PT98219B - Processo para a preparacao de novos derivados de bis{4-(2,6-di-.alquil)fenol}silano - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de bis{4-(2,6-di-.alquil)fenol}silano Download PDF

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Roger Alan Parker
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Description

Ref.: 391066
DESCRIÇÃO DA PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 98.219
REQUERENTE:MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC., norte-ame ricana, com sede em 2110 East Galbraith Road,^Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da America
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados de bis[4-(2,6-di-alquil)fenol]silano
INVENTORES: Roger Alan Parker, Simon Jen Tan Mao,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. U.S.A., 05 de Julho de 1990, sob ο NQ.: 548,051 U.S.A., 07 de Maio de 1991, sob o NQ. : 696,684
INPI. MOD. 113 R F 16732
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BIS^ 4-(2,6-di-alquil)fenol7silano»
MERRELL_DOW_PHARMACEUTICALS1 INC.
Antecedentes da invenção
A aterosclerose, tal como se manifesta na sua complicação clínica principal, a doença cardíaca isquémica, continua a ser a maior causa de morte nos países industrializados. Presentemente, admite-se geralmente que a aterosclerose pode iniciar-se com agressão local no endotélio arterial, seguido de proliferação de células musculares lisas arteriais da camada média para a camada íntima conjuntamente com a deposição de lípidos e acumulação de células espumosas na lesão. À medida que a placa aterosclerótica se desenvolve progressivamente obstrui mais ou menos o vaso sanguíneo afectado e pode eventualmente conduzir à isquémia ou ao enfarte. Portanto, é desejável proporcionar métodos para inibir a progressão da aterosclerose em doentes necessitados disso.
Existe presentemente um grande conjunto de provas que demonstram que a hipercolesterolémia é um factor de risco importante associado à doença cardíaca. Por exemplo, em Dezembro de 1984, o National Institute of Health Consensus Development Conference Panei concluiu que o abaixji mento definitivo dos níveis elevados de colesterol no sangue, (especificamente níveis sanguíneos de colesterol de lipopro·-->>teínas de baixa densidade) reduzirá o risco de ataque cardíaco devido a doença cardíaca das coronárias.
Tipicamente, o colesterol é transportado no sangue dos animais de sangue quente sob a forma de certos complexos lípido-proteína, tais como os quilomicrons, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL). Admite-se geralmente que as LDL funcionem de um modo que origina directamente a deposição de colesterol LDL na parede dos vasos sanguíneos e que as HDL funcionem de forma a resultar na repescagem do colesterol da parede do vaso transportando para o fígado onde e metabolizado J__ Brown e Goldstein, Ann.
Rev. Biochem, 52 (1983) 223; Miller, Ann. Rev. Med.. 31 (1980) 97_7· Por exemplo, em diversos estudos epidemiológicos, os níveis de colesterol LDL correlacionam-se bem com o risco de doença coronária cardíaca, enquanto os níveis de colesterol HDL são inversamente associados a doença coronária cardíaca [_ Patton et al., Clin. Chem., 29 (1983) 1890/. De um modo geral, considera-se que a redução de níveis de colesterol de HDL anormalmente altos é uma terapêutica eficaz, não somente no tratamento da hipercolesterolémia, mas também no tratamento da aterosclerose.
Além disso, existem provas, com base nas laboratoriais e em animais, de que a peroxidação de lipidos LDL, tais como das partes ácidos gordos insaturados dos ésteres do colesterol de LDL e fosfolípidos, facilita a acumulação de colesterol em monécitos/macréfagos, os quais eventualmente são transformados em células espumosas e se depositam no espaço subendotelial da parede do vaso. A acumulação de /
- 3'.
células espumosas na parede do vaso é reconhecida como um fenómeno precoce da formação da placa aterosclerótica, Portanto, considera-se que a peroxidação de lípidos LDL é um pré-requisito importante para a acumulação fácil de colesterol na parede dos vasos com formação, subsequente, da placa ateros^ clerótica. Por exemplo, foi demonstrado que os monócitos/macrófagos absorvem e degradam as LDL naturais a taxas relativamente baixas e sem acumulação acentuada de colesterol. Inversamente, as LDL oxidadas são cantadas por estes monócitos/ macrófagos a taxas muito mais altas e com acumulação acentuada de colesterol Parthasarathy et al. , J. Clin. Invest. , 77 (1986) 641/. É portanto desejável dispor de métodos para a inibição da peroxidação dos lípidos de LDL num doente com necessidade desse tratamento.
A presente invenção refere-se a certos derivados bis/ 4-(2,6-dialquil)-fenol7-silano que são úteis como inibidores da peroxidação dos lípidos LDL e como agentes anti-ateroscleróticos.
Sumário da invenção
A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula geral
-A-Si-A-Z
(D
- 4 - ,Z na qual R2 ’ R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo
Z representa um grupo tio, oxi ou metileno; e A representa um grupo alquileno
A presente invenção também proporciona um método para a inibição da progressão da aterosclerose num doente, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade eficaz antiaterosclerética de um composto de fórmula geral (1).
A presente invenção proporciona ainda um método para inibir a peroxidaçâo dos lipidos LDL num doente, que consiste em administrar a esse doente uma quantidade eficaz antioxidante de um composto de fórmula geral (l).
Descrição pormenorizada da presente invenção
Tal como aqui se utiliza, a designação alquilo g refere-se a um grupo hidrocarbilo saturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 6 átomos de carbono. Incluem-se nesta definição os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentil, n-hexilo, ciclo-hexilo e outros.
De um modo semelhante, a designação alquileno refere-se a radicais hidrocarbildiilo saturados, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono. Incluem-se no âmbito desta definição os grupos metileno, 1,2-etano-diilo, 1,1-etano-diilo, 1,3-propano-diilo, 1,2-propano-diilo, 1,3-butano-diilo, 1,4-butano-diilo e outros
Os compostos de fórmula geral (l) podem preparar-se mediante processos e técnicas bem conhecidos dos especialistas na matéria. No Esquema A representa-se um processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual Z representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, salvo indicação em contrário.
R,
I
Si - A
R.
base
Z’ β representa um átomo de oxigénio ou de enxofre X » representa um átomo de cloro ou de bromo
Em geral, um bis-fenol de estrutura la pode preparar-se fazendo reagir um 2,6-dialquil-4-mercaptofenol apropriado ou uma 2,6-dialquil-hidroquinona de fórmula geral 2 (ou um seu derivado apropriadamente protegido) com
SX&· uma base não nucleófila, tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio e 0,5 equivalente de um bis-halogenoalquileno-silano apropriado de fórmula geral J3, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida.
Os compostos iniciais para utilização no processo geral de síntese descrito no Esquema A são facilmente obtidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, certos compostos iniciais fenólicos para diversos compostos de fórmula geral (l) na qual Z representa um átomo de enxofre, tal como 2,6-di-tert-butil-4-mercaptofenol, estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^s, 3 576 883,
952 064, 3 479 407 θ no pedido de patente de invenção japonesa 73-28425. Os compostos iniciais de sililo para os vários compostos de fórmula geral (l) são facilmente adquiridos ou podem preparar-se de acordo com técnicas e processos convencionais,
Nos casos em que a função 1-fenol de um composto de fórmula geral 2 pode reagir com os compostos de fórmula geral 3 nas condiçães da reacção, a função 1-fenol do composto de fórmula geral 2 pode ser bloqueada com agentes de bloqueio de fenol convencionais que são conhecidos pelos especialistas na matéria. A selecção e utilização de grupos de bloqueio particulares são bem conhecidas. Em geral, devem escolher-se os grupos de bloqueio que protejam adequadamente a função fenol em questão durante os passos de síntese subsequentes e que sejam facilmente removíveis sob condiçães que não provoquem a degradação do produto pretendido.
São exemplos de grupos protectores de
- 7 -, ν:
fenol apropriados os éteres, tais como os éteres metoximetílico, 2-metoxietoxi-metílico, tetra-hidropiranílico, jt-butíli co e benzilico; éteres silílicos, tais como os éteres trimetilsilílico e _fc-butildimetilsilílico; ésteres, tais como os acetatos e os benzoatos; carbonatos, tais como o carbonato de metilo e o carbonato de benzilo; assim como os sulfonatos, tais como o metano-sulfonato e o tolueno-sulfonato.
Nos casos em que os símbolos e R£ representam, cada um, um grupo jt-butilo, a reacção do Esquema A pode realizar-se de forma conveniente sem um grupo protector da função 1-fenol.
Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas de acordo com o Esquema A» Estes exemplos são considerados apenas como ilustrativos e não como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido. Tal como aqui se utilizam, os termos que seguem têm os significados indicados: g refere-se a gramas; mmole refere-se a milimoles; ml” refere-se a mililitros; pe refere-se a ponto de ebulição; »°C refere-se a graus Celsius; rnmHg refere-se a milímetros de mercúrio; pf refere-se a ponto de fusão;
mg refere-se a miligramas; jjM refere-se a micromolar;
jig refere-se a microgramas.
Exemplo 1
4,4’-27(dimetilsilileno)-bis(metilenotio27-bis2 2,6-di-t-bu· til7-fenol
Misturaram-se 2,4 g (lO mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-mercaptofenol, 1,4 g (10 mmoles) de carbonato de potássio, 0,8 g (5 mmoles) de bis(clorometil)dimetilsilano e 50 ml de dimetilformamida e agitou-se durante acoite à tem peratura ambiente, sob atmosfera de árgon. Diluiu-se com éter dietilico, verteu-se em água arrefecida com gelo e separaram-se as fases. Lavou-se a fase etérea com água e em seguida com uma solução concentrada de cloreto de sódio, fil trou-se através de fluorosil-sulfato de sódio e evaporou-se, tendo-se obtido 2,8 g de um áleo amarelo. Purificou-se primeiro por destilação (1802-2202C, ( 0,15 mmHg) e em seguida submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica (CCl^) para se obter 2,0 g do composto em título sob a forma de um sólido branco com o pf. II62-H82C (hexano).
Anál. Cale, para OpS^Si: C, 68,51; H, 9,34;
S, 11,43;
Encontrado: C, 68,55; H, 9,36; S, 11,08
Exemplo 2
4,4’ -/(dimetilsilileno)-bis(metileno-oxi^Z-bis/ 2,6-dimetil/-fenol
Misturaram-se 2,8 g (20 mmoles) de 2,6-dimetil-hidroquinona, 2,8 g (20 mmoles) de carbonato de potássio, 1,6 g (lo mmoles) de bis (clorometil)-dimetilsilano e 100 ml de dimetilformamida. Agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera inerte até se completar a reacção, Dilúiu -se com éter dietilico, verteu-se em água arrefecida com gelo e separaram-se as fases. Lavou-se a fase etérea com água, depois com solução concentrada de cloreto de sódio e filtrou-se através de fluorosil-sulfato de sódio e evaporou-se
- 9 para se obter o composto em título. Purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica.
Os compostos que se seguem podem preparar-se por procedimentos análogos aos descritos anteriormente nos Exemplos JL e 2,
4,4’-/ (dimetilsililileno)bis(metilenotio)/ bis/ 2,6-dimetil/fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metilenotio)7bis/~2,6-dimetil/-fenol
4,4 ’ -/ (dibu.tilsilileno)bis(metilenotio)/bis/~2,6-dimetil7-fenol
4,4’-/“(dimetilsilileno)bis(metilenotio2/bis/-2,6-dietil7-fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metilenotio)/bis/ 2,6-dietil/-fenol
4,4’-/ (dibutilsilileno)bis(metilenotio)7bis/-2,6-dietil7-fenol
4,4’ -/”(dimetilsilileno)bis(me tilenotio) 7bis/~2,6-dipropil7-fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metilenotio)7bis/ 2,6-dipropil/-fenol
4,4’-/ (dibutilsilileno)bis(metilenotio27bis/-2,6-dipropil7-fenol
4,4’-/“(dimetilsilileno)bis(metilenotio)7bis/~2,6-diisopropil/fenol
4,4'-/ (dietilsilileno)bis(metilenotio)/bis/_2,6-diisopropil/fenol
4,4'-/“(dibutilsilileno)bis(metilenotio)7bis/”2,6-diisopropil/fenol
4,4'-/ (dimetilsilileno)bis(metilenotio)/bis/“2,6-dibutil7-fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metilenotio)/bis/ 2,6-dibutil/-fenol
4,4'-/ (dibutilsilileno)bis(metilenotio)/bis/-2,6-dibutil/-fenol
4,4'-/“(dimetilsilileno)bis(metilenotio)/bis/”2,6-diisobutil7fenol
4,4'-/ (dietilsilileno)bis(metilenotio)/bis/ 2,6-diisobutil/-fenol
4,4'-/“(dibutilsilileno)bis(metilenotio^bis/“2,6-diisobutil/-fenol
4,4'-/ (dimetilsilileno)bis(metilenotio//bis/ 2,6-di-t-butil7-fenol
4,4' -/“(dietilsilileno)bis(metilenotio)/bis/ 2,6-di-t^-butil/-fenol
4,4'-/ (dibutilsilileno)bis(metilenotio)/bis/ 2,6-di-jt-butil/-fenol
4,4' -/“(dimetilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/“2,6-dimetil7-fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metileno-oxi)7bis/ 2,6-dimetil/-fenoí
4,4·-/ (dibutilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-dimetil/-fenol
4,4,-/’(din)etilsilileno)bis(metileno-oxi27bis/’2,6-dietil7“ -fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-dieti i7-fenol h/'-/ (dibutilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-dietil/fenol
4,4’-/ (dimetilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/_2,6-dipropil7-fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-dipropil/-fenol
4,4' -/(dibutilsilileno)bis (me tileno-oxi)/bis/ 2,6-dipropil/-fenol
4,4'-/(dimetil silil eno) bis (metil eno-oxi27bis/”2,6-diisopropil/fenol
4,4’-/“(dietilsilileno)bis(metileno-oxi)7bis/“2,6-diisopropil/fenol
4,4’-/ (dibutilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-diisopropil/fenol
4,4’-/ (dimetilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-dibutil/f enol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/~2, 6-dibutil/-fenol ί
4, 4 ’-/ (dibutilsilileno)bis(metileno-oxi)7bis/ 2,6-dibutil/-fenol
4,4’-/ ( dime t ilsilileno) bis (me tileno-oxi) /bis/2,6-diisobutil/fenol
4,4’-/ (dietilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/ 2,6-diisobutil/fenol
4» 4'-/(dibutilsilileno)bis (me tileno-oxi)/bis/_2,6-diisobutil/fenol
4,4’-/ (dime tilsilileno) bis (me tileno-oxi) /bis/*2,6-di-t-butil/fenol
4,4'-/ (dietilsilileno)bis(metileno-oxi2/bis/ 2,6-di-t-butil/fenol
4,4’-/ (dibutilsilileno)bis(metileno-oxi)/bis/-2,6-di-t-butil/fenol.
No Esquema B apresenta-se um processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral 1 na qual Z representa um grupo metileno e em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, salvo indicação em contrário.
- 13 .¾
Esquema Β
Em geral, um bis-fenol de fórmula geral lb pode ser preparado de acordo com o Esquema B utilizando-se um processo em dois passos. No passo a, faz-fíe reagir o bis-halogenoalquileno-silano apropriado de fórmula geral 3 com
- 14 magnésio metálico, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como o éter etílico, com o objectivo de formar o bis(halogeneto de magnésio). Em seguida, faz-se reagir o bis-(halogeneto de magnésio) (reagente de Grignard) com 2 equivalentes do 3,5-dialquil-4-hidroxi-benzaldeído apropriado de fórmula geral 4 (ou um seu derivado adequadamente protegido) para se obter o diol de fórmula geral 5,. No passo b, o diol de fórmula geral 5 pode ser reduzido para o bis-fenol pretendido de fórmula geral lb de acordo com uma diversidade de técnicas e procedimentos de redução que são bem conhecidos. Por exemplo, pode reduzir-se o diol de fórmula geral 5. por meio de uma redução de Birch mediante reacção com sódio em amoníaco líquido.
Os compostos iniciais para os procedimentos gerais de síntese representados no Esquema B são facilmente adquiríveis ou podem ser facilmente preparados de acor do com técnicas e procedimentos convencionais. Quando neces sário, para impedir reacções secundárias indesejáveis, pode bloquear-se a função 1-fenol do 3,5-óialquil-4-hidroxi-benzaldeído de fórmula geral 4 do Esquema B com um agente de bloqueio de fenol convencional antes da reacção de Grignard, tal como se descreveu antes no Esquema A.
No Exemplo seguinte descreve-se uma síntese típica de acordo com o Esquema B. Este Exemplo deve con siderar-se apenas como ilustrativo e não como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Ζ
Exemplo 3
4,4 *-/ (dimetilsilileno)-di-2,l-etanodiil7~bis/ 2,ó-dimetil/-fenol
Passo a: Misturaram-se 480 mg (20 mmoles) de aparas de magnésio e éter etílico anidro sob atmosfera inerte. Adicionou-se uma solução de 1,9 g (10 mmoles) de bis-(clorometil)-dimetilsilano em éter etílico anidro. Agitou-se até se dissolver o magnésio metálico. Adicionou-se uma solução de 3,0 g (20 mmoles) de 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldeído em éter etílico anidro. Agitou-se a mistura até a reac ção estar completa. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 6°C e adicionou-se uma solução de cloreto de amónio saturado. Separou-se a fase etérea, lavou-se com água e secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se e purificou -se por cromatografia em gel de sílica, para se obter o composto Of ,of’-/~(dimetilsilileno)-bis(metileno27-bis-/-4-hidroxi-3,5-dimetil/-benzenometanol.
Passo b: Misturaram-se 1,4 g (6l mmoles) de sódio metálico com 26 ml de amoníaco líquido. A esta mistura reaccional adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,6 g (10 mmoles) de Of , of ’-/”(dimetilsilileno)-bis(metilenoJ7-bisZ”4-hidroxi-3,5-dimetilT-benzenometanol em 0,5 g de álcool etí lico e 5 ml de éter etílico. Após desaparecer a coloração azul, adicionou-se água cuidadosamente, e extraíu-se com éter etílico, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter o composto em título. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica.
Alternativamente, os compostos de fórmula
- 16 / geral (l) na qual Z representa um grupo metileno podem preparar-se de acordo com o processo indicado no Esquema C, em que todos os substituintes têm os significados definidos antes, a menos que indicado de outro modo.
Esquema C
lb
Em geral, pode preparar-se um bis-fenol de fórmula geral lb fazendo reagir primeiro um bis-halogenoalquileno-silano apropriado de fórmula geral 3 com 2 equivalentes de magnésio metálico no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como éter etílico, com o objectivo de formar o sal correspondente bis(halogeneto de magnésio). Em segui da, faz-se reagir este bis(halogeneto de magnésio) (reagente Grignard) com 2 equivalentes do halogeneto de 3,5-dialquil- 17 -
-4-hidroxi-benzilo apropriado de fórmula geral 6 (ou com um seu derivado apropriadamente protegido) para se obter o bisfenol de fórmula geral lb.
Os compostos iniciais para os procedimentos gerais de síntese descritos no Esquema C estão facilmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados de acordo com técnicas e procedimentos convencionais. Por exemplo, a preparação do Brometo de 3,5-dimetil-4-acetoxi-benzilo está descrita em Tetrahedron. 33 (1977) 3097-3103· Pode converter-se o brometo de 3,5-dimetil-4-acetoxi-benzilo no composto inicial fenólico correspondente por procedimentos convencionais de hidrólise.
Quando necessário, para impedir reacçães secundárias indesejáveis, pode bloquear-se a função 1-fenol do halogeneto de 3,5-dialquil-4-hidroxi-benzilo de fórmula geral
6. do Esquema C, com um agente de bloqueio de fenol apropriado, antes da reacção de Grignard, do modo descrito antes no Esquema A.
No Exemplo seguinte descreve-se uma síntese típica de acordo com o Esquema C. Este Exemplo deve ser considerado apenas como ilustrativo e não como limitativo do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
- 18 Exemplo 4 dimetilsilileno)-di—2,1—etanodiil/bis/ 2,6—dietil/—
-fenol
Misturaram-se 48o mg (20 mmoles) de aparas de magnésio e éter etílico anidro, sob atmosfera inerte. Adicionou-se uma solução de 1,9 g (10 mmoles) de bis-(clorometil)-dimetilsilano em éter etílico anidro. Agitou-se até dissolução total do magnésio metálico. Adicionou-se uma solução de 4,86 g (20 mmoles) de 4-bromometil-2,6-dietilfenol, em éter étílico anidro e submeteu-se a refluxo a mistura até se completar a reacção. Verteu-se numa mistura de gelo/ácido cio rídrico e separaram-se as fases. Lavou-se a fase etérea com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter o composto em título. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica.
Os compostos seguintes podem preparar-se por procedimentos análogos aos descritos anteriormente nos Exemplos 3. e 4.
4,4’-/ (dimetilsilileno)di-2,1-etanodiilT-bis/ 2,6-dipropil7 fenol
4,4'-/ (dietilsilileno)-di-2,l-etanodiil/-bis/ 2,é-dipropi// fenol
4,4’-/ (dibutilsilileno)-di-2 ,l-etanodiil.7-bis/ 2,6-dipropi/7 fenol
4,4’-/ (dimetilsilileno)-di-2,l-etanodiil7-bis/—2,6-dibutil/ fenol
4.4. <( dietilsilileno)-di-2,l-etanodiil7-bis/ 2,ó-dibutil/ fenol
4,4'-/ (dibutilsilileno)-di-2,l-etanodiil7-bis/~2,ó-dibutil/ fenol
4.4. -Z( di-t-butilsilileno)di-2,l-etanodiil/-bis/—2,6-dibutil/fenol
4.4. -/- (dimetilsilileno)di-2, l-etanodii3_/-bis/ 2,6-diisopropil/fenol
4,4'-/ (dietilsilileno)di-2,l-etanodiil/-bis/ 2,6-diisopropil/fenol
4,4'-/ (dibutilsilileno)di-2,l-etanodiil7“bis/ 2,6-diisopropil7fenol
4,4'-/ (dimetilsilileno)di-2,l-etanodii3/-bis/ 2,6-diisobutil/fenol
til/fenol
4,4'-/-( dietilsilileno) di-2 , l-etanodiil/-bis/ 2,6-di-_t-butil7 fenol
4,4'-/ (dibutilsilileno)di-2 ,l-etanodiil7-t>is/ 2,6-di-t-butii/fenol
4,4'-/ (dimetilsilileno)di-2,l-etanodiil7“l’is/ 2, ó-dimetij./ fenol
4,4'-/ (dietilsilileno)di-2,l-etanodiil/-bis/ 2,6-dimeti// fenol
t
4,4’ (dibutilsilileno)di-2 , l-etanodii]_7'-bisJ/ 2 , ó-dimetii/ fenol.
A presente invenção também se refere à utilização dos compostos de fórmula geral (l) para inibir a peroxidação dos lípidos LDL e para inibir a progressão de aterosclerose em doentes necessitados desse tratamento.
Tal como aqui se utiliza, a designação doente” refere-se a animais de sangue quente ou mamíferos, incluindo roedores e seres humanos, que necessitem de tratamento para a aterosclerose.
A aterosclerose é um estado de doença caracterizado pelo desenvolvimento e crescimento de lesões ou placas ateroscleróticas, A identificação dos doentes que necessitam deste tratamento para a aterosclerose é da competência dos especialistas na matéria. Por exemplo, os indivíduos que sofrem de aterosclerose clinicarnente significativa ou que estão em risco de desenvolvimento de aterosclerose clinicarnente significativa, são doentes que necessitam do tratamento para a aterosclerose. Um clínico treinado pode facilmente determinar, por meio de testes clínicos, exames físicos e médicos/histéria familiar, se um doente está nece_s sitado de tratamento para a aterosclerose.
Uma quantidade eficaz antiaterosclerética de um composto de fórmula geral (l) é uma quantidade que é eficaz para inibir o desenvolvimento ou o crescimento da aterosclerose num doente. Como tal, o tratamento com êxito de um doente com aterosclerose é entendido que incluindo um
Ζ retardamento, interrupção ou paragem eficazes do desenvolvimento ou do crescimento da lesão ou da placa aterosclerótica e não indica necessariamente a eliminação total da aterosclerose. Entende-se ainda e considera-se que o tratamento bem sucedido da aterosclerose pode abranger a profilaxia para impedir a formação da lesão ou da placa aterosclerótica.
Sabe-se que a peroxidação de lípidos LDL, tais como as partes ácido gordo insaturado dos ésteres cole^ terílicos de LDL e dos fosfolípidos favorece a deposição de colesterol em macrófagos que subsequentemente se depositam nas paredes dos vasos e se transformam em células espumosas.
A identificação dos doentes que necessitam de inibir a peroxidação dos lípidos LDL é da competência dos especialistas na matéria. Por exemplo, aqueles indivíduos que necessitam de tratamento para a aterosclerose, tal como se definiu anteriormente, são também doentes que necessitam de inibir a peroxidação dos lípidos LDL. Uma quantidade eficaz antioxi dante de um composto de fórmula geral (1) é uma quantidade que eficazmente inibe a peroxidação dos lípidos LDL no sangue do doente,
A dose eficaz antiaterosclerótica ou anti. oxidante pode determinar-se rapidamente mediante a aplicação de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da dose eficaz, são considerados vários factores que incluem, mas não se limitam a: a espécie de doente; sua estatura; idade e saúde geral; a doença específica envolvida; o grau ou envolvimento ou gravidade da doença; a resposta individual do doente; composto especial administrado; a forma de administração; as caracteristicas de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime posológico escolhido e uso de medicação concomitante.
A quantidade eficaz antiaterosclerótica ou antioxidante de um composto de fórmula geral (l) está geralmente compreendida entre cerca de 1 miligrama por quilç> grama de massa do corpo e por dia (mg/kg/dia) e cerca de 5 gramas por quilograma de massa do corpo e por dia (g/kg/dia). Uma dose diária compreendida entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 500 mg/kg é a dose preferida.
No tratamento eficaz de um doente, um com posto de fórmula geral (l) pode ser administrado sob qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias orais e parentérica. Por exemplo, o composto pode ser administrado por via oral, subcutânea, intramuscular, endovenosa, transdérmica, intranasal, rectal e outras. A administração oral é geralmente preferida. Um técnico na preparação destas composições pode facilmente escolher a forma e o modo apropriados de administração dependendo da situação da doença a tratar, do estádio da doença e de outras circunstâncias importantes.
Um composto de fórmula geral (l) pode administrar-se sob a forma de composiçSes farmacêuticas ou de medicamentos que são preparados por associação do composto de fórmula geral (l) com um ou mais veículos ou excipien tes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, cuja proporção e natureza são determinados pela via de administração escolhida e pela prática farmacêutica convencional.
ζ f
As composições farmacêuticas ou medicamentos são preparados de forma bem conhecida. 0 veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líqui do que possa funcionar como veículo ou meio para o componente activo. Os veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos. As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração oral ou parentérica e podem ser administradas ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões, etc.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, num dissolvente iner te ou com um veículo comestível. Podem ser incluídas em cápsu las de gelatina ou em comprimidos. Para a administração terapêutica oral, um composto de fórmula geral (l) pode ser incor porado com excipientes para se utilizar sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas de mascar, etc. Estas preparações devem conter pelo menos hfo de um composto de fórmula geral (l) , o componente activo, mas podem variar consoante a forma particular e podem de forma conveniente estar compreendidas entre e cerca de 70$ do peso da unidade. A quantidade de componente activo presente nas composições é de forma a que se obtenha a forma de dosagem unitária apropriada para a adminis tração.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, troeis cos e outros podem também conter um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes: agentes ligantes, tais como celulose microcristalina, goma de tragacanta ou gelatina; excipientes,
- 24 - Ζ /
tais como amido ou lactose; agentes de desagregação, tais como ácido algínico, Primogel, amido de milho, etc; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes deslizantes, tais como o dioxido de silício coloidail; e podem ainda adicionar-se agentes apaladantes, tais como sacarose ou sacarina, ou agentes aromatizantes, tais como a essência de hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou essência de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais do tipo citado anteriormente, um veículo líquido, tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas de dosagem unitárias podem conter vários outros materiais que modifiquem a forma física da forma de dosagem unitária, por exemplo, sob a forma de revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, além do princípio activo, sacarose como agente apaladante e certos agentes conservantes, corantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas diferentes composições devem ser de grau farmacêutico puro e não tóxico nas quantidades aplicadas.
Para a administração parentérica, pode incorporar-se um composto de fórmula geral (l) nuina solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de um composto da presente invenção, mas podem variar entre 0,1 e cerca de 50^ do seu peso. A quantidade do componente activo presente nestas composições é de forma a obter-se uma dosagem apropriada.
As soluções ou suspensões podem ainda
incluir um ou mais dos agentes adjuvantes seguintes: dissoJL ventes estéreis, tais como água para injectãveis, solução de cloreto de sédio, óleos fixos, polietilenoglicéis, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; agentes antioxidantes-, tais como o ácido ascorbico ou o bissulfito de sédio, agentes quelantes, tais como o ácido etilenodiaminotetra-acético; agentes tampão, tais como os acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para correcção da toxicidade, tais como o cloreto de sédio ou a dextrose. As preparaçSes parentéricas podem ser introduzidas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla, de vidro ou de plástico.
Os exemplos seguintes ilustram os compos^ tos de fórmula geral (l) de acordo com a presente invenção. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.
Exemplo 5
Inibição da peroxidação de lipidos LDL grau de inibição da peroxidação de lípidos LDL foi determinado pelo método de Yagi et al, /Vitamins, 39(1968) 1O5_7.
Incubou-se uma solução de 0,5 ml contendo 25O microgramas (pg) de LDL humanas com o composto testado em quantidades que variaram entre 0 e 30 pg, durante 30 minutos à temperatura de 42°C. Adicionou-se a esta mistura 1 ml
de uma solução de sulfato cúprico (com a concentração final de 12,5 pM) e incubou-se a mistura à temperatura de 37°C durante 2 horas e 30 minutos. A quantidade de lípido LDL peroxidado foi determinada pelo doseamento do ácido tiobarbitúrico. A concentração do composto em ensaio requerida para inibir em 50^ a peroxidaçâo de lipidos LDL (DI^^) foi então determinada.
Quadro 1
Efeito dos compostos em ensaio nta peroxidaçâo de LDL
Composto em . a ensaio DI50
A 9,5 uM
aComposto A = 4,4' -Z( dimetilsilileno) -bis(metilenotioj_7-bis/ 2,6-di-_t-butij7“í'enol
Tal como sucede com qualquer grupo de compostos de estrutura aparentada, que possuem uma utilidade genérica particular, certos grupos e configuraçães são preferidos para os compostos de fórmula geral (l), de acordo com a sua aplicação final. No que se refere aos substituintes representados pelos símbolos R^ e , são preferidos os compostos de fórmula geral (l) na qual estes símbolos representam, cada um, um grupo tert-butilo. No que se refere aos substituintes representados pelos símbolos R^ e R^, são geralmente preferidos os compostos de fórmula geral (l) na qual e representam, cada um, um grupo metilo ou etilo, sendo especialmente preferido um grupo metilo. No que se refere ao grupo Z, são preferidos os compostos de fórmula geral (l) na qual Z representa um grupo tio. No que se refere ao grupo representado por A, são preferidos os compostos de fórmula geral (l) na qual A representa um grupo metileno.
Além disso, os compostos de fórmula geral (l) podem ser utilizados como aditivos antioxidantes químicos em materiais orgânicos normalmente submetidos à degradação oxidativa, tais como, por exemplo, borracha, plásticos, gorduras, produtos derivados do petróleo, etc. Em geral, mistura-se um agente conservante de um composto de fórmula geral (l), em uma concentração suficiente para inibir a degradação oxidativa do material a proteger, com o material sujeito a oxidação. Esta quantidade conservante do composto de fórmula geral (l) varia geralmente entre cerca de 0,1$ e cerca de 1,0$ em peso.
·-.........

Claims (10)

  1. mula geral
    1.
    Processo para a preparação de compostos de fór- na gual
    R^, Rg, Rg e R^ representam , cada um, independente mente, um grupo alquilo θ;
    Z representa um grupo tio, oxi ou metileno; e A representa um grupo alquileno caracterizado pelo facto (A) para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    Z’ representa um grupo tio ou oxi; e
    R1Z R2, R3, R4 e A têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual Rl' R2 e Z' os definidos antes, com uma base não nucleof ílica e 0,5 equivalentes de um bis-halogenoalquilenosilano apropriado em um dissolvente aprótico apro- priado;
    (B) para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    R-^, ^3/ ^4 θ A .tem os significados definidos antes, (la) de se fazer reagir um bis-halogenoalquilsilano apropriado com magnésio metálico no seio de um dissolvente aprótico apropriado para se obter um sal de bis (halogeneto de magnésio) ;
    (lb) de se fazer reagir o sal resultante de bis(halo geneto de magnésio) com 2 equivalentes de um aldeído 3,5-di-alquil-4-hidroxibenzílico para se obter o diol correspondente; e (lc) de se reduzir o diol resultante; ou (2a) de se fazer reagir um bis-halogenoalquilsilano apropriado com magnésio metálico no seio de um dissolvente aprótico apropriado para sa obter um sal de bis (halogeneto de magésio); e (2b) dé se fazer reagir o sal de bis(halogeneto de magnésio resultante com 2 equivalentes de um aldeído 3,5-di-alquil-4-hidroxi-benzílico.
    ....
  2. 2.Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual e R2 re presentam, cada um, um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual A represen ta um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual Z representa um grupo tio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual Z representa um grupo oxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual Z representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    /
    V ^327. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,4(dimetilsilileno)bis(metileno-tio)]-bis [2,6 -di-t-butil]fenol, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,4 ’-[(dimetilsilileno)bis(metileno-oxi)]bis[2,6 -dimetil]fenol, caracterizado pelo .facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 9. - Processo de acordo com.a reivindicação 1, para a preparação de 4,4’-[(dimetilsilileno)di-2,l-etanodiil]bis[2,6-dimetil]fenol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos. tos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,4(dimetilsilileno)di-2,l-etanodiil]bis[2,6-dietil]fenol, caracterizado pelo facto de se.utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 11. - Método^ para inibir a progressão da ateroscle rose ou a peroxidação de lipoproteínas de baixa, densidade (LDL) em um doente, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a esse doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre, aproximadamente, 1 mg e 5 g/kg
    Hf /-33de peso do corpo do doente, de .um composto de fórmula geral 1 pre parado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
    O Agente Oticial da Propriedade Industriai
    Lisboa, 04 de Julho de 1991
    c
    R E S.U M 0
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BIS[4-(2,6-DI-ALQUIL)FENOL]SILANO
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral que consiste, por exemplo, em fazer reagir um composto de fórmula geral com uma base não nucleofílica e 0,5 equivalentes de um bis-halogenoalquilenosilano apropriado em um dissolvente aprótico apro- priado.
    Estes compostos são· úteis como inibidores da peroxida ção de lipoproteínas de baixa densidade e como agentes anti- .. -ataroscleróticos.
    O AgerJe Oíicioi da Propriedade Industria*
    Ί 'fc. j l r t.
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