werden, ohne die 1-Phenol-Funktionalität zu blockieren.
- Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie in Schema A beschrieben werden. Diese Beispiele werden nur als erläuternd verstanden und es wird durch sie keine Beschränkung des erfindungsgemäßen Anwendungsbereichs beabsichtigt. Die folgenden Ausdrücke, wie sie hier verwendet werden, besitzen folgende Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm; "mMol" bedeutet Millimole; "ml" bedeutet Milliliter; "Sp" bedeutet Siedepunkt; "ºC" bedeutet Grad Celsius: "mm Hg" bedeutet Millimeter Quecksilbersäule; "Smp" bedeutet Schmelzpunkt; "mg" bedeutet Milligramm; "µM" bedeutet Mikromolar; "µg" bedeutet Mikrogramm.
- 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4G, 10mMol), Kaliumcarbonat (1,4g, 10mMol), Bis (chlormethyl)dimethylsilan (0,8g, 5mMol) und Dimethylformamid (50ml) werden gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Argonathmosphäre gerührt. Man verdünnt mit Ethylether, gießt auf Eiswasser und trennt die Phasen. Die etherische Phase wird mit Wasser, anschließend mit Salzlösung gewaschen, durch Fluorosil-Na&sub2;SO&sub4; filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft (2,8g). Die Reinigung erfolgt zunächst durch Destillierung (180-220ºC, 0,15 mm Hg), anschließend durch Kieselgel-Chromatographie (CCl&sub4;), wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (2,0g) erhalten wird; Smp. 116-118ºC (Hexan).
- Analyt. Berech. für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub2;O&sub2;S&sub2;Si: C, 68,51; H, 9,34; S, 11,43;
- Gefunden: C, 68,55: H, 9,36; S, 11,08.
- 2,6-Dimethylhydrochinon (2,8g, 20mMol), Kaliumcarbonat (2,8g, 20mMol), Bis (chlormethyl)dimethylsilan (1,6g, 10mMol) und Dimethylformamid (100ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur in einer inerten Atmosphäre bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Man verdünnt mit Ethylether, gießt auf Eiswasser und trennt die Phasen. Die etherische Phase wird mit Wasser, anschließend mit Salzlösung gewaschen, durch Fluorosil-Na&sub2;SO&sub4; filtriert und zu der Titelverbindung eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgel-Chromatographie.
- Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren analog zu den weiter oben in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen hergestellt werden.
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-diethyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-diethyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis{2,6-diethyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)Jbis[2,6-dusopropyliphenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethyisilylen)bis(methyienthio)]bis[2,6-diisobutyl)phenol
- 4,4'-[(Diethyisilylen)bis(methyenthio)]bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4-[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4-[(Diethylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenthio)]bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diethyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diethyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diethyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)bis(methylenoxy)]bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, wobei Z Methylen ist, wird in Schema B beschrieben, wobei alle Substituenten, wenn nicht anders angezeigt, zuvor beschrieben wurden. Schema B Schritt a Reduktion
- Im allgemeinen kann ein Bis-Phenol mit der Struktur 1b nach Schema B in einem Zweischritt-Verfahren hergestellt werden. In Schritt a wird das geeignete Bis-Habalkylensilan mit der Struktur 3 mit metallischem Magnesium in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether unter Bildung des Bis(magnesiumhalogenid)-Salzes umgesetzt. Das Bis(magnesiumhalogenid)-Salz (Grignard-Reagens) wird anschließend mit zwei Äquivalenten des geeigneten 3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzaldehydes der Struktur 4 (oder eines geeignet geschützten Derivates) unter Bildung des Diols mit der Struktur 5 umgesetzt. In Schritt b kann das Diol mit der Struktur 5 zum gewünschten Bis-Phenol mit der Struktur 1b durch eine Vielzahl von Reduktionstechniken und -verfahren, die im Fachbereich wohlbekannt und geschätzt sind, reduziert werden. Das Diol mit der Struktur 5 kann zum Beispiel mittels einer Birch-Reduktion reduziert werden, indem es mit Natrium in flüssigern Ammoniak umgesetzt wird.
- Ausgangsmaterialien für den Gebrauch bei den in Schema B umrissenen allgemeinen Syntheseverfahren sind leicht erhältlich und können ohne weiteres nach Standardtechniken und -verfahren hergestellt werden. Wo es notwendig ist, unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, kann die 1-Phenol-Funktionalität des 3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzaldehydes mit der Struktur 4 in Schema B vor der Grignard-Reaktion mit einem Standard-Blockierungsmittel für Phenol, wie zuvor in Schema A beschrieben, blockiert werden.
- Das folgende Beispiel stellt eine typische Synthese dar, wie sie in Schema B beschrieben wird. Dieses Beispiel wird nur als erläuternd verstanden und es wird dadurch in keiner Weise eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Anwendungsbereichs beabsichtigt.
- Schritt a: Magnesiumspäne (480mf, 20mMol) und wasserfreier Ethylether werden in einer inerten Atmosphäre gemischt. Eine Lösung von Bis(chlormethyl)-dimethylsilan (1,9g, 10mMol) in wasserfreiem Ethylether wird hinzugegeben. Es wird gerührt, bis sich das metallische Magnesium aufgelöst hat. Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd (3,0g, 20mMol) in wasserfreiem Ethylether wird hinzugegeben. Es wird gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC gekühlt und gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzugefügt. Die etherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Eindampfen und Reinigung mittels Kieselgelchromatographie wird α,α'-[(Dimethylsilylen)bis(methylen)]-bis[4-hydroxy-3,5- dimethyl]benzolmethanol erhalten.
- Schritt b: Metallisches Natrium (1,4g, 61mMol) und flüssiger Ammoniak (26ml) werden gemischt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird tropfenweise eine Lösung aus α,α'- [(Dimethylsilylen)bis(methylen)]-bis[4-hydroxy-3,5-dimethyl]benzolmethanol (3,6g, 10mMol) in Ethylalkohol (0,5g) und Ethylether (5ml) hinzugefügt. Nach dem Verschwinden der blauen Farbe wird vorsichtig Wasser hinzugegeben, mit Ethylether extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgel-Chromatographie.
- Alternativ können Verbindungen mit der Formel (1), wobei Z Methylen ist, nach dem in Schema C beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei alle Substituenten, wenn nicht anders angezeigt, zuvor beschrieben wurden. Schema C
- Im allgemeinen kann ein Bis-Phenol mit der Struktur 1b hergestellt werden, indem man zunächst das geeignete Bis-Habalkylensilane der Struktur 3 mit 2 Äquivalenten metallischen Magnesiums in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether, umsetzt, wodurch das entsprechende Bis(Magnesiumhalogenid)-Salz gebildet wird. Das Bis(Magnesiumhalogenid)-Salz (Grignard-Reagens) wird anschließend mit 2 Äquivalenten des geeigneten 3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenides mit der Struktur 6 (oder eines geeignet geschützten Derivates) unter Bildung des gewünschten Bis-Phenols mit der Struktur 1b umgesetzt.
- Ausgangsmaterialien für den Gebrauch bei den in Schema C umrissenen allgemeinen Syntheseverfahren sind leicht erhältlich und können ohne weiteres nach Standardtechniken und -verfahren hergestellt werden. Die Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-acetoxy-benzylbromid, zum Beispiel, wird in Tetrahedron 33, 3097-103 (1977) beschrieben. 3,5- Dimethyl-4-acetoxy-benzylbromid kann durch Standard-Hydrolyse-Verfahren in die entsprechende phenolische Ausgangsverbindung umgewandelt werden.
- Wo es notwendig ist, können unerwünschte Nebenreaktionen vor der Grignard-Reaktion durch die Blockierung der 1-Phenol-Funktionalität des 3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenides der Struktur 6 in Schema C durch ein Standard-Blockierungsmittel für Phenol wie bereits in Schema A beschrieben, verhindert werden.
- Das folgende Beispiel stellt eine typische Synthese dar, wie sie in Schema C beschrieben wird. Dieses Beispiel wird nur als erläuternd verstanden und es wird dadurch in keiner Weise eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Anwendungsbereichs beabsichtigt.
- Magnesiumspäne (480mg, 20mMol) und wasserfreier Ethylether werden in einer inerten Atmosphäre gemischt. Eine Lösung von Bis(chlormethyl)-dimethylsilan (1,9g, 10mMol) in wasserfreiem Ethylether wird hinzugegeben. Es wird solange gerührt, bis sich das metallische Magnesium gelöst hat. Eine Lösung von 4-Brommethyl-2,6-diethylphenol (4,86g, 20mMol) in wasserfreiem Ethylether wird hinzugefügt und das Gemisch bis zur Beendigung der Reaktion unter Rückfluß belassen. Die Trennung der Phasen erfolgt durch Gießen auf ein Eis/Salzsäure-Gemisch. Die etherische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgel-Chromatographie.
- Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren analog zu den weiter oben in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen hergestellt werden.
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dipropyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4,4'-[(Di-t-butylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dibutyl]phenol
- 4.4'-[(Dimethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-diisopropyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilyien)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)di-2,1-etandiyl]-bis[2,6-diisobutyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- 4,4'-[(Dimethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Diethylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dimethyl]phenol
- 4,4'-[(Dibutylsilylen)di-2,1-ethandiyl]-bis[2,6-dimethyl]phenol
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (1) zur Hemmung der Peroxidierung des LDL-Lipides und zur Hemmung des Verlaufs der Atherosklerose in betroffenen Patienten umfaßt.
- Der Ausdruck "Patient", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf warmblütige Tiere oder Säuger, einschließlich Nagetieren und Menschen, die eine Behandlung der Atherosklerose benötigen.
- Atherosklerose ist ein Krankeitszustand, der sich durch die Entwicklung und die Vergrößerung atheroskierotischer Verletzungen oder Plaques auszeichnet. Die Erkennung der Patienten, die eine Behandlung der Atherosklerose benötigen, liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit und des Wissens eines Fachmannes. Zum Beispiel benötigen solche Patienten eine Behandlung der Atherosklerose, die entweder an einer sich klinisch abzeichnenden Atherosklerose leiden oder dem Risiko der Entwicklung einer sich klinisch abzeichnenden Atherosklerose ausgesetzt sind. Ein klinischer Fachmann kann durch die Verwendung klinischer Tests, Untersuchung des Körpers und durch die medizinische und familiäre Vorgeschichte leicht feststellen, ob es sich bei einem Individuum um einen Patienten handelt, der eine Behandlung der Atherosklerose benötigt.
- Eine antiatherosklerotisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) ist diejenige Menge, die die Hemmung der Entwicklung oder des Wachstums der Atherosklerose in einem betroffenen Patienten bewirkt. Unter der erfolgreichen Behandlung eines Patienten wegen Atherosklerose als solcher wird verstanden, daß sie die wirkungsvolle Verlangsamung, Unterbrechung, Hemmung oder Beendigung atherosklerotischer Verletzung oder der Entwicklung oder des Wachstums von Plaques beinhaltet, und bezeichnet nicht notwendigerweise eine totale Beseitigung der Atherosklerose. Es ist weiterhin selbstverständlich und wird vom Fachmann geschätzt, daß eine erfolgreiche Atheroskierosebehandlung eine Prophylaxe zur Verhinderung einer atheroskierotischen Verletzung oder der Erzeugung von Plaques beinhalten kann.
- Die Peroxidierung des LDL-Lipides, wie der ungesättigten Fettsäure-Anteile der Cholesterinester und Phospholipide des LDL, erleichtert bekanntlich die Ablagerung von Cholesterin in Makrophagen, die anschließend in der Gefäßwand abgelagert und in Schaumzellen umgewandelt werden. Die Erkennung der Patienten, die eine Hemmung der Peroxidierung von LDL-Lipiden benötigen, liegt durchaus innerhalb der Fähigkeit und des Wissens eines Fachmannes. So sind zum Beispiel Individuen, die wie oben definiert, eine Behandlung der Atherosklerose benötigen, ebenfalls Patienten, die eine Hemmung der Peroxidierung von LDL-Lipid benötigen. Eine antioxidativ wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) ist diejenige Menge, die die Hemmung der Peroxidierung von LDL-Lipid im Blut des Patienten bewirkt.
- Eine antiatherosklerotisch oder antioxidativ wirksame Dosis kann leicht durch die Verwendung üblicher Techniken und durch die Beobachtung der unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnisse bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden eine Anzahl von Faktoren in Betracht gezogen, die die folgenden einschließen, aber nicht auf sie beschränkt sind: Die Patientenspezies; seine Üröße, sein Alter und allgemeiner Gesundheitszustand: die Beteiligung einer spezifischen Krankheit; der Grad oder die Beteiligung oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des individuellen Patienten; die bestimmte verabreichte Verbindung; der Verabreichungsweg; die Bioverfügbarkeit des verabreichten Präparates; der ausgewählte Dosisbereich; und der Einsatz begleitender Medikation.
- Eine antiatherosklerotisch oder antioxidativ wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) variiert im allgemeinen von ungefähr 1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis ungefähr 5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (g/kg/Tag). Eine tägliche Dosis von ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 500 mg/kg ist bevorzugt.
- Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (1) enthalten, können in jeder Darreichungsform und auf jedem Weg verabreicht werden, der die Verbindung in wirksamen 35 Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Zum Beispiel kann die Verbindung oral, subcutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Im allgemeinen wird eine orale Verabreichung bevorzugt. Ein in der Herstellung von Formulierungen bewanderter Fachmann kann leicht die richtige Darreichungsform und den richtigen Weg der Verabreichung in Abhängigkeit vom zu behandelnden Krankheitszustand, dem Krankheitsstadium und anderen Begleitumständen von Bedeutung auswählen.
- Eine Verbindung der Formel (1) kann in Form von Arzneimitteln oder Medikamenten verabreicht werden, die durch Kombination einer Verbindung der Formel (1) mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten hergestellt werden, wobei deren Anteil und Natur durch den gewählten Verabreichungsweg und die Standards der pharmazeutischen Praxis bestimmt werden.
- Die Arzneimittel oder Medikamente werden auf eine Weise hergestellt, die im pharmazeutischen Fachbereich wohlbekannt ist. Der Träger oder Excipient kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Transportmittel oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Geeignete Träger oder Excipienten sind im Fachgebiet wohlbekannt. Das Arzneimittel kann an die orale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösung, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
- Die Arzneimittel können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Lösungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder zu Tabletten gepreßt werden. Zum Zwecke der oral-therapeutischen Verabreichung kann eine Verbindung mit der Formel (1) zusammen mit Excipienten eingeschlossen und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatenkapseln, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Diese Herstellungen sollten mindestens 4 % einer Verbindung mit der Formel (1), dem aktiven Inhaltsstoff, enthalten, können aber in Abhängigkeit von der besonderen Darreichungsform verändert werden und können günstigerweise zwischen 4 bis ungefähr 70 Gewichtsprozent der Einheit betragen. Die Menge des in den Zusammensetzungen vorliegenden aktiven Inhaltsstoffes ist derart, daß eine für die Verabreichung geeignete Dosierungseinheit erhalten wird.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanth-Gummi oder Gelatine; Excipienten, wie Stärke oder Lactose, Zersetzungsmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxyd; und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können hinzugefügt werden. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben genannten Materialien eine flüssige Trägersubstanz, wie Polyethylenglycol oder Fettöl, enthalten. Andere Dosierungseinheiten können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern, zum Beispiel als Überzüge. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zukker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zum aktiven Inhaltsstoff Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farben und Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein.
- Zum Zwecke der parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung mit der Formel (1) in eine Lösung oder Suspension eingeschlossen werden. Diese Herstellungen sollten mindestens 0,1 % der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,1 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent Verändert werden. Die Menge des in solchen Zusammensetzungen vorliegenden aktiven Inhaltsstoffes ist derart, daß eine geeignete Dosis erhalten wird.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe einschließen: sterile Lösungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatoren, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetat-, Citrat- oder Phosphatpuffer und Mittel zur Regulierung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Herstellung kann in Ampullen, Einwegspritzen, Mehrfachdosierungsgefäßen aus Glas oder Plastik eingefüllt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (1). Diese Beispiele werden nur als erläuternd verstanden und beabsichtigen in keiner Weise eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Anwendungsbereichs.
- Der Grad der Hemmung der LDL-Lipid-Peroxidierung wurde durch das Verfahren von Yagi et al. [Vitamins 39, 105 (1968)] bestimmt.
- 0,5 ml einer Lösung, die 250 Mikrogramm (µg) menschliches LDL enthielt, wurde mit der Testverbindung in Mengen, die von 0 bis 30 µg variierten, 30 Min. lang bei 42ºC inkubiert. Zu diesem Gemisch wurde 1 ml einer Kupfersulfatlösung (Endkonzentration 12,5 µM) hinzugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. Das Ausmaß der Peroxidierung von LDL-Lipid wurde durch den Thiobarbitursäure-Test bestimmt. Die zur Hemmung von 50 % der LDL-Lipid-Peroxidierung (ID&sub5;&sub0;) erforderliche Konzentration der Testverbindung wurde bestimmt. Tabelle 1 Auswirkung von Testverbindungen auf LDL-Peroxidierung Testverbindung aVerbindung A = 4,4'-[(Dimethylsilylen) bis(methylenthio)]-bis[2,6-di-t-butyl]phenol
- Wie bei jeder Gruppe strukturell verwandter Verbindungen, die besonders einen generischen Nutzen besitzen, werden bestimmte Gruppen und Konfigurationen für die Verbindungen der Formel (1), wie sie endgültig Anwendung findet, bevorzugt. Bezogen auf die Substituenten R&sub1; und R&sub2;, werden in der Regel Verbindungen der Formel (1) bevorzugt, in denen R&sub1; und R&sub2; tertiäre Butylgruppen sind. Bezogen auf die Substituenten R&sub3; und R&sub4;, werden in der Regel Verbindungen der Formel (1) bevorzugt, in denen R&sub3; und R&sub4; Methyl- oder Ethyl-Gruppen sind, wobei Methylgruppen besonders bevorzugt werden. Bezogen auf die Gruppe Z werden Verbindungen der Formel (1) bevorzugt, in denen Z eine Thiogruppe ist. Bezogen auf die Gruppe A werden Verbindungen der Formel (1) bevorzugt, in denen A eine Methylengruppe ist.
- Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (1) als antioxidative chemische Zusatzstoffe in organischen Materialien verwendet werden, die normalerweise einem oxidativen Zerfall unterliegen, wie zum Beispiel Gummi, Plastikwaren, Fette, Petroleum-Produkte und dergleichen. Im allgemeinen wird eine als Konservierungsmittel wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) in einer Konzentration, die ausreicht, den oxidativen Zerfall des zu schützenden Materials zu verhindern, dem Material, das der Oxidation unterliegt, beigemischt. Diese als Konservierungsmittel wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) variiert in der Regel von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1,0 Gew.-%.
Claims (19)
1 Verbindung mit der Formel (1)
wobei
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellen;
Z eine Thio-, Oxy- oder Methylengruppe; und
A eine C&sub1;-C&sub4;&submin;Alkylengruppe darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; tertiäre Butylgruppen sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei A eine Methylengruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z eine Thiogruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z eine Oxygruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z eine Methylengruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4,4'-
[(Dimethylsilylen)bis(methylenthio)]-bis[2,6-di-t-butyljphenol ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4,4'-
[(Dimethylsilylen)bis(methylenoxy)]-bis[2,6-dimethyl]phenol ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4,4'-[(Dimethylsilylen)di-
2,1-ethandiyl]bis[2,6-dimethyl]phenol ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4,4'-[(Dimethylsilylen)di-
2,1-ethandiyl]bis[2,6-diethyl]phenol ist.
11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel 1a
wobei
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellen;
Z' eine Thio- oder Oxygruppe; und
A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe darstellt, umfassend die Umsetzung einer Verbindung
mit der Formel 2
mit einer nicht-nukleophilen Base und 0,5 Äquivalenten des geeigneten
Bis-Haloalkylensilanes in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel.
12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel 1b
wobei
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellen; und
A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe darstellt, umfassend die Schritte
(a) Umsetzung eines geeigneten Bis-Haloalkylsilanes mit metallischem Magnesium in
einern geeigneten aprotischen Lösungsmittel unter Bildung des Bis(magnesiumhalogenid)-
Salzes;
(b) Umsetzung des Bis(magnesiumhalogenid)-Salzes mit 2 Äquivalenten des geeigneten
3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzaldehydes unter Bildung des entsprechenden Diols; und
(c) Reduktion des Diols.
13. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung 1b nach Anspruch 12, umfassend
die Schritte
(a) Umsetzung eines geeigneten Bis-Habalkylsilanes mit metallischem Magnesium in
einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel unter Bildung des Bis(magnesiumhalogenid)-
Salzes; und
(b) Umsetzung des Bis(magnesiumhalogenid)-Salzes mit 2 Äquivalenten des geeigneten
3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenides.
14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 und
ein(en) physiologisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14 zur Hemmung des Verlaufs der Atherosklerose
bei einem betroffenen Patienten.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14 zur Hemmung der Peroxydierung von
LDL-Lipid bei einem betroffenen Patienten.
17. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 als antioxidativen
Zusatz bei der Herstellung von Arzneimitteln gegen Atherosklerose.
18. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 als chemischen
antioxidativen Zusatz in organischen Materialien.
19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 14 bis 16,
umfassend die Kombination einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert,
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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