CN104059010A - 一种制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法 - Google Patents
一种制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，包含以下步骤：使无机碱与α-吡咯烷酮在有机溶剂中进行反应，然后再2-溴丁酸酯反应得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯。本发明提供的制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，使用无机碱代替现有技术的烷基醇钠或钠氢等有机强碱，成本降低，安全性提高并且收率相当，因此工业上应用前景较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法。
发明背景
左乙拉西坦化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由比利时UBC公司开发的，结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动药，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，左乙拉西坦是一种高效、毒副作用小的广谱癫痫药，它与多数抗癫痫药相比，表现出较强的抗癫痫性能并可有效的控制癫痫的发作，该药不仅治疗指数很高，而且药代动力学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度高。
合成化学，2005年，第13卷，91-92页报道了的左乙拉西坦的合成路线：即以α-吡咯烷酮为原料，以三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，在氢化钠的作用下生成钠盐，再与2-溴代丁酸甲酯反应生成2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，然后水解拆分，氨化得到目标产物。
中国新药杂志，2007年，16(11)，860-864页报道α-吡咯烷酮在甲醇钠的作用下反应首先生成钠盐，然后与2-溴代丁酸甲酯反应得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，收率71.5％。
CN101445476A报道α-吡咯烷酮在叔丁醇钠的作用下首先生成钠盐，然后再与2-溴代丁酸甲酯进行亲核取代反应，收率为88％。
CN102617436A报道了α-吡咯烷酮在乙醇钠的作用下首先生成钠盐，然后再与2-溴代丁酸乙酯进行反应得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯，收率92％。
总之，在合成2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯的过程，现有技术均采用了易燃易爆且腐蚀性强的钠氢或烷基醇钠等有机强碱，生产操作上安全性不足。
发明内容
本发明提供一种制备式(I)所示的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，包含以下步骤：使无机碱与式(II)所示的α-吡咯烷酮在有机溶剂中进行反应，然后再与式(III)所示的2-溴代丁酸酯反应得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯：
上述式(I)化合物和式(II)化合物中，R为甲基或乙基。
本发明的技术方案所用无机碱优选为氢氧化钾粉末或者氢氧化钠粉末；无机碱与α-吡咯烷酮的摩尔比优选为1.1～3.0。
本发明的技术方案所使用的有机溶剂选自甲苯，THF或DMF；有溶剂量与α-吡咯烷酮的用量比例优选为5.0～12.0ml/g。
本发明的技术方案所用的2-溴代丁酸酯与α-吡咯烷酮的摩尔比优选为1.4～3.2。
本发明提供的制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，使用无机碱尤其是氢氧化钠粉末或氢氧化钾粉末代替现有技术的钠氢或烷基醇钠等有机强碱，成本降低，安全性提高并且收率相当，因此工业上应用前景较好。
具体实施方式
实施例1
200mL甲苯，加入氢氧化钠粉末21g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL甲苯与40g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯128g，3～4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为98.7％，收率为88.7％。
实施例2
200mL四氢呋喃，加入氢氧化钾粉末33g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL四氢呋喃与25g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸甲酯83g，3～4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为99.1％，收率为87.3％。
实施例3
200mL DMF，加入氢氧化钠粉末35g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL DMF与35g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯153g，3～4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为98.1％，收率为85.4％。
实施例4
200mL四氢呋喃，加入氢氧化钠粉末18g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL与29g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯95g，3～4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为99.2％，收率为89.2％。
实施例5
200mL DMF，加入氢氧化钾粉末47g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL与45g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯196g，3至4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为99.4％，收率为88.3％。
实施例6
200mL甲苯，加入氢氧化钾粉末59g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL与30g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯158g，3至4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为97.4％，收率为91.5％。
实施例7
200mL四氢呋喃，加入氢氧化钠粉末24g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL与29g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯200g，3至4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为96.9％，收率为90.8％。
实施例8
200mL四氢呋喃，加入氢氧化钾粉末32g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL四氢呋喃与22g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸乙酯85g，3～4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为99.3％，收率为87.7％。
实施例9
200mL甲苯，加入氢氧化钾粉末61g，升温至60～70℃，搅拌2.5h，降温至30～50℃加入50mL与35g的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，30～50℃搅拌2.5h，升温至60～80℃，滴加2-溴代丁酸甲酯145g，3至4小时滴加完毕，控制温度在60～80℃，滴加结束，保温60～80℃搅拌4h，反应结束后降温至0～5℃，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为98.4％，收率为89.5％。
Claims (6)
1.一种制备式(I)所示的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法，其特征在于所述的方法是：使无机碱与式(II)所示的α-吡咯烷酮在有机溶剂中进行反应，然后再与式(III)所示的2-溴代丁酸酯反应得到2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯：
上述式(I)化合物和式(II)化合物中，R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的方法，所用的无机碱选自氢氧化钾粉末或者氢氧化钠粉末。
3.如权利要求1所述的方法，所用的无机碱与α-吡咯烷酮的摩尔比为1.1～3.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征为所使用的有机溶剂选自甲苯，THF或DMF。
5.如权利要求1所述的方法，所用的有溶剂量与α-吡咯烷酮的用量比例为5.0～12.0ml/g。
6.如权利要求1所述的方法，所用的2-溴代丁酸酯与α-吡咯烷酮的摩尔比为1.4～3.2。
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| CN101445476A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-06-03 | 浙江工业大学 | α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化学合成方法 |
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